Das Farbsehen (Color Vision) ist ein wichtiger Bestandteil der menschlichen visuellen Wahrnehmung. Drei verschiedene Zapfentypen in der Netzhaut (S-Zapfen, M-Zapfen, L-Zapfen) absorbieren Licht unterschiedlicher Wellenlängen, und durch den Vergleich dieser Signale wird Farbe wahrgenommen. Die meisten Säugetiere haben ein dichromatisches Farbsehen, während Primaten durch Duplikation und Divergenz der M- und L-Zapfen-Gene auf dem X-Chromosom ein trichromatisches Farbsehen erworben haben.
Eine Beeinträchtigung des Farbsehens wird als Farbsehstörung (Color Vision Deficiency) bezeichnet. Man unterscheidet angeborene und erworbene Farbsehstörungen.
Angeborene Farbsehstörungen: Sie werden durch genetisch bedingte Anomalien der Zapfenphotopigmente verursacht. Sie sind beidseitig und nicht fortschreitend; die Wahrnehmung ändert sich im Laufe des Lebens nicht.
Erworbene Farbenfehlsichtigkeit: Bezeichnet alle Farbsehstörungen, die durch erworbene Ursachen wie Netzhauterkrankungen, Sehnervenerkrankungen oder Hirnläsionen verursacht werden. Auch wenn die Grunderkrankung angeboren ist, wird sie zur erworbenen Farbenfehlsichtigkeit gezählt.
Die Häufigkeit angeborener Rot-Grün-Farbenfehlsichtigkeit variiert je nach Ethnie: Bei kaukasischen Männern beträgt sie 6–8 %, bei japanischen Männern etwa 5 % und bei Frauen etwa 0,2 %. Bei schwarzen Männern ist sie mit 2–4 % etwas niedriger. Eine Metaanalyse für ganz Afrika berichtet eine Prävalenz von 2,71 % 3). Bei nordischen Männern erreicht sie bis zu 8 % und gilt weltweit als eine der häufigsten monogenen Erkrankungen 4).
In Japan wurde der Farbsehtest in Grundschulen ab 2003 fakultativ, was dazu führte, dass mehr Kinder ohne Kenntnis ihrer Farbenfehlsichtigkeit aufwuchsen. Seit einer Mitteilung des Ministeriums für Bildung, Kultur, Sport, Wissenschaft und Technologie im Jahr 2014 werden Farbsehtests und entsprechende Maßnahmen in Schulen wieder aktiver durchgeführt.
QWie häufig kommt eine angeborene Farbenfehlsichtigkeit vor?
A
Sie tritt bei etwa 5 % der japanischen Männer und etwa 0,2 % der Frauen auf. Bei kaukasischen Männern ist sie mit 6–8 % noch häufiger. Der Anteil weiblicher Konduktorinnen wird auf etwa 10 % geschätzt.
Das Hauptmerkmal der angeborenen Farbenfehlsichtigkeit ist das fehlende Bewusstsein für Farbverwechslungen. Da die Wahrnehmung angeboren ist, fällt es der betroffenen Person schwer, Farbunterschiede zu bemerken. Farbverwechslungen treten besonders unter folgenden Bedingungen auf:
Wenn die Farbfläche klein ist
Wenn die Sättigung niedrig ist
Bei schwachem Licht oder schneller Bewegung
Bei Ablenkung der Aufmerksamkeit
Im Kleinkindalter werden Farben leicht verwechselt, aber mit zunehmender Erfahrung nimmt die Häufigkeit von Fehlern im Laufe des Wachstums ab.
Bei erworbenen Farbsehstörungen bemerken die Betroffenen aufgrund der Erinnerung an normales Farbsehen häufig eine Veränderung des Farbsehens. Oft liegen auch Sehschärfe- und Gesichtsfeldstörungen vor, die im Alltag stärker beeinträchtigen als die Farbsehstörung.
Bei totaler Farbenblindheit (Stäbchenmonochromasie) treten folgende Symptome auf:
Sehschärfeminderung: unter 0,1
Photophobie (Lichtempfindlichkeit): Deutlich bei Helligkeit
Tagblindheit: Im Dunkeln eher gute Sehschärfe
Angeborener Nystagmus: Tendenz zur Abnahme beim Nahsehen
Mit zunehmendem Alter bessern sich Photophobie und Nystagmus oft.
Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellte Befunde)
Als Farbwahrnehmungseigenschaft der angeborenen Rot-Grün-Farbenfehlsichtigkeit treten bei Dichromaten Verwechslungsfarben auf, bei denen unterschiedliche Farben für Normalgesehene ähnlich erscheinen. Die Verwechslungslinien im CIE-Farbdiagramm sind charakteristisch.
