玻璃體內注射（抗VEGF療法）

此治療要點

• 抗VEGF藥物的玻璃體內注射是通過將藥液直接注入玻璃體腔來抑制VEGF作用（新生血管和血管通透性增加）的治療方法。
• 主要適應症包括年齡相關性黃斑部病變（AMD）、糖尿病黃斑水腫（DME）、視網膜靜脈阻塞（RVO）和早產兒視網膜病變（ROP）等視網膜血管疾病，是目前最常見的眼科門診操作之一。
• 可用的抗VEGF藥物包括雷珠單抗、阿柏西普、布羅珠單抗、法瑞西單抗和貝伐珠單抗（仿單標示外使用）。藥物的選擇取決於疾病、病理和期望的給藥間隔。
• 給藥分為兩個階段：導入期（每月固定）和維持期（按需、固定或治療並延長）。法瑞西單抗和高劑量阿柏西普可延長至最多16週間隔。
• 最重要的併發症是感染性眼內炎（發生率0.027–0.065%），使用聚維酮碘進行適當消毒是最有效的預防措施。
• 布羅珠單抗的眼內發炎（IOI）和視網膜血管炎發生率（4.4–20%）高於其他藥物，因此注射後必須進行仔細追蹤。
• 在ROP治療中，穿刺位置與成人有很大不同（距角膜緣1.0–1.5 mm），因此理解該操作尤為重要。³⁾

1. 什麼是玻璃體注射（抗VEGF療法）？

抗VEGF藥物的玻璃體內注射是將藥液直接注入玻璃體腔，抑制VEGF的作用（新生血管形成和血管通透性增加）的治療方法。主要適應症包括年齡相關性黃斑部病變、糖尿病性黃斑水腫和視網膜靜脈阻塞等視網膜血管疾病。

歷史

抗VEGF療法在2000年代迅速進入臨床應用。

年份	事件
2004年	貝伐珠單抗的眼內給藥開始探索性應用
2006年	雷珠單抗獲得FDA批准（MARINA/ANCHOR試驗）12)
2011年	阿柏西普獲得FDA批准（VIEW試驗）12)
2019年	布羅魯珠單抗獲得FDA批准（HAWK/HARRIER試驗）10)
2022年	法瑞西單抗獲得FDA批准（TENAYA/LUCERNE/YOSEMITE/RHINE試驗）8)

主要適應症

• 滲出型年齡相關性黃斑部病變（nAMD）：脈絡膜新生血管（CNV）的第一線治療¹⁾
• 糖尿病黃斑部水腫（DME）：糖尿病視網膜病變伴隨的黃斑部水腫²⁾
• 視網膜靜脈阻塞（RVO）：視網膜中央或分枝靜脈阻塞引起的黃斑部水腫⁶⁾
• 增殖性糖尿病視網膜病變（PDR）：PRP的輔助或替代治療（ranibizumab）⁵⁾
• 病理性近視繼發脈絡膜新生血管（mCNV）：aflibercept、ranibizumab⁴⁾
• 息肉狀脈絡膜血管病變（PCV）：brolucizumab的息肉消退率高¹⁴⁾
• 早產兒視網膜病變（ROP）：ranibizumab 0.2 mg（2019年核准）、aflibercept 0.4 mg（2022年9月核准）³⁾
• 地圖狀萎縮（GA）：補體抑制劑
• 眼內炎：直接給予抗生素、抗真菌藥或抗病毒藥

Q 抗VEGF療法用於哪些疾病？

A

年齡相關性黃斑部病變、糖尿病黃斑部水腫和視網膜靜脈阻塞是三大主要適應症。這些疾病中，VEGF過度產生，導致新生血管形成和血管通透性增加，引起黃斑部視力下降。通過向玻璃體內直接注射抗VEGF藥物，抑制這些病理過程，從而改善或維持視力。近年來，適應症已擴展到PDR、mCNV、ROP、息肉狀脈絡膜血管病變等。

2. 可用的抗VEGF藥物（各論）

藥物比較（一覽）

藥物名稱	商品名	分子量	作用機轉	劑量	日本核准情況
雷珠單抗	諾適得®	48 kDa	VEGF-A Fab片段	0.5 mg（AMD/RVO），0.3 mg（DME）	2009年
阿柏西普	艾力雅®	115 kDa	VEGF-A/B和PlGF抑制劑（誘餌受體）	2 mg / 8 mg（HD）	2012年
培加他尼	邁格珍®	—	VEGF165適體	0.3 mg	2008年
布羅魯珠單抗	Beovu®	26 kDa	VEGF-A scFv	6 mg	2020年
法瑞西單抗	Vabysmo®	149 kDa	VEGF-A + Ang-2 雙特異性抗體	6 mg	2023年
貝伐珠單抗	Avastin®	148 kDa	VEGF-A 全長IgG	1.25 mg	—（適應症外使用）

