Anti-VEGF ilacının vitreus içi enjeksiyonu, ilaç solüsyonunun doğrudan vitreus boşluğuna enjekte edilmesiyle VEGF’nin etkisini (anjiyogenez ve vasküler geçirgenlik artışı) inhibe eden bir tedavi yöntemidir. Yaşa bağlı makula dejenerasyonu, diyabetik makula ödemi ve retinal ven tıkanıklığı gibi retinal vasküler hastalıklar başlıca endikasyonlardır.
Anti-VEGF tedavisi 2000’li yıllarda hızla klinik uygulamaya girmiştir.
| Yıl | Olay |
|---|---|
| 2004 | Bevasizumabın göz içi uygulamasının deneysel olarak başlatılması |
| 2006 | Ranibizumabın FDA onayı (MARINA/ANCHOR çalışmaları) 12) |
| 2011 | Afliberceptin FDA onayı (VIEW çalışmaları) 12) |
| 2019 | Brolucizumabın FDA onayı (HAWK/HARRIER çalışmaları) 10) |
| 2022 | Faricimabın FDA onayı (TENAYA/LUCERNE/YOSEMITE/RHINE çalışmaları) 8) |
Yaşa bağlı makula dejenerasyonu, diyabetik makula ödemi ve retina ven tıkanıklığı üç ana uygun hastalıktır. Hepsinin ortak özelliği, VEGF’nin aşırı üretilmesi ve neovaskülarizasyon veya vasküler geçirgenlik artışının makulada görme kaybına yol açmasıdır. Anti-VEGF ilacının vitreus içine doğrudan enjeksiyonu ile bu patolojik süreçler inhibe edilir ve görme iyileştirilir veya korunur. Son yıllarda endikasyonlar PDR, mCNV, ROP ve polipoidal koroidal vaskülopatiyi de kapsayacak şekilde genişlemiştir.
| İlaç adı | Ticari adı | Molekül ağırlığı | Etki mekanizması | Doz | Onay (Japonya) |
|---|---|---|---|---|---|
| Ranibizumab | Lucentis® | 48 kDa | VEGF-A Fab fragmanı | 0.5 mg (AMD/RVO), 0.3 mg (DME) | 2009 |
| Aflibercept | Eylea® | 115 kDa | VEGF-A/B ve PlGF inhibisyonu (tuzak reseptör) | 2 mg / 8 mg (HD) | 2012 |
| Pegaptanib | Macugen® | — | VEGF165 aptameri | 0.3 mg | 2008 |
| Brolusizumab | Beovu® | 26 kDa | VEGF-A scFv | 6 mg | 2020 |
| Faricimab | Vabysmo® | 149 kDa | VEGF-A + Ang-2 çift spesifik antikor | 6 mg | 2023 |
| Bevasizumab | Avastin® | 148 kDa | VEGF-A tam uzunlukta IgG | 1.25 mg | — (endikasyon dışı) |
Ranibizumab (Lucentis®)
Moleküler ağırlık: 48 kDa (Fab fragmanı)
Etki mekanizması: VEGF-A’nın tüm izoformlarını inhibe eder
Ana çalışmalar: MARINA/ANCHOR çalışmalarında AMD’de etkinlik kanıtlanmıştır. CATT çalışmasında bevacizumab ile eşdeğerdir. 12)
Özellikler: PDS ile 6 ayda bir takviye enjeksiyonu mümkündür. 2 yılda %98’i aylık enjeksiyon gerektirmez. ROP endikasyonunda erişkin dozunun %40’ı (0.2 mg) kullanılır. 12)
Aflibercept (Eylea®)
Moleküler ağırlık: 115 kDa (füzyon proteini)
Etki mekanizması: VEGF-A, VEGF-B ve PlGF olmak üzere üç faktörü aynı anda inhibe eder. VEGF-A afinitesi Kd=0.49 pM ile en yüksektir.
Ana çalışmalar: VIEW çalışmasında ranibizumab’a göre daha düşük değildir. Yüksek doz 8 mg (HD) ile maksimum 16 hafta aralık. 12, 13)
Özellikler: Geniş VEGF inhibisyon spektrumu. ROP endikasyonunda erişkin dozunun %20’si (0.4 mg) kullanılır. 13)
Brolucizumab (Beovu®)
Moleküler ağırlık: 26 kDa (scFv, mevcut ilaçlar arasında en küçük)
Etki mekanizması: scFv yapısı sayesinde aflibercept’in yaklaşık 12 katı molar konsantrasyonda uygulanabilir. Doku penetrasyonu yüksektir.