Protanopie: Neutralpunkt bei etwa 495 nm. Die relative Hellempfindlichkeit ist zu kurzen Wellenlängen verschoben, Rot wird als dunkle Farbe wahrgenommen.
Deuteranopie: Neutralpunkt bei etwa 500 nm. Die relative Hellempfindlichkeit ähnelt der von Normalsichtigen.
Tritanopie (angeborene Blau-Gelb-Sehstörung): Neutralpunkt bei etwa 570 nm. Die Verwechslungsachse entspricht der Blau-Gelb-Achse.
Die klinischen Befunde einer erworbenen Farbsehstörung umfassen folgende Merkmale:
Sie treten parallel zur Verschlechterung oder Besserung der Grunderkrankung auf und ab.
Sie treten nur auf einem Auge oder mit unterschiedlichem Schweregrad auf beiden Augen auf.
In frühen Stadien von Netzhaut- oder Sehnervenerkrankungen zeigt sich häufig eine erworbene Blau-Gelb-Sehstörung.
Bei zerebralen Farbsehstörungen berichten Patienten, dass das Sichtfeld monochrom erscheint, die Farbsättigung abnimmt und alles grau wirkt. Häufig treten begleitend Prosopagnosie und topografische Orientierungsstörungen auf. Meist liegt eine homonyme Hemianopsie (häufig obere Quadrantenanopsie) vor.
Zu den Untersuchungsbefunden bei Achromatopsie gehört eine abnorme Zapfenantwort im Elektroretinogramm (ERG). Der Panel-D-15-Test zeigt eine skotopische Achse. Zur Unterscheidung von Stäbchenmonochromasie und S-Zapfen-Monochromasie ist ein spezielles S-Zapfen-ERG hilfreich.
QWie lassen sich Achromatopsie und Rot-Grün-Sehstörung unterscheiden?
A
Bei der totalen Farbenblindheit zeigt das Zapfen-Elektroretinogramm Auffälligkeiten, begleitet von angeborenem Nystagmus, Photophobie und deutlicher Sehschärfeminderung. Bei Rot-Grün-Farbsehstörungen sind Sehschärfe und Gesichtsfeld unauffällig, und das Elektroretinogramm ist normal.
Angeborene Rot-Grün-Farbsehstörung: X-chromosomal rezessiv vererbt. Die L- und M-Gene befinden sich auf dem langen Arm des X-Chromosoms (Xq28). Aufgrund der hohen Homologie (98 %) der Gene kommt es leicht zu ungleichem Crossing-over.
Angeborene Blau-Gelb-Farbsehstörung: Autosomal-dominant vererbt. Das S-Zapfen-Opsin-Gen liegt auf Chromosom 7 (7q22-qter). Sie ist mit 1 von 13.000 bis 65.000 Personen sehr selten.
Totale Farbenblindheit (Stäbchenmonochromasie): Autosomal-rezessiv vererbt. Die Häufigkeit beträgt etwa 1:30.000. Es wurden sechs ursächliche Gene identifiziert, darunter CNGA3 und CNGB31).
Nach der Kollner-Regel (1912) verursachen Netzhaut- und Makulaerkrankungen tendenziell eine Blau-Gelb-Sehstörung, während Sehnervenerkrankungen eher eine Rot-Grün-Sehstörung hervorrufen. Heute wird jedoch anerkannt, dass sowohl Netzhaut- als auch Sehnervenerkrankungen im Frühstadium häufig eine erworbene Blau-Gelb-Sehstörung zeigen.
Sildenafil: Hemmt leicht die Phosphodiesterase 6, wodurch die Akkumulation von cGMP die Hyperpolarisation der Zapfen behindert. Es verursacht eine vorübergehende Zyanopsie (Blaulichsehen), die sich innerhalb von Stunden bis Tagen nach Absetzen zurückbildet.
Digoxin: Hemmt die Na-K-ATPase der Photorezeptoren und verursacht eine Xanthopsie (Gelblichsehen).
QGibt es Medikamente, die erworbene Farbsehstörungen verursachen?
A
Sildenafil kann vorübergehend eine Blausichtigkeit (Cyanopsie) und Digoxin eine Gelbsichtigkeit (Xanthopsie) verursachen. Beides beruht auf pharmakologischen Wirkungen auf die Photorezeptoren der Netzhaut. Auch Medikamente mit neurotoxischer Wirkung auf den Sehnerv können erworbene Farbsehstörungen verursachen.