雷珠單抗（Lucentis®）

分子量：48 kDa（Fab片段）

作用機轉：抑制所有VEGF-A亞型

主要試驗：MARINA/ANCHOR試驗證實對AMD有效。CATT試驗顯示與貝伐珠單抗等效。¹²⁾

特點：PDS可實現每6個月補充給藥。2年後98%無需每月注射。ROP適應症使用成人劑量的40%（0.2 mg）。¹²⁾

阿柏西普（Eylea®）

分子量：115 kDa（融合蛋白）

作用機轉：同時抑制VEGF-A、VEGF-B和PlGF。VEGF-A親和力Kd=0.49 pM，最高。

主要試驗：VIEW試驗顯示非劣效於雷珠單抗。高劑量8 mg（HD）可延長至16週間隔。^{12, 13)}

特點：廣泛的VEGF抑制譜。ROP適應症使用成人劑量的20%（0.4 mg）。¹³⁾

布羅珠單抗（Beovu®）

分子量：26 kDa（scFv，現有藥物中最小）

作用機轉：scFv結構可實現約阿柏西普12倍莫耳濃度的給藥。組織滲透性高。

主要試驗：HAWK/HARRIER試驗達到非劣效性。高達55%維持12週間隔。¹⁰⁾

注意事項：HAWK/HARRIER中報告了IOI、視網膜血管炎和視網膜血管閉塞，注射後需注意炎症表現。¹⁰⁾

法瑞西單抗（Vabysmo®）

分子量：149 kDa（雙特異性IgG抗體）

作用機轉：同時抑制VEGF-A和Ang-2（血管生成素-2）。全球首個雙標靶藥物。

關鍵試驗：TENAYA/LUCERNE（nAMD）最長Q16W。63%的nAMD患者在第二年達到Q16W。⁸⁾

特點：在RVO（BALATON/COMINO）中，FA滲漏消失率優於阿柏西普。⁸⁾

貝伐珠單抗（Avastin®）

分子量：148 kDa（全長IgG）

作用機轉：抑制VEGF-A（眼科適應症外使用）

關鍵試驗：CATT研究證實療效與雷珠單抗相當。¹²⁾

使用情況：成本顯著較低。使用無菌分裝的靜脈輸注製劑。

培加他尼（Macugen®）

作用機轉：VEGF165特異性適體

現狀：2008年核准的第一代藥物。目前新一代藥物為主流。為早期抗VEGF治療概念的建立做出了貢獻。

Q 應選擇哪種藥物？

A

根據適應症、期望的給藥間隔和併發症風險決定。通常，對於nAMD，阿柏西普、法瑞西單抗和布羅魯珠單抗在延長給藥間隔方面更優。對於DME，阿柏西普和法瑞西單抗是標準。布羅魯珠單抗在PCV患者中息肉消退率高，但需考慮IOI風險。法瑞西單抗最長可Q16W（每16週）給藥，就診負擔最小。最終由主治醫師綜合判斷。

Q 貝伐珠單抗（癌思停）可以使用嗎？

A

在眼科領域屬於適應症外使用（仿單標示外使用），需將靜脈輸注製劑無菌調配後用於眼科。CATT試驗證實其視力改善效果與雷珠單抗相當，且成本顯著較低，因此在全球廣泛使用。但在日本沒有保險給付，使用與否由醫療機構自行決定。

3. 適應症與給藥方案

糖尿病黃斑水腫患者接受阿柏西普玻璃體內注射前後的OCT影像

Koc H, Alpay A, Ugurbas SH. Comparison of the efficacy of intravitreal Anti-VEGF versus intravitreal dexamethasone implant in treatment resistant diabetic macular edema. BMC Ophthalmol. 2023 Mar 13;23(1):97. PMCID: PMC10009964. License: CC BY.

顯示難治性糖尿病黃斑水腫（DME）患者玻璃體內注射前（A1/B1/C1/D1）、阿柏西普3次給藥後（A2/B2/C2/D2）及6次給藥後（A3/B3/C3/D3）的黃斑部OCT斷層影像。對應本文「3. 適應症與給藥方案」中討論的抗VEGF藥物消退黃斑水腫的效果。

抗VEGF藥物的給藥分為導入期和維持期兩個階段。

• 導入期：為強力抑制疾病活動性，每月固定給藥3～6次（因疾病和藥物而異）。
• 維持期有以下三種方式：
  • PRN（按需治療）：每月回診，僅在出現復發徵象時給藥
  • 固定給藥：每2個月或每3個月等固定間隔定期給藥
  • 治療並延長（T&E）：若無活動性徵象，則延長給藥間隔2週；復發時縮短間隔