Ana çalışmalar: HAWK/HARRIER çalışmalarında daha düşük olmadığı gösterilmiştir. Maksimum %55’i 12 haftalık aralıkları korumuştur. 10)
Uyarılar: HAWK/HARRIER’de IOİ, retinal vaskülit ve retinal damar tıkanıklığı bildirilmiştir; bu nedenle enjeksiyon sonrası inflamasyon bulgularına dikkat edilmelidir. 10)
Faricimab (Vabysmo®)
Moleküler ağırlık: 149 kDa (çift spesifik IgG antikoru)
Etki mekanizması: VEGF-A ve Ang-2’nin (anjiyopoietin-2) eş zamanlı inhibisyonu. Dünyadaki ilk çift hedefli ilaç.
Ana çalışmalar: TENAYA/LUCERNE (nAMD) ile maksimum Q16W. nAMD hastalarının %63’ü ikinci yılda Q16W’ye ulaştı. 8)
Özellikler: RVO’da (BALATON/COMINO) FA sızıntı kaybolma oranı aflibercept’ten yüksekti. 8)
Bevasizumab (Avastin®)
Moleküler ağırlık: 148 kDa (tam uzunlukta IgG)
Etki mekanizması: VEGF-A inhibisyonu (oftalmolojide endikasyon dışı kullanım)
Ana çalışmalar: CATT çalışması, ranibizumab ile benzer etkinlik gösterdi. 12)
Kullanım durumu: Maliyeti önemli ölçüde düşüktür. İntravenöz infüzyon preparatı steril olarak bölünerek kullanılır.
Pegaptanib (Macugen®)
Etki mekanizması: VEGF165’e özgü aptamer
Mevcut durum: 2008’de onaylanan birinci nesil ilaç. Günümüzde yeni nesil ilaçlar baskındır. Erken anti-VEGF tedavi konseptinin oluşturulmasına katkıda bulunmuştur.
Tedavi edilecek hastalık, istenen enjeksiyon aralığı ve komplikasyon riskine göre belirlenir. Genel olarak nAMD’de aflibercept, faricimab ve brolucizumab enjeksiyon aralığını uzatma açısından üstündür. DME’de aflibercept ve faricimab standarttır. Brolucizumab, IOI riski göz önünde bulundurularak, PCV hastalarında polip gerileme oranının yüksek olması avantajına sahiptir. Faricimab, maksimum Q16W (16 haftada bir) enjeksiyon imkanı sunarak en düşük hastane ziyareti yükünü sağlar. Nihai karar, hekim tarafından kapsamlı bir şekilde verilir.
Oftalmolojide endikasyon dışı (off-label) kullanımdır ve intravenöz infüzyon formülasyonu oftalmik kullanım için steril olarak hazırlanır. CATT çalışması, ranibizumab ile eşdeğer görme iyileşmesi etkinliğini doğrulamıştır ve maliyeti çok daha düşük olduğu için dünya çapında yaygın olarak kullanılmaktadır. Ancak Japonya’da sigorta kapsamı yoktur ve kullanımı kurumun kararına bağlıdır.
Anti-VEGF ilaçlarının uygulanması iki aşamada yapılır: indüksiyon fazı ve idame fazı.
Ranibizumab için temel yöntem, indüksiyon fazında 3 aylık enjeksiyon ve ardından idame fazında PRN enjeksiyonu olarak önerilir. Aflibercept için temel yöntem, indüksiyon fazında 3 aylık enjeksiyon ve ardından iki ayda bir sabit doz veya T&E yöntemidir. Ancak son yıllarda birçok merkezde T&E yöntemi uygulanmaktadır.