Die Untersuchung von Farbsehstörungen wird je nach Zielsetzung unterschiedlich durchgeführt. Zur Erkennung angeborener Farbsehstörungen werden mehrere Screening-Farbtafeln (Pseudoisochromatische Tafeln) kombiniert eingesetzt. Für die definitive Diagnose ist ein Anomaloskop erforderlich.
Diese Untersuchungstafeln nutzen die Theorie der Farbmischung und sind die gebräuchlichste Methode zum Farbseh-Screening.
Ishihara-Farbtafeln: Hervorragend zur Erkennung angeborener Rot-Grün-Sehstörungen. Verwendet wird die internationale Ausgabe mit 38 Tafeln. Die Erkennungsrate ist hoch, aber die Genauigkeit der Typenbestimmung mit den Klassifikationstafeln ist gering.
SPP-Standard-Farbsehtafeln Teil 1: Für angeborene Anomalien. Von den 10 Erkennungstafeln gelten 8 oder mehr richtige Antworten als normales Farbsehen. Die Genauigkeit der Klassifikationstafeln ist höher als bei den Ishihara-Tafeln.
SPP-Standardtafel für Farbensehen Teil 2: Für erworbene Anomalien. Schwerpunkt auf Erkennung von Blau-Gelb-Anomalien. Jedes Auge einzeln prüfen.
Die pseudoisochromatischen Tafeln dienen lediglich dem Screening; die Bestimmung des Anomalietyps und -grades sollte nicht allein anhand dieser Tafeln erfolgen.
Es handelt sich um ein Untersuchungsgerät, das auf dem Rayleigh-Gleichheitsprinzip basiert: Eine Mischung aus rotem (671 nm) und grünem (546 nm) Licht wird mit gelbem (589 nm) monochromatischem Licht abgeglichen. Es ist das einzige Gerät, das eine definitive Diagnose des Typs und des Grades angeborener Farbsehstörungen ermöglicht. Da S-Zapfen nicht beteiligt sind, kann es nicht zur Diagnose von Tritanomalie verwendet werden.
Panel D-15: 15 Farbplättchen nach Farbabstufung anordnen. Geeignet zur Beurteilung der beruflichen Eignung. Testdauer 3–5 Minuten.
100-Hue-Test: 85 Kacheln anordnen. Bewertung anhand von Verwirrungswinkel, C-Index und S-Index. Testdauer 15–20 Minuten. Der obere Normwert des Gesamtfehlerpunkts variiert je nach Altersgruppe: bei 20-Jährigen 50–90, bei 50-Jährigen etwa 160.
Laternen-Test: Eignungstest für Berufe, die das Erkennen von Signallichtern erfordern. Die JFC-Laterne verwendet die drei Farben Rot, Grün und Gelb.
Rot-Sättigungs-Test: Ein Bettseitentest, bei dem die Wahrnehmung der Farbe Rot zwischen linkem und rechtem Auge verglichen wird. Nützlich zur Beurteilung von Optikusneuropathien.
Cambridge Colour Test (CCT): Computerisierter Pseudoisochromatischer Test. Ermöglicht die quantitative Bewertung angeborener und erworbener Farbsehstörungen und zeigt eine hohe Sensitivität bei der Früherkennung erworbener Farbsehstörungen2).
Die Merkmale der wichtigsten Farbsehtests sind im Folgenden zusammengefasst.
Quantitative Bewertung der Farbunterscheidungsfähigkeit
15–20 Minuten
CCT
Quantitative Bewertung von angeborenen und erworbenen Störungen
5–20 Minuten
QKann allein mit der Ishihara-Tafel eine definitive Diagnose einer Farbsehstörung gestellt werden?
A
Die Ishihara-Tafel ist ein Screening-Test mit hoher Erkennungsrate für Rot-Grün-Sehstörungen, aber die Genauigkeit der Typklassifikation ist gering. Für eine definitive Diagnose ist ein Anomaloskop erforderlich. Zudem können mit der Ishihara-Tafel Blau-Gelb-Sehstörungen (Typ-3-Farbsehen) nicht erkannt werden.
Derzeit gibt es keine kurative Behandlung für angeborene Farbsehstörungen. Der Schwerpunkt der Behandlung liegt auf Beratung und sozialer Unterstützung.
Beratung: Die Merkmale der Farbfehlwahrnehmung werden anhand konkreter Beispiele erklärt. Kindern wird mitgeteilt, dass der Alltag in der Regel problemlos ist, um sie zu beruhigen. Bei Jugendlichen ab etwa 16 Jahren wird angeleitet, die Farbfehlwahrnehmung ausreichend zu erkennen und Maßnahmen zu ergreifen.