雷珠單抗的基本建議方案為導入期3次（每月1次）後維持期PRN給藥；阿柏西普為導入期3次（每月1次）後每2個月固定給藥或T&E法。近年來，許多機構已採用T&E法。

依疾病建議的方案

適應症	建議藥物	導入期	維持期
nAMD（ranibizumab）	樂舒晴® 0.5 mg	每月1次×3次1)	PRN（每月觀察）
nAMD（aflibercept）	采視明® 2 mg	每月1次×3次1)	每2個月固定或T&E（最長3個月）
nAMD（brolucizumab）	倍優® 6 mg	每月1次×3次	每8~12週10)
nAMD（faricimab）	萬視舒® 6 mg	Q4W×4次	Q8W~Q16W8)
DME（阿柏西普）	艾力雅® 2 mg	每月1次×5次2)	每2個月
DME（雷珠單抗）	諾適得® 0.5 mg	每月1次×3次2)	PRN
DME（法瑞西單抗）	萬比舒® 6 mg	Q4W×4~6次	PTI（最長Q16W）8, 13)
RVO	阿柏西普/法瑞西單抗	Q4W×6個月	PTI（最長Q16W）8)
PDR	Ranibizumab 0.3 mg	—	非劣於PRP5)
mCNV	Aflibercept/Ranibizumab	初始1~3次	PRN（可能單次緩解）4)
ROP（Ranibizumab）	Lucentis® 0.2 mg/0.02 mL	初始劑量	復發時追加（間隔至少1個月）3)
ROP（Aflibercept）	Eylea® 0.4 mg/0.01 mL	初始劑量	復發時追加（間隔至少1個月）3)

PCV（息肉狀脈絡膜血管病變）的處理：Brolucizumab的息肉消退率約79%，優於其他藥物，48週時76%維持12週間隔。¹⁴⁾ 有報告指出Faricimab對雷珠單抗抗藥性的PCV病例也有效。¹⁵⁾

Faricimab用於視網膜靜脈阻塞（RVO）

BALATON試驗（BRVO，n=553） ⁸⁾：Faricimab 6.0 mg vs 阿柏西普2.0 mg Q4W，24週BCVA變化分別為+16.9個字母和+17.5個字母（達到非劣效性，95.03% CI下限 > −4個字母）。CST變化為−311.4 μm vs −304.4 μm。≥15個字母改善：Faricimab 56.1% vs 阿柏西普60.4%。FA滲漏消失率Faricimab顯著優於阿柏西普（33.6% vs 21.0%，名義p=0.0023）。

COMINO試驗（CRVO/HRVO，n=729） ⁸⁾：相同方案，24週BCVA變化分別為+16.9個字母和+17.3個字母（達到非劣效性）。CST變化−461.6 μm vs −448.8 μm。≥15個字母改善：Faricimab 56.6% vs 阿柏西普58.1%。FA滲漏消失率Faricimab顯著優於阿柏西普（44.4% vs 30.0%，名義p=0.0002），顯示了通過Ang-2抑制的血管穩定作用。

RVO中的IOI安全性（24週） ⁸⁾：COMINO試驗中，IOI發生率Faricimab 2.2% vs 阿柏西普1.1%。2例嚴重葡萄膜炎（Faricimab組）。BALATON/COMINO兩項試驗均未報告視網膜血管炎。APTC事件相似：BALATON 1.1% vs 1.5%，COMINO 1.1% vs 1.4%。

輔助治療（RVO）：在BRVO黃斑水腫中，雷珠單抗聯合閾下微脈衝雷射治療與單藥治療的比較正在研究中。¹¹⁾

抗VEGF治療早產兒視網膜病變（ROP）

截至2022年12月，以下兩種抗VEGF藥物獲批用於ROP治療。³⁾

• 雷珠單抗（Lucentis®）0.2 mg/0.02 mL：成人劑量的40%。2019年獲批。僅瓶裝製劑獲批用於ROP。
• 阿柏西普（Eylea®）0.4 mg/0.01 mL：成人劑量的20%。2022年9月獲批。僅瓶裝製劑獲批用於ROP。
• 再次給藥應間隔至少1個月（根據說明書）。

治療適應症（基於ETROP研究標準） ³⁾：

• 所有伴有plus疾病的Zone I ROP
• 不伴有plus疾病的Zone I Stage 3 ROP
• 伴有plus疾病的Zone II Stage 3 ROP
• 侵襲性ROP（A-ROP）：儘快施行

主要臨床試驗數據 ^{26, 28, 30)}：

試驗	藥物/劑量	n	治療成功率	雷射成功率	備註
BEAT-ROP30)	貝伐珠單抗 0.625 mg	150	Zone I復發率4%	Zone I復發率22%	貝伐珠單抗在Zone I ROP中較優
RAINBOW26)	雷珠單抗 0.2 mg	225	80.0%	66.2%	5歲時高度近視8% vs 雷射24%
FIREFLEYE28)	阿柏西普 0.4 mg	118	85.5%	82.1%	未達非劣性標準，但超過閾值66%