| Uygun Hastalık | Önerilen İlaç | İndüksiyon Fazı | İdame Fazı |
|---|---|---|---|
| nAMD (ranibizumab) | Lucentis® 0.5 mg | Ayda 1 kez × 3 kez1) | PRN (ayda bir gözlem) |
| nAMD (aflibercept) | Eylea® 2 mg | Ayda 1 kez × 3 kez1) | 2 ayda bir sabit veya T&E (en fazla 3 ay) |
| nAMD (brolucizumab) | Beovu® 6 mg | Ayda 1 kez × 3 kez | 8-12 hafta aralıklarla10) |
| nAMD (faricimab) | Vabysmo® 6 mg | Q4W × 4 kez | Q8W - Q16W8) |
| DME (aflibercept) | Eylea® 2 mg | Ayda 1 kez × 5 kez2) | 2 ayda bir |
| DME (ranibizumab) | Lucentis® 0.5 mg | Ayda 1 kez × 3 kez2) | PRN |
| DME (faricimab) | Vabysmo® 6 mg | Q4W × 4-6 kez | PTI (maks. Q16W)8, 13) |
| RVO | aflibercept/faricimab | Q4W × 6 ay | PTI (maks. Q16W)8) |
| PDR | Ranibizumab 0.3 mg | — | PRP’ye karşı non-inferior5) |
| mCNV | Aflibercept/Ranibizumab | İlk 1-3 doz | PRN (tek doz remisyon mümkün)4) |
| ROP (Ranibizumab) | Lucentis® 0.2 mg/0.02 mL | İlk doz | Nüks durumunda ek doz (en az 1 ay ara ile)3) |
| ROP (Aflibercept) | Eylea® 0.4 mg/0.01 mL | İlk doz | Nüks durumunda ek doz (en az 1 ay ara ile)3) |
PCV (Polipoidal Koroidal Vaskülopati) Yönetimi: Brolucizumab, polip gerileme oranı yaklaşık %79 ile diğer ilaçlardan üstündür ve 12 haftalık aralık %76 (48. hafta) ile korunmuştur. 14) Farisimab, ranibizumab dirençli PCV vakalarında bile etkili olduğu bildirilmiştir. 15)
BALATON Çalışması (BRVO, n=553) 8): Farisimab 6.0 mg vs aflibercept 2.0 mg Q4W, 24. hafta BCVA değişimi sırasıyla +16.9 harf ve +17.5 harf (non-inferiorite sağlandı, %95.03 GA alt sınırı > −4 harf). CST değişimi −311.4 μm vs −304.4 μm. ≥15 harf iyileşme farisimab %56.1 vs aflibercept %60.4. FA sızıntı kaybolma oranı farisimab %33.6 vs aflibercept %21.0 (nominal p=0.0023) ile farisimab anlamlı olarak üstündü.
COMINO Çalışması (CRVO/HRVO, n=729) 8): Aynı rejimle 24. hafta BCVA değişimi sırasıyla +16.9 harf ve +17.3 harf (non-inferiorite sağlandı). CST değişimi −461.6 μm vs −448.8 μm. ≥15 harf iyileşme farisimab %56.6 vs aflibercept %58.1. FA sızıntı kaybolma oranı farisimab %44.4 vs aflibercept %30.0 (nominal p=0.0002) ile anlamlı üstünlük gösterdi ve Ang-2 inhibisyonunun vasküler stabilizasyon etkisi ortaya kondu.
RVO’da IOI Güvenliği (24. hafta) 8): COMINO çalışmasında IOI farisimab %2.2 vs aflibercept %1.1. İki ciddi üveit vakası (farisimab grubu). BALATON/COMINO çalışmalarında retinal vaskülit bildirilmedi. APTC olayları BALATON farisimab %1.1 vs aflibercept %1.5, COMINO %1.1 vs %1.4 ile benzerdi.
Yardımcı Tedavi (RVO): BRVO makula ödeminde, ranibizumab ile subthreshold mikropulse lazer kombinasyon tedavisi monoterapi ile karşılaştırılarak incelenmiştir 11).
ROP tedavisinde onaylı anti-VEGF ilaçlar (Aralık 2022 itibarıyla) aşağıdaki iki ajandır. 3)
Tedavi Endikasyonu (ETROP çalışma kriterlerine göre) 3):
Ana klinik çalışma verileri 26, 28, 30):
| Çalışma | İlaç/Doz | n | Tedavi başarı oranı | Lazer başarı oranı | Notlar |
|---|---|---|---|---|---|
| BEAT-ROP30) | Bevasizumab 0.625 mg | 150 | Zone I nüks %4 | Zone I nüks %22 | Zone I RV’de bevasizumab üstün |
| RAINBOW26) | Ranibizumab 0.2 mg | 225 | %80.0 | %66.2 | 5 yaşında yüksek miyopi: %8 vs lazer %24 |
| FIREFLEYE28) | Aflibercept 0.4 mg | 118 | %85.5 | %82.1 | Non-inferiorluk kriterini karşılamadı ancak %66 eşiğini aştı |
RAINBOW çalışmasının uzun dönem sonuçları26, 29): 5 yaşında yüksek miyopi: ranibizumab 0.2 mg grubunda %8 vs lazer grubunda %24 (anlamlı fark). Yapısal anomali oranı: ranibizumab 0.2 mg grubunda %1.5 vs lazer grubunda %10. Yeniden enjeksiyon oranı %31, yeniden tedavi zamanı enjeksiyon sonrası 4-16 hafta (ortanca 8 hafta).