Prinzip der Vermeidung von Farbfehlwahrnehmung: Grundsätzlich wird nicht nach Farben unterschieden. Stattdessen werden andere Hinweise wie Form, Position oder Beschriftung genutzt.
Berufsberatung: In Berufen, die eine feine Farbunterscheidung erfordern, können Probleme auftreten. Es wird empfohlen, die Arbeitsinhalte und Einschränkungen zu prüfen und zu beraten.
Zur Symptomkontrolle bei totaler Farbenblindheit werden Lichtschutzgläser oder getönte Kontaktlinsen zur Reduzierung von Lichtempfindlichkeit eingesetzt. Es gibt Berichte, dass rote Linsen die Lichtempfindlichkeit lindern können 1). Eine Verbesserung des Farbsehens selbst wird jedoch nicht erreicht.
Da erworbene Farbsehstörungen lediglich sekundäre Veränderungen der Grunderkrankung sind, richtet sich die Behandlung gegen die Grunderkrankung. Farbsehtests werden als Indikator für den Zustand und die Aktivität der Erkrankung verwendet.
6. Pathophysiologie und detaillierter Pathomechanismus
Der Prozess der Phototransduktion in Zapfen verläuft wie folgt: Ein Photon induziert die Photoisomerisierung von 11-cis-Retinal, das an Opsin (einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor) gebunden ist. Die Umwandlung in all-trans-Retinal führt zu einer Konformationsänderung des Opsins, wodurch das G-Protein (Transducin) aktiviert wird. Aktiviertes Transducin stimuliert die Phosphodiesterase (PDE), die den Abbau von cGMP fördert. Der Abfall der cGMP-Konzentration führt zum Schließen der cGMP-gesteuerten Kationenkanäle, und die Photorezeptorzelle hyperpolarisiert 1).
Im Dunkeln hält eine konstante cGMP-Konzentration die Kanäle offen, und der Einstrom von Kationen (Dunkelstrom) depolarisiert die Photorezeptorzelle. Lichtreize stoppen diesen Dunkelstrom und verringern die Freisetzung von Glutamat.
Farbinformationen werden über retinale Ganglienzellen zum Corpus geniculatum laterale (CGL) weitergeleitet.
Informationen von L- und M-Zapfen: Sie werden über Zwergzellen zu den parvozellulären Schichten des CGL geleitet. Hier wird die Rot-Grün-Opponenz kodiert.
Informationen von S-Zapfen: Sie werden über kleine bistratifizierte Zellen zu den koniozellulären Zellen des CGL geleitet. Sie spiegeln die Blau-Gelb-Opponenz wider.
Nach dem LGN gelangen die Informationen zu den kortikalen Arealen V1, V2 und V4 im Okzipitallappen. Im Areal V4 gibt es viele Zellen, die an der Farbverarbeitung beteiligt sind. Eine Schädigung des ventralen okzipitalen Kortex kann eine vollständige zerebrale Achromatopsie verursachen, während eine Schädigung des okzipitotemporalen Kortex eine Hemiachromatopsie hervorrufen kann5).
Für die Farbwahrnehmung sind folgende Prinzipien wichtig:
Prinzip der Univarianz (principle of univariance): Ein einzelnes Photorezeptorpigment kann die Wellenlänge eines Photons nicht bestimmen. Zur Farbunterscheidung sind vergleichende Eingaben verschiedener Photorezeptoren erforderlich.
Farbkonstanz (color constancy): Auch wenn sich die Beleuchtungsbedingungen ändern, können Menschen die Farbe eines Objekts konstant wahrnehmen. Dabei spielen die Verhältnisse der lokalen Photorezeptoraktivitäten eine Rolle.
Für die Achromatopsie (Stäbchenmonochromasie) wurden sechs ursächliche Gene identifiziert1).
Hauptgene
CNGA3 (2q11.2): α-Untereinheit des CNG-Kanals. Macht etwa 25 % aller Fälle aus.
CNGB3 (8q21.3): β-Untereinheit des CNG-Kanals. Am häufigsten, etwa 50%.
GNAT2 (1p13.3): α-Untereinheit des zapfenspezifischen G-Proteins. Etwa 1,7%.
Seltene Gene
PDE6C (10q23.33): Katalytische α-Untereinheit der PDE. Etwa 2,4%.
PDE6H (12p12.3): Inhibitorische γ-Untereinheit der PDE. Etwa 0,3%.
ATF6 (1q23.3): Transkriptionsfaktor, der an der Stressantwort des endoplasmatischen Retikulums beteiligt ist. <2%.