RAINBOW試驗的長期結果 ^{26, 29)}：5歲時高度近視在雷珠單抗0.2 mg組為8%，雷射組為24%（有顯著差異）。結構異常率在雷珠單抗0.2 mg組為1.5%，雷射組為10%。再治療率31%，再治療時間為注射後4~16週（中位數8週）。

FIREFLEYE試驗的追蹤結果 ²⁸⁾：復發率21.9%，再治療率17.8%，再治療平均時間為11週（4~17週）。FIREFLEYE Next（追蹤至2歲）中，未發現與治療相關的全身發育或神經發育不良事件。

藥物間復發率比較 ³⁾：

• 阿柏西普：13.9%～28%（復發時間平均11～14.2週）
• 雷珠單抗：20.8%～83.0%（復發時間5.9～9.3週，較早 → 需要從更早期開始謹慎觀察）

A-ROP的注意事項 ³⁾：在A-ROP中，單獨抗VEGF治療需要額外治療的比例為75.0%～87.5%。給藥後1～3週內可能出現早期復發，若復發在1個月內，應合併雷射光凝治療。當纖維增生廣泛時，不適合單獨抗VEGF治療（收縮導致牽引性視網膜剝離的風險）。

ROP的注射技術（與成人的不同點） ³⁾：

• 進針位置：角膜緣後1.0～1.5 mm（與成人的3.5～4 mm有很大不同。在成人位置進針有穿透視網膜的風險）。
• 針頭方向：向下（向後）進針（因為水晶體相對較大，朝向中央有穿透水晶體的風險）。
• 使用30G或更細的注射針。
• 確認劑量：雷珠單抗0.02 mL，阿柏西普0.01 mL（仔細確認以防止過量給藥）。
• 麻醉：根據設施情況選擇點眼麻醉、靜脈麻醉或全身麻醉。

追蹤 ³⁾：如果視網膜血管尚未延伸至III區，建議在給藥後17週內每週進行一次眼底檢查。給藥後1年內繼續定期眼底檢查（有報導稱牽引性視網膜剝離發生在給藥後4～335天）。

Q 糖尿病黃斑水腫最有效的藥物是什麼？

A

Protocol T試驗顯示，1年時阿柏西普的視力改善最大。但在輕度組（BCVA≥20/40）中，三種藥物之間無統計學顯著差異。¹³⁾ 法瑞西單抗在YOSEMITE/RHINE試驗中顯示出與阿柏西普相當的視力改善，同時維持期注射間隔可進一步延長（第2年達到Q16W的比例為60%～64%）。⁸⁾ 根據患者背景和就診頻率的期望選擇藥物。

Q 早產兒視網膜病變的抗VEGF治療與雷射治療有何不同？

A

抗VEGF治療時間短、創傷小，RAINBOW試驗顯示其在視野保留和預防近視方面優於雷射（5歲時高度近視8% vs 24%）。^{26, 29)} 另一方面，雷射治療後視網膜血管化更易完成。抗VEGF治療需要考慮復發（雷珠單抗20%～83%），需要長期眼底追蹤，FIREFLEYE試驗報告復發率為21.9%。²⁸⁾ 在伴有廣泛纖維增生的A-ROP中，單獨抗VEGF治療可能不適用。³⁾

4. 玻璃體注射技術

注射前的準備

• 防止患者/注射眼/藥物混淆：決定注射後，在患者脖子上掛上識別標籤以確認。
• 確認碘過敏：務必事先確認。
• 準備必要物品：
  • 皮膚消毒用10%聚維酮碘
  • 麻醉眼藥水、稀釋後回溫至室溫的PA碘眼藥水、抗菌眼藥水（必要時）
  • 紗布、棉棒（洗眼用和注射用各3支）、附膠帶的有孔手術巾
  • 開瞼器、卡尺、顯微有齒鑷
  • 注射針、注射液（使用藥瓶時，需1 mL注射器和附過濾器的抽液針）

消毒和麻醉步驟

麻醉：考慮到消毒液可能飛濺到對側眼，先向雙眼滴入Benoxil®眼藥水，然後向注射眼滴入4% Xylocaine®眼藥水兩次。

PA碘消毒的注意事項：

• 剛從冰箱取出的PA碘抗菌和抗真菌效果降低，務必回溫至室溫。
• 在非密閉容器中於25°C保存時，有效成分殘留率在5小時內降至60%。不要使用放置時間過長的PA碘。
• 滅活細菌和真菌需要約1分鐘的接觸時間，因此洗眼後應閉眼，確保與結膜有足夠的接觸時間。

口腔細菌對策：使用有孔手術巾，術者、助手及所有患者佩戴口罩以防止飛沫。由於口腔細菌是細菌性眼內炎的致病菌之一，建議用手術巾和口罩密封眼部區域，防止呼出氣體擴散到眼表。