FIREFLEYE çalışmasının takip sonuçları28): Nüks oranı %21.9, yeniden enjeksiyon oranı %17.8, yeniden enjeksiyona kadar geçen süre ortalama 11 hafta (4-17 hafta). FIREFLEYE Next’te (2 yaşa kadar takip) sistemik büyüme ve nörogelişim ile ilgili tedaviyle ilişkili advers olay saptanmadı.
İlaçlar arasında nüks oranı karşılaştırması3):
A-ROP’ta dikkat edilmesi gerekenler 3): A-ROP’ta tek başına anti-VEGF ile vakaların %75.0–%87.5’inde ek tedavi gerekir. Enjeksiyondan sonraki 1–3 hafta içinde erken nüks görülür ve 1 aydan kısa sürede nüks olursa lazer fotokoagülasyon eklenir. Yaygın fibroz proliferasyon varsa tek başına anti-VEGF tedavisi kontrendikedir (büzüşmeye bağlı traksiyonel retina dekolmanı riski).
ROP’ta enjeksiyon tekniği (yetişkinlerden farklılıklar) 3):
Takip 3): Retina damarları Zone III’e kadar uzanmamışsa, enjeksiyondan sonraki 17 hafta boyunca haftada bir fundus muayenesi önerilir. Enjeksiyondan sonra 1 yıl boyunca düzenli fundus muayenelerine devam edilir (traksiyonel retina dekolmanı enjeksiyondan 4–335 gün sonra bildirilmiştir).
Protocol T çalışmasında 1. yılda aflibercept en fazla görme iyileşmesi sağlamıştır. Ancak hafif grupta (BCVA ≥ 20/40) üç ilaç arasında istatistiksel anlamlı fark yoktu. 13) Farisimab, YOSEMITE/RHINE çalışmalarında aflibercept ile benzer görme iyileşmesi gösterirken idame döneminde enjeksiyon aralıklarını daha fazla uzatmıştır (2. yılda Q16W’ye ulaşan oran %60–64). 8) Hasta özellikleri ve ziyaret sıklığı tercihine göre ilaç seçilir.
Anti-VEGF tedavisi kısa süreli ve düşük invazivdir; RAINBOW çalışmasında lazerden daha iyi görme alanı korunması ve miyopi önleme açısından üstün uzun dönem sonuçlar göstermiştir (5 yaşında yüksek miyopi %8’e karşı %24). 26, 29) Öte yandan lazer tedavisi sonrası retina damarlanması daha tamamlanmış olur. Anti-VEGF tedavisinde nüks (ranibizumab %20–83) göz önünde bulundurularak uzun süreli fundus takibi gerekir ve FIREFLEYE çalışmasında nüks oranı %21.9 bildirilmiştir. 28) Yaygın fibroz proliferasyonu olan A-ROP’ta tek başına anti-VEGF kontrendike olabilir. 3)
Anestezi: Dezenfektanın sıçrayarak diğer göze kaçma olasılığı göz önünde bulundurularak, her iki göze Benoxil® göz damlası damlatıldıktan sonra, tedavi edilen göze %4 Xylocaine® göz damlası iki kez uygulanır.
PA iyot dezenfeksiyonunda dikkat edilecek noktalar:
Ağız içi bakteri önlemleri: Delikli örtü ve cerrah, yardımcı ve tüm hastaların maske takması ile damlacık yayılımı önlenir. Bakteriyel endoftalmit etkenleri arasında ağız içi bakterileri de bulunduğundan, nefesin göz yüzeyine yayılmaması için örtü ve maske ile göz ile ağız arasının kapatılması önerilir.
Limbustan cerrahi giriş mesafesi aşağıdaki gibidir. Giriş yerine uyulması, pars planadan (siliyer kıvrımların arkası) girişi mümkün kılar ve lens hasarı ile vitreus kanamasını önler.
| Göz durumu | Limbustan uzaklık |
|---|---|
| Fakik göz | 4 mm (pars plana) |
| Afakik veya göz içi lensli göz | 3.5 mm |
| Prematüre (ROP) | 1.0-1.5 mm |
İğne vitreus boşluğunun merkezine doğru yönlendirilir. Limbusa yakın giriş, siliyer kıvrımlara hasar vererek vitreus kanamasına yol açar ve lense yakınlık nedeniyle lens hasarı riskini artırır.