Mutationen in CNGA3 und CNGB3 führen zu einem Funktionsverlust des CNG-Kanals und stoppen die gesamte phototransduktionskaskade der Zapfen. Bei GNAT2-Mutationen wurde über Fälle berichtet, bei denen ein Teil des Farbsehens erhalten bleibt 1).
Molekularer Mechanismus der Rot-Grün-Farbsehstörung
Das L-Zapfen-Opsin-Gen (OPN1LW) und das M-Zapfen-Opsin-Gen (OPN1MW) sind beide auf dem X-Chromosom an Xq28 in tandem angeordnet. Beide Gene weisen eine Nukleotidsequenzhomologie von über 98 % auf, und es kommt häufig zur Bildung von Hybridgenen durch ungleiches Crossing-over. Die Unterschiede in den spektralen Absorptionseigenschaften werden hauptsächlich durch die Aminosäurereste an Position 277 und 285 in Exon 5 bestimmt.
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Forschungsstadium)
Alle ursächlichen Gene der Achromatopsie haben eine kodierende Sequenz von ≤ 2600 Basenpaaren und können daher in AAV-Vektoren verpackt werden. Derzeit laufen mehrere Phase-I/II-Studien, die auf CNGA3 und CNGB3 abzielen 1).
Eine Übersicht der wichtigsten klinischen Studien ist unten dargestellt.
Studien-ID
Zielgen
Vektor
Land
NCT02610582
CNGA3
rAAV8
Deutschland
NCT02935517
CNGA3
AAV2tYF
USA und Israel
NCT03001310
CNGB3
AAV8
Großbritannien
Fischer et al. (2020) berichteten in der Studie NCT02610582 über die Sicherheit und funktionelle Verbesserung nach subretinaler Injektion von AAV8.CNGA3. Ein Jahr nach der Behandlung wurden Verbesserungen der Sehschärfe, des Kontrastsehens und des Farbsehens festgestellt, und auch in den von Patienten berichteten Ergebnissen wurde eine verbesserte Fähigkeit zur Farbunterscheidung bestätigt1).
Michaelides et al. (2023) verabreichten in der Studie NCT03001310 AAV8-hCARp.hCNGB3 an 11 Erwachsene und 12 Kinder. Die Sicherheit war akzeptabel, und bei einigen Probanden wurden Verbesserungen der Lichtempfindlichkeit und der sehbezogenen Lebensqualität beobachtet1).
Mancuso et al. (2009) führten bei erwachsenen Primaten mit Rot-Grün-Sehschwäche ein drittes Opsin ein und demonstrierten den Erwerb trichromatischen Sehens. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass trichromatisches Sehen auch ohne frühe Entwicklungsstadien möglich sein könnte1).
Allerdings ist nicht bewiesen, ob die Versuchstiere durch die Gentherapie neue Farben tatsächlich „wahrnehmen“ konnten, und es bleiben Herausforderungen für die klinische Anwendung beim Menschen1).
Farbkorrekturbrillen (z. B. Enchroma) nutzen mehrstufige Notch-Filter, um die Überlappung der Wellenlängen von Rot und Grün zu beseitigen, zeigen jedoch im CAD-Test keine signifikante Verbesserung der Symptome1). Auch die Entwicklung farbiger Kontaktlinsen (z. B. Hydrogele mit Goldnanopartikeln) schreitet voran, befindet sich jedoch noch im Forschungsstadium.
Zukünftig wird die Technologie zur Realisierung künstlichen Farbsehens durch Implantation von Elektroden in Netzhaut, Sehnerv und visuellen Kortex untersucht 5). Derzeit beschränkt sich dies auf die Reproduktion von Schwarz-Weiß-Sehen mit niedriger Auflösung; eine kontrollierte Farbwahrnehmung wurde noch nicht erreicht.
Yang Z, Yan L, Zhang W, Qi J, An W, Yao K. Dyschromatopsia: a comprehensive analysis of mechanisms and cutting-edge treatments for color vision deficiency. Front Neurosci. 2024;18:1265630.
Costa MF, Henriques LD, Souza GS. An integrative review for clinical evaluation of color vision: The right test for the right disease. J Curr Ophthalmol. 2024;36:355-64.
Tilahun MM, Sema FD, Mengistie BA, Abdulkadir NH, Jara AG. Prevalence of color vision deficiency in Africa: Systematic review and meta-analysis. PLoS ONE. 2024;19(12):e0313819.
Almustanyir A. A global perspective of color vision deficiency: Awareness, diagnosis, and lived experiences. Healthcare. 2025;13:2031.
Zhang B, Zhang R, Zhao J, Yang J, Xu S. The mechanism of human color vision and potential implanted devices for artificial color vision. Front Neurosci. 2024;18:1428565.
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