穿刺位置與針頭方向

從外科角膜緣的穿刺距離如下。遵守穿刺位置可在睫狀體平坦部（睫狀體皺褶部後方）進行穿刺，從而避免水晶體損傷和玻璃體出血。

眼部狀態	距角膜緣的距離
有水晶體眼	4 mm（睫狀體平坦部）
無水晶體眼或人工水晶體植入眼	3.5 mm
早產兒（ROP）	1.0～1.5 mm

針頭朝向玻璃體腔中心穿刺。在靠近角膜緣的位置穿刺可能損傷睫狀體皺褶部，容易引起玻璃體出血，且因與水晶體距離較近，水晶體損傷風險增加。

注射技術與術後管理

1. 貼上有孔手術巾，用開瞼器撐開眼瞼。
2. 用卡尺測量距角膜緣的穿刺距離。
3. 注射部位應選擇顳上或顳下象限（以防止損傷水平直肌）。
4. 用鑷子固定眼球，注射前將結膜稍向前推移，使拔針後針孔錯位，防止液體滲漏。
5. 使用30G短針幾乎垂直刺入鞏膜，緩慢注入藥液（快速注射可能導致持續性眼壓升高）。
6. 拔針後，用棉籤壓迫注射部位。
7. 術後立即檢查視力（數指）。如果無法識別數指，則進行前房穿刺。
8. 術後繼續使用廣譜抗生素眼藥水3天。

患者重要注意事項

• 注射後如果出現飛蚊症或閃光感加重、視力急劇下降、眼痛或眼紅，可能提示眼內炎。請立即就診眼科。
• 請依醫囑規定的療程和頻率使用處方抗生素眼藥水。
• 注射後請勿用力揉眼。
• 結膜下出血（眼白部分發紅）會在2-3週內自然消退。

Q 注射會痛嗎？

A

由於在表面麻醉（貝諾喜®或4%利多卡因®）後進行注射，注射過程中的疼痛很輕微。您可能會感覺到消毒劑（聚維酮碘）的刺激感，但術後早期的不適可使用玻尿酸鈉眼藥水緩解。

5. 併發症與對策

感染性眼內炎（最重要的併發症）

感染性眼內炎是最嚴重的併發症，發生率約為0.027%~0.065%。一旦發生，需要緊急進行玻璃體內注射萬古黴素1.0 mg聯合頭孢他啶2.0 mg治療。

最重要的預防措施：

• 聚維酮碘的適當消毒（恢復至室溫，接觸時間至少1分鐘）
• 使用有孔手術巾（防止口腔細菌飛沫）

關於術後預防性抗生素眼藥水，多項研究表明其不能降低眼內炎的發生率，有效性的證據不一致。

無菌性眼內炎

這是一種不伴細菌感染的眼內炎症反應，據報導是抗VEGF藥物給藥後的罕見併發症⁷⁾。其發生率因藥物、製劑製備和批次而異，因此優先與感染性眼內炎進行鑑別。

• 發病時間：常在注射後早期發生，但需與感染性眼內炎鑑別⁷⁾
• 主要表現：可能出現玻璃體混濁、前房炎症和視力下降等⁷⁾
• 確診：培養陰性（PCR排除病原體也有用）
• 藥物差異：貝伐珠單抗、雷珠單抗和阿柏西普均有報導，但報告頻率因研究和製備條件而異⁷⁾
• 治療：輕症常採用保守治療，但若不能排除感染性眼內炎，應迅速決定包括培養採集、玻璃體內抗生素給藥和玻璃體切除術。⁷⁾

IRIS Registry對1,044例病例的分析利用大規模數據探討了玻璃體注射後眼內炎的早期玻璃體切除術結局²⁴⁾。

眼內炎症（IOI）和視網膜血管炎（布羅魯珠單抗特異性）

布羅魯珠單抗已知比其他抗VEGF藥物更頻繁地引起IOI。

試驗/族群	IOI發生率	備註
HAWK/HARRIER（IOI相關）	有報告	注意包括視網膜血管炎和血管阻塞的發炎性不良事件10)
KESTREL（6mg）	3.7%（對照組0.5%）	DME試驗10)
MERLIN（4週間隔）	9.3%	試驗中止10)
日本病例	病例報告和上市後資料中有報告	頻率估計需謹慎
上市後（血管炎+閉塞複合）	3.73/10,000次注射