Enjeksiyon, damla anestezisi (Benoxil® %4 Xylocaine®) uygulandıktan sonra yapıldığı için enjeksiyon sırasında ağrı hafiftir. Dezenfektan (PA iyot) nedeniyle batma hissi olabilir, ancak erken postoperatif rahatsızlık için sodyum hyaluronat damla etkilidir.
Enfeksiyöz endoftalmi en ciddi komplikasyondur ve görülme sıklığı yaklaşık %0,027-0,065’tir. Geliştiğinde, 1,0 mg vankomisin + 2,0 mg seftazidimin intravitreal enjeksiyonu ile acil tedavi gerektirir.
En önemli önleyici tedbir:
Ameliyat sonrası profilaktik antibiyotik damlalarının kullanımı, birçok çalışmada endoftalmi insidansını azaltmadığı gösterilmiştir ve etkinliğine dair kanıtlar tutarlı değildir.
Bakteriyel enfeksiyon olmaksızın göz içi inflamatuar yanıttır ve anti-VEGF ilaç uygulaması sonrası nadir bir komplikasyon olarak bildirilmiştir7). İlaç, preparasyon ve lot gibi faktörlere bağlı olarak sıklık farklılık gösterdiğinden, enfeksiyöz endoftalmiden ayırım önceliklidir.
IRIS Registry’nin 1.044 vaka analizinde, intravitreal enjeksiyon sonrası endoftalmi için erken vitrektominin sonuçları büyük ölçekli verilerle incelenmiştir24).
Brolucizumab’ın diğer anti-VEGF ilaçlara göre daha yüksek sıklıkta IOI’ye neden olduğu bilinmektedir.
| Çalışma/Popülasyon | IOI insidansı | Notlar |
|---|---|---|
| HAWK/HARRIER (IOI ile ilişkili) | Bildirilmiş | Retinal vaskülit ve vasküler tıkanıklık dahil inflamatuar advers olaylara dikkat edin10) |
| KESTREL (6 mg) | %3.7 (kontrol %0.5) | DME çalışması10) |
| MERLIN (4 hafta aralıklı) | %9.3 | Çalışma durduruldu10) |
| Japon vakalar | Vaka raporları ve pazarlama sonrası verilerde bildirilmiştir | Sıklık tahmininde dikkatli olun |
| Pazarlama sonrası (vaskülit + oklüzyon kombine) | 3,73/10.000 enjeksiyon |
IOI’lerin çoğu ilk 6 ay içinde ve ilk 4 enjeksiyondan sonra ortaya çıkar. 10)
Mekanizma: Anti-ilaç antikorları veya immün kompleksler aracılı inflamatuar mekanizmaların rol oynayabileceği tartışılmaktadır. 10, 25)
Sklerit (dünyada ilk rapor): Brolucizumab enjeksiyonu sonrası arka sklerit, 3 Japon hastada bildirilmiş olup, göz içi basıncında 24-49 mmHg’ye yükselme eşlik etmiş ve bir olguda retinal arter oklüzyonu ve vaskülite ilerlemiştir. 9)
Tedavi: 5-20 mg triamsinolon asetonid (STTA) subkonjonktival veya Tenon kapsülü altına enjeksiyonu etkilidir. STTA profilaksisi ile kombinasyon da bildirilmiştir. 20, 21)
IOI insidansı nAMD’de %2,0, DME’de %1,3, RVO’da %1,4 olup, bilateral uygulamalarda %8,5’e ulaşmıştır. 8) Pazarlama sonrası çalışmalarda retinal vaskülit 0,17/10.000 enjeksiyon gibi düşük sıklıkta olmakla birlikte, hemorajik oklüzif retinal vaskülit (HORV) ciddi sonuçlara yol açabilir. 8) Faricimab ile ilişkili retinal vaskülit ve IOI olgu raporlarında birikmekte olup, ciddi vakalarda HORV sorun oluşturmaktadır. 16-18)
RPE yırtığı faricimab grubunda TENAYA’da %2,7, LUCERNE’de %3,0 oranında görülmüş olup, PED yüksekliğinin 550 μm üzerinde olması risk faktörüdür. 19)
ROP hastalarında anti-VEGF tedavisi sonrası fibrovasküler membranın hızla büzüşerek traksiyonel retina dekolmanına (TRD) yol açmasına crunch sendromu denir. 27)
Anti-VEGF tedavisi sonrasında tam retinal vaskülarizasyon sağlanamayabilir ve vasküler-avasküler sınırda şant damarları veya anormal dallanma paternleri oluşabilir. 27) Uzun süreli takip (nüks riski ve geç komplikasyonların değerlendirilmesi için) gereklidir. Floresein anjiyografi, retinal damarların normal gelişimini değerlendirmede faydalıdır.