大多數IOI在首次給藥後6個月內、4次注射內發生。¹⁰⁾

機轉：抗藥物抗體和免疫複合物介導的發炎機制可能參與其中。^{10, 25)}

鞏膜炎（全球首報）：日本3例患者在使用布羅魯珠單抗後出現後鞏膜炎，伴隨眼壓升高至24-49 mmHg，其中1例進展為視網膜動脈閉塞和血管炎。⁹⁾

治療：結膜下或Tenon囊下注射曲安奈德（STTA）5-20 mg有效。也有與預防性STTA聯合使用的報告。^{20, 21)}

法瑞西單抗相關IOI

IOI發生率在nAMD為2.0%，DME為1.3%，RVO為1.4%，雙眼給藥病例中為8.5%。⁸⁾ 上市後監測中視網膜血管炎發生率為0.17/10,000次注射，但出血性閉塞性視網膜血管炎（HORV）可能導致嚴重後果。⁸⁾ 法瑞西單抗相關的視網膜血管炎和IOI病例報告不斷累積，嚴重病例中出血性閉塞性視網膜血管炎（HORV）是問題所在。^16-18)

RPE裂孔在法瑞西單抗組中TENAYA試驗為2.7%，LUCERNE試驗為3.0%，PED高度>550 μm是危險因子。¹⁹⁾

Crunch症候群（ROP治療後牽引性視網膜剝離）

在ROP患者中，抗VEGF治療後纖維血管膜迅速收縮導致牽引性視網膜剝離（TRD）的併發症稱為Crunch症候群。²⁷⁾

• 機轉：VEGF抑制使TGF-β活性相對增強。TGF-β促進纖維化和細胞外基質重塑。早產兒生理上處於TGF-β升高期，抗VEGF給藥放大了這種不平衡。²⁷⁾
• 預防：治療前仔細評估纖維化變化。如果存在廣泛充血的纖維增殖，則不適合單獨抗VEGF治療。³⁾
• 晚期併發症：牽引性視網膜剝離在給藥後4至335天發生，給藥後1年內定期眼底檢查必不可少。³⁾

持續性無血管視網膜（PAR）

抗VEGF治療後，有時無法達成完全的視網膜血管化，在血管-無血管邊界可能形成分流血管或異常分支模式。²⁷⁾ 需要長期追蹤（評估復發風險和晚期併發症）。螢光眼底血管攝影有助於評估視網膜血管的正常發育。

針頭相關的機械性併發症

• 水晶體損傷：白內障進展。透過遵守進針距離（有水晶體眼4毫米）來預防。
• 視網膜損傷：裂孔性視網膜剝離。透過正確使用30G短針進針來預防。
• 睫狀體損傷：玻璃體出血。透過遵守進針位置和方向來預防。

眼壓升高

注射後立即出現的一過性眼壓升高發生在所有接受注射的患者中。注射0.05 mL可使眼壓立即升至50 mmHg，但通常是可逆的。有青光眼病史的患者需注意持續性眼壓升高，必要時行前房穿刺減壓。

動脈血栓栓塞事件（ATE）

理論上存在腦中風和心肌梗塞的風險。在brolucizumab的HAWK試驗中，ATE發生率為1.1–1.4%。¹⁰⁾ 有既往史的患者需謹慎給藥。

Q 注射後出現哪些症狀應就醫？

A

出現以下症狀時應立即就診眼科：①視力急遽下降，②眼痛、充血加重，③飛蚊症明顯增多，④出現分泌物。這些可能提示感染性眼內炎或眼內炎症（IOI）。尤其注射後24–72小時需注意。

Q 如果brolucizumab引起IOI，應如何處理？

A

如果出現視力急遽下降、飛蚊症惡化、充血或眼痛，應立即就診眼科。診斷後，結膜下或Tenon囊下注射曲安奈德（STTA）有效，多數病例炎症可改善。^{20, 21)} 再次給藥應在透過LFP（雷射閃輝細胞光度計）等確認炎症消退後謹慎決定。伴有嚴重血管阻塞時可能禁忌再次給藥，應考慮更換替代藥物。

6. 病理生理學（VEGF的作用和藥物作用機制）

VEGF的病理作用

VEGF與血管內皮細胞上的VEGFR-1和VEGFR-2結合，促進內皮細胞增殖、血管通透性增加和新血管形成。

• AMD：脈絡膜新生血管（CNV）增殖和血管通透性增加
• DME：血-視網膜屏障（BRB）破壞導致黃斑部水腫形成
• RVO：缺血→VEGF過量→黃斑部水腫和新生血管

通過玻璃體內注射降低VEGF水平後，血管通透性降低，黃斑部水腫改善。抗VEGF藥物的效果是暫時的，因此需要定期重複給藥。

早產兒視網膜病變（ROP）的病理生理

ROP的發生分兩個階段進行。²⁷⁾

第一階段（血管化停止期）：早產後在高氧環境下，VEGF和IGF-1被抑制。這阻礙了正常的視網膜血管化，形成無血管視網膜。

第二階段（病理性新生血管期）：脫離氧氣後，隨著發育而增大的缺血視網膜釋放出過量的VEGF。在血管-無血管交界處發生病理性新生血管，從第12期的分界線、隆起進展到第3期的視網膜外新生血管。重症病例進展到第45期的牽引性視網膜剝離。