Enjeksiyon hemen sonrasında geçici göz içi basınç artışı tüm hastalarda görülür. 0.05 mL enjeksiyon ile göz içi basıncı anında 50 mmHg’ye yükselir, ancak genellikle geri dönüşümlüdür. Glokom öyküsü varsa kalıcı göz içi basınç artışına dikkat edilmeli ve gerekirse ön kamara parasentezi ile basınç düşürülmelidir.
Teorik olarak inme ve miyokard enfarktüsü riski mevcuttur. Brolucizumab’ın HAWK çalışmasında ATE %1.1-1.4 oranında gözlenmiştir. 10) Öyküsü olan hastalarda dikkatli uygulama gereklidir.
Aşağıdaki belirtiler ortaya çıkarsa derhal bir göz doktoruna başvurun: ① ani görme azalması, ② göz ağrısı veya kızarıklığın artması, ③ uçuşan cisimlerde belirgin artış, ④ akıntı görülmesi. Bunlar enfeksiyöz endoftalmi veya intraoküler inflamasyon (IOI) belirtisi olabilir. Özellikle enjeksiyon sonrası 24-72 saat dikkatli olunmalıdır.
Ani görme azalması, uçuşan cisimlerde kötüleşme, kızarıklık veya göz ağrısı ortaya çıkarsa derhal bir göz doktoruna başvurun. Tanı sonrası subkonjonktival veya Tenon kapsülü altına triamsinolon asetonid (STTA) enjeksiyonu etkilidir ve birçok vakada inflamasyon düzelir. 20, 21) Yeniden uygulama, LFP (lazer flare hücre fotometresi) ile inflamasyonun gerilediği doğrulandıktan sonra dikkatle kararlaştırılmalıdır. Şiddetli vasküler tıkanıklık eşlik ediyorsa yeniden uygulama kontrendike olabilir, bu nedenle alternatif bir ilaca geçiş düşünülmelidir.
VEGF, vasküler endotel hücrelerindeki VEGFR-1 ve VEGFR-2’ye bağlanarak endotel hücre proliferasyonunu, vasküler geçirgenlik artışını ve yeni damar oluşumunu teşvik eder.
İntravitreal enjeksiyonla VEGF seviyesinin düşürülmesi, vasküler geçirgenliği azaltır ve makula ödemini iyileştirir. Anti-VEGF ilaçların etkisi geçicidir, bu nedenle düzenli tekrar enjeksiyon gerekir.
ROP gelişimi iki aşamada ilerler. 27)
Faz I (Vaskülarizasyon durma fazı): Erken doğum sonrası yüksek oksijen ortamında VEGF ve IGF-1 baskılanır. Bu, normal retinal vaskülarizasyonu engeller ve avasküler retina oluşur.
Faz II (Patolojik neovaskülarizasyon fazı): Oksijen kesildikten sonra, büyümeyle artan iskemik retinadan aşırı VEGF salınır. Vasküler-avasküler sınırda patolojik neovaskülarizasyon oluşur ve Evre 1-2 sınır çizgisi/kabartısından Evre 3 ekstraretinal neovaskülarizasyona ilerler. Şiddetli vakalarda Evre 4-5 traksiyonel retina dekolmanına yol açar.
Anti-VEGF ilaçlar, Faz II’deki aşırı VEGF üretimini baskılayarak patolojik neovaskülarizasyonu önler. Ancak fizyolojik VEGF bağımlı vaskülarizasyonu da inhibe ettikleri için normal damar gelişimi üzerindeki etkileri dikkatle izlenmelidir.
| İlaç | Molekül ağırlığı | VEGF-A afinitesi (Kd) | Hedef |
|---|---|---|---|
| Brolusizumab | 26 kDa | 28.4 pM | VEGF-A (tüm izoformlar) |
| Ranibizumab | 48 kDa | 20.6 pM | VEGF-A (tüm izoformlar) |
| Aflibercept | 115 kDa | 0.49 pM (en yüksek) | VEGF-A/B ve PlGF |
| Bevacizumab | 148 kDa | 35.1 pM | VEGF-A |
| Faricimab | 149 kDa | — | VEGF-A + Ang-2 |
Ang-2, Tie-2 reseptörünün antagonisti olarak vasküler instabilitede rol oynar. Faricimab’ın Ang-2’yi inhibe etmesiyle Tie-2 yolu normalleşir, damar stabilitesi artar ve VEGF duyarlılığı azalır. Bu çift inhibitör etki, doz aralığının uzatılmasını sağlayan farmakolojik temeldir.
İndüksiyon fazında ayda bir sabit 3-5 doz uygulamasının nedeni, hastalık aktivitesini erken ve güçlü bir şekilde baskılamaktır. T&E yöntemi, vitreus içi ilaç konsantrasyonunun terapötik aralıkta kaldığı sürece nüksetmeye izin vermeyen bir çerçeve sağlar.
Ranibizumab’ın PDS (Port Teslimat Sistemi) ile 6 ayda bir yeniden doldurma dozunda, %98’inin aylık enjeksiyona ihtiyacı kalmamıştır. 12) 2025 yılında DME endikasyonunun eklenmesi değerlendirilmektedir. 13) Enjeksiyon yükünde önemli bir azalma beklenmektedir.
PULSAR çalışmasında (AMD) 48. haftada %79’u 12 haftalık, %77’si 16 haftalık aralığı korudu.12) PHOTON çalışmasında (DME) ise %93’ü 12 hafta veya daha uzun aralığa ulaştı.13)
PCV ve tip 1 maküler telenjiektazi (AT1) üzerine odaklanan PROUD çalışması (Güney Kore) devam etmektedir ve Asya’ya özgü hastalıklar için kanıt birikimi beklenmektedir.14, 23)
PCV hastalarında faricimab’ın etkisini inceleyen SALWEEN çalışması devam etmektedir.22) PCV hastalarının aköz hümöründe yüksek Ang-2 seviyeleri doğrulanmıştır ve Ang-2 inhibisyonunun ek fayda sağlaması beklenmektedir.
Subkonjonktival ve sub-Tenon triamsinolon asetonid (STTA) ile brolucizumab’ın birlikte uygulanması, hem IOI’nin önlenmesinde hem de sızıntı kontrolünde etkili olabilir.20, 21) Optimal doz ve uygulama zamanlamasının standardizasyonu için araştırmalar devam etmektedir.
Aseptik endoftalmit ile enfeksiyöz endoftalmitin erken ayırıcı tanısı için vitreus sıvısında sitokin profili (IL-6, IL-8, IL-10) ölçümünün yardımcı bir araç olabileceği umulmaktadır.7)
Ranibizumab ve bevacizumab’ın biyobenzerleri ortaya çıkmaktadır. Maliyetteki önemli düşüşün tedaviye devam oranını ve sağlık hizmetine erişimi iyileştirmesi beklenmektedir.12)
SAFER-ROP, yenidoğana özgü zorluklarla (NICU ortamında enfeksiyon önleme, enjeksiyon sonrası izlem) başa çıkmak için standart bir protokol olarak önerilmektedir. Short Needle, Antiseptic/Antibiotic, Follow-Up, Extra Attention to Detail, Recheck kısaltmasına dayanarak her tesiste prosedürlerin standardizasyonu için kullanılmaktadır.
日本眼科学会. 新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン. 日眼会誌. 2024.
Lim JI, Kim SJ, Bailey ST, Kovach JL, Vemulakonda GA, Ying GS, Flaxel CJ; American Academy of Ophthalmology Preferred Practice Pattern Retina/Vitreous Committee. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern®. Ophthalmology. 2025. doi:10.1016/j.ophtha.2024.12.020. PMID:39918521.
日本未熟児網膜症研究会. 未熟児網膜症に対する抗VEGF療法の手引き（第2版）. 2024.
Ikuno Y, Ohno-Matsui K, Wong TY, et al. Intravitreal aflibercept injection for myopic choroidal neovascularization: the MYRROR study. Ophthalmology. 2015;122(6):1220-1227. doi:10.1016/j.ophtha.2015.07.013. PMID:26300374.