抗VEGF藥物通過抑制第二階段的過量VEGF產生來阻止病理性新生血管。然而，它們也抑制生理性VEGF依賴性血管化，因此需要仔細監測對正常血管發育的影響。

各藥物的分子特徵

藥物	分子量	VEGF-A親和力（Kd）	標靶
布羅魯珠單抗	26 kDa	28.4 pM	VEGF-A（所有亞型）
雷珠單抗	48 kDa	20.6 pM	VEGF-A（所有亞型）
阿柏西普	115 kDa	0.49 pM（最高）	VEGF-A/B、PlGF
貝伐珠單抗	148 kDa	35.1 pM	VEGF-A
法瑞西單抗	149 kDa	—	VEGF-A + Ang-2

Ang-2與法瑞西單抗的作用

Ang-2作為Tie-2受體的拮抗劑，參與血管不穩定化。法瑞西單抗通過抑制Ang-2，使Tie-2路徑正常化，提高血管穩定性並降低VEGF敏感性。這種雙重抑制效應是延長給藥間隔的藥理學基礎。

導入期集中給藥的意義

在導入期每月固定給藥3至5次的原因，是為了早期強力抑制疾病活動性。治療與延長（T&E）法提供了一個框架，在玻璃體內藥物濃度維持治療範圍內的情況下，不允許復發。

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7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

致患者：請務必閱讀

以下內容目前處於研究階段或臨床試驗中，並非一般醫院可提供的標準治療。這是針對專業人士的關於未來醫療發展的參考資訊。

端口遞送系統（Susvimo）

雷珠單抗的PDS（端口遞送系統）每6個月補充一次給藥，98%的患者無需每月注射。¹²⁾ 2025年正在考慮增加DME適應症。¹³⁾ 預計可大幅減輕注射負擔。

高劑量阿柏西普8 mg（Eylea® HD）

在PULSAR試驗（AMD）中，48週時79%維持12週間隔，77%維持16週間隔。¹²⁾ 在PHOTON試驗（DME）中，93%達到了12週或更長的間隔。¹³⁾

布羅魯珠單抗的適應症擴展試驗

針對PCV和黃斑部毛細血管擴張症1型（AT1）的PROUD試驗（韓國）正在進行中，預計將為亞洲特有疾病累積證據。^{14, 23)}

法瑞西單抗的PCV靶向試驗（SALWEEN試驗）

評估法瑞西單抗對PCV患者效果的SALWEEN試驗正在進行中。²²⁾ PCV患者的房水中Ang-2水平升高，預計Ang-2抑制具有附加效應。

聯合STTA預防IOI

結膜下/筋膜囊下曲安奈德（STTA）與布羅魯珠單抗聯合給藥可能在預防IOI和控制滲出方面均有效。^{20, 21)} 針對最佳劑量和給藥時機標準化的研究正在進行中。

利用生物標誌物進行早期鑑別

測量玻璃體液中細胞因子譜（IL-6、IL-8、IL-10）有望成為無菌性和感染性眼內炎早期鑑別的輔助工具。⁷⁾

生物相似藥

雷珠單抗和貝伐珠單抗的生物相似藥正在出現。大幅降低成本有望提高治療持續率和改善醫療可及性。¹²⁾

ROP治療的新候選藥物 ²⁷⁾

• β受體阻滯劑（普萘洛爾）：口服給藥可預防2期ROP的進展。0.2%滴眼液被認為安全有效（如果在1期增殖期開始使用），但長期數據不足。
• 花生四烯酸（AA）和DHA補充劑：Mega Donna Mega試驗將嚴重ROP發病率降低了50%（15.8% vs 33.3%）。
• 咖啡因：一種治療早產兒呼吸暫停的藥物，但可能通過下調VEGF和MMPs抑制ROP進展。
• 維生素A：統合分析顯示可降低ROP發生與進展。

SAFER-ROP方案 ²⁷⁾

SAFER-ROP被提出作為應對新生兒特有挑戰（NICU環境中的感染預防、注射後監測）的標準化方案。基於縮寫Short Needle, Antiseptic/Antibiotic, Follow-Up, Extra Attention to Detail, Recheck，用於各機構操作流程的標準化。

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8. 參考文獻

1. 日本眼科学会. 新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン. 日眼会誌. 2024.

2. Lim JI, Kim SJ, Bailey ST, Kovach JL, Vemulakonda GA, Ying GS, Flaxel CJ; American Academy of Ophthalmology Preferred Practice Pattern Retina/Vitreous Committee. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern®. Ophthalmology. 2025. doi:10.1016/j.ophtha.2024.12.020. PMID:39918521.

3. 日本未熟児網膜症研究会. 未熟児網膜症に対する抗VEGF療法の手引き（第2版）. 2024.

4. Ikuno Y, Ohno-Matsui K, Wong TY, et al. Intravitreal aflibercept injection for myopic choroidal neovascularization: the MYRROR study. Ophthalmology. 2015;122(6):1220-1227. doi:10.1016/j.ophtha.2015.07.013. PMID:26300374.