American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024. [Protocol S data]
American Academy of Ophthalmology. Retinal Vein Occlusion Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024. [BRAVO data]
Baudin F, et al. Sterile endophthalmitis after anti-vascular endothelial growth factor agents: a literature review. J Fr Ophtalmol. 2015;38(9):865-871. PMID:26501239.
Tadayoni R, Paris LP, Danzig CJ, et al. Efficacy and safety of faricimab for macular edema due to retinal vein occlusion: 24-week results from the BALATON and COMINO trials. Ophthalmology. 2024;131(8):950-960.
Takayama T, et al. Scleritis following intravitreal brolucizumab injection: a case series. J Med Case Rep. 2024;18:80.
Sharma A, et al. Understanding retinal vasculitis associated with brolucizumab. Ocul Immunol Inflamm. 2022;30(6):1508-1510. PMID:34014141.
Nawar AE. Subthreshold micropulse laser combined with ranibizumab versus ranibizumab monotherapy in branch retinal vein occlusion with macular edema. Clin Ophthalmol. 2022;16:1139-1151.
Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Age-related macular degeneration preferred practice pattern. Ophthalmology. 2024;131(1):P1-P68.
Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Diabetic retinopathy preferred practice pattern. Ophthalmology. 2024;131(1):P99-P168.
Sen P, et al. Polypoidal choroidal vasculopathy: update on diagnosis and treatment. Clin Ophthalmol. 2023;17:53-70.
Bloom J, Madani R, Haidar AJ, Alasil T. Faricimab treatment of polypoidal choroidal vasculopathy resistant to intravitreal ranibizumab injections and ranibizumab port delivery (Susvimo). J VitreoRetin Dis. 2024;8(6):731-734. PMID:39554622.
Siddiqui MZ, Durrani A, Smith BT. Faricimab-associated retinal vasculitis. J VitreoRetin Dis. 2024;8(5):627-630.
Dhillon N, Macleod S. Intraocular inflammation following intravitreal faricimab: insights from five bilateral cases. J VitreoRetin Dis. 2025.
Yavari N, Gupta AS, Mitsios A, et al. Bilateral hemorrhagic occlusive retinal vasculitis and panuveitis following intravitreal faricimab injection. Am J Ophthalmol Case Rep. 2026;41:102532.
Clemens CR, Alten F, Zimmermann JA, Eter N. Old problem in a new guise: retinal pigment epithelium tear after intravitreal faricimab injection. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:241-244.
Shigemoto Y, et al. Combination therapy of STTA and IVbr for brolucizumab-related IOI. Medicine. 2021;100(42):e27580.
Saito M, et al. IOI after IVbr monitored by laser flare-cell photometer. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;28:101727.
Cheung CMG, Lai TYY, Teo K, et al. Polypoidal choroidal vasculopathy: consensus nomenclature and non-indocyanine green angiograph diagnostic criteria. Eye. 2024;39:819-834.
Carta V, et al. Effect of intravitreal brolucizumab in PCV with foveal lipid exudation. Cureus. 2023;15(10):e47942.
Breazzano MP, Bond JB 3rd, Beardsley RM, et al. Endophthalmitis after intravitreal injection: early pars plana vitrectomy outcomes from the IRIS Registry (Intelligent Research in Sight). Ophthalmology. 2024. PMID:38432901.
Teo KYC, et al. Brolucizumab-associated intraocular inflammation: type IV hypersensitivity and cytokine activation. Am J Ophthalmol. 2024.
Stahl A, Lepore D, Fielder A, et al. Ranibizumab versus laser therapy for the treatment of very preterm infants with retinopathy of prematurity (RAINBOW): an open-label randomised controlled trial. Lancet. 2019;394(10208):1551-1559. doi:10.1016/S0140-6736(19)30690-5. PMID:31126750.
Marra KV, Chen JS, Nudleman E, Robbins SL. Review of retinopathy of prematurity management in the anti-VEGF era: evolving global paradigms, persistent challenges and our AI-assisted future. Ophthalmic Res. 2025.
Stahl A, Lepore D, Fielder AR, et al. Aflibercept vs laser for retinopathy of prematurity: the FIREFLEYE randomized clinical trial. JAMA. 2022;328(4):348-359. doi:10.1001/jama.2022.10727. PMID:35862896.
Marlow N, Reynolds JD, Lepore D, et al. Ranibizumab versus laser therapy for the treatment of very low birthweight infants with retinopathy of prematurity (RAINBOW): five-year outcomes. eClinicalMedicine. 2024;71:102567.
Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ. Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity. N Engl J Med. 2011;364(7):603-615.