5. American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024. [Protocol S data]

6. American Academy of Ophthalmology. Retinal Vein Occlusion Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024. [BRAVO data]

7. Baudin F, et al. Sterile endophthalmitis after anti-vascular endothelial growth factor agents: a literature review. J Fr Ophtalmol. 2015;38(9):865-871. PMID:26501239.

8. Tadayoni R, Paris LP, Danzig CJ, et al. Efficacy and safety of faricimab for macular edema due to retinal vein occlusion: 24-week results from the BALATON and COMINO trials. Ophthalmology. 2024;131(8):950-960.

9. Takayama T, et al. Scleritis following intravitreal brolucizumab injection: a case series. J Med Case Rep. 2024;18:80.

10. Sharma A, et al. Understanding retinal vasculitis associated with brolucizumab. Ocul Immunol Inflamm. 2022;30(6):1508-1510. PMID:34014141.

11. Nawar AE. Subthreshold micropulse laser combined with ranibizumab versus ranibizumab monotherapy in branch retinal vein occlusion with macular edema. Clin Ophthalmol. 2022;16:1139-1151.

12. Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Age-related macular degeneration preferred practice pattern. Ophthalmology. 2024;131(1):P1-P68.

13. Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Diabetic retinopathy preferred practice pattern. Ophthalmology. 2024;131(1):P99-P168.

14. Sen P, et al. Polypoidal choroidal vasculopathy: update on diagnosis and treatment. Clin Ophthalmol. 2023;17:53-70.

15. Bloom J, Madani R, Haidar AJ, Alasil T. Faricimab treatment of polypoidal choroidal vasculopathy resistant to intravitreal ranibizumab injections and ranibizumab port delivery (Susvimo). J VitreoRetin Dis. 2024;8(6):731-734. PMID:39554622.

16. Siddiqui MZ, Durrani A, Smith BT. Faricimab-associated retinal vasculitis. J VitreoRetin Dis. 2024;8(5):627-630.

17. Dhillon N, Macleod S. Intraocular inflammation following intravitreal faricimab: insights from five bilateral cases. J VitreoRetin Dis. 2025.

18. Yavari N, Gupta AS, Mitsios A, et al. Bilateral hemorrhagic occlusive retinal vasculitis and panuveitis following intravitreal faricimab injection. Am J Ophthalmol Case Rep. 2026;41:102532.

19. Clemens CR, Alten F, Zimmermann JA, Eter N. Old problem in a new guise: retinal pigment epithelium tear after intravitreal faricimab injection. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:241-244.

20. Shigemoto Y, et al. Combination therapy of STTA and IVbr for brolucizumab-related IOI. Medicine. 2021;100(42):e27580.

21. Saito M, et al. IOI after IVbr monitored by laser flare-cell photometer. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;28:101727.

22. Cheung CMG, Lai TYY, Teo K, et al. Polypoidal choroidal vasculopathy: consensus nomenclature and non-indocyanine green angiograph diagnostic criteria. Eye. 2024;39:819-834.

23. Carta V, et al. Effect of intravitreal brolucizumab in PCV with foveal lipid exudation. Cureus. 2023;15(10):e47942.

24. Breazzano MP, Bond JB 3rd, Beardsley RM, et al. Endophthalmitis after intravitreal injection: early pars plana vitrectomy outcomes from the IRIS Registry (Intelligent Research in Sight). Ophthalmology. 2024. PMID:38432901.

25. Teo KYC, et al. Brolucizumab-associated intraocular inflammation: type IV hypersensitivity and cytokine activation. Am J Ophthalmol. 2024.

26. Stahl A, Lepore D, Fielder A, et al. Ranibizumab versus laser therapy for the treatment of very preterm infants with retinopathy of prematurity (RAINBOW): an open-label randomised controlled trial. Lancet. 2019;394(10208):1551-1559. doi:10.1016/S0140-6736(19)30690-5. PMID:31126750.

27. Marra KV, Chen JS, Nudleman E, Robbins SL. Review of retinopathy of prematurity management in the anti-VEGF era: evolving global paradigms, persistent challenges and our AI-assisted future. Ophthalmic Res. 2025.

28. Stahl A, Lepore D, Fielder AR, et al. Aflibercept vs laser for retinopathy of prematurity: the FIREFLEYE randomized clinical trial. JAMA. 2022;328(4):348-359. doi:10.1001/jama.2022.10727. PMID:35862896.

29. Marlow N, Reynolds JD, Lepore D, et al. Ranibizumab versus laser therapy for the treatment of very low birthweight infants with retinopathy of prematurity (RAINBOW): five-year outcomes. eClinicalMedicine. 2024;71:102567.

30. Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ. Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity. N Engl J Med. 2011;364(7):603-615.