核間麻痺（MLF症候群）及一個半症候群

1. 什麼是核間麻痺（MLF症候群）和一個半症候群？

內側縱束症候群（MLF症候群） 由內側縱束（MLF）病變引起，由於病變位於外展神經核和動眼神經核之間，故也稱為核間麻痺（INO）。

**一個半症候群（OHS）**是指病變累及PPRF或外展神經核以及同側MLF的狀態。患側的內轉和外轉均無法進行，僅保留健側眼的外轉。OHS於1967年由Charles Miller Fisher首次描述並命名，作為橋腦病變患者的眼肌麻痺模式。

MLF是高度髓鞘化的神經纖維束，是從中腦延伸到脊髓的長纖維束。它位於中腦導水管或第四腦室的腹側，非常靠近中線走行，因此雙側MLF相鄰，容易發生雙側INO。

水平眼球運動的路徑如下：從PPRF經中間神經元傳遞到外展神經核的刺激，經外展神經到達同側外直肌，並立即交叉到對側MLF上行進入動眼神經內直肌核，經動眼神經內直肌支到達對側內直肌。根據該路徑（PPRF→外展神經核→MLF→對側動眼神經內直肌核）的損傷部位，產生INO、水平注視麻痺和OHS三種臨床病態。

流行病學

梗塞和脫髓鞘疾病（多發性硬化症）約佔全部病例的70%。

原因	頻率	側別特徵
腦梗塞	約38%	單側多見（87%）
多發性硬化症（MS）	約34%	雙側多見（73%）

腦血管疾病引起的發病多見於62-66歲，老年人多見。
由MS引起的發病多見於45歲以下的年輕患者。
孤立型OHS罕見，常合併對側偏癱（30%）和半身感覺障礙（35%）。

Q 核間性眼肌麻痺的名稱由來是什麼？

由於病變位於外展神經核（CN VI核）和動眼神經核（CN III核）之間的MLF，因此命名為「核間性眼肌麻痺」。其特點是病變位於核間通路，而非核本身。

2. 主要症狀和臨床所見

自覺症狀

水平複視：向健側注視時加重。通常，第一眼位時多無複視。
振盪視（oscillopsia）：感覺視野晃動。
眩暈/頭痛：可能表現為側方注視時或駕駛時的眩暈。
閱讀疲勞/立體視覺喪失：視覺疲勞和深度感知障礙。
即使合併斜偏位，也幾乎不主訴上下複視。

INO的三聯徵

INO具有以下三聯徵：

患眼內收障礙（不完全至完全）：特徵為內收掃視速度顯著減慢。即使內收受限消失，速度減慢也常持續存在。可透過OKN鼓檢測細微的速度減慢。
對側眼（健眼）外展時分離性眼震：外展時出現單眼眼震。這是根據Hering等分神經支配法則，對患眼內收不全的適應現象。
輻輳保持：即使水平注視時內轉障礙，輻輳通常仍可進行。輻輳經由不通過MLF的路徑調節，因此得以保留。動眼神經核附近的病變可能也會損害輻輳。

INO plus症候群

斜偏位（skew deviation）：橋腦病變導致同側眼上斜視。單側INO時，患側眼常表現為上斜視。
垂直眼震與旋轉眼震：當經過MLF的內耳纖維受損時發生。
眼球傾斜反應（OTR）：可能伴有對側的眼球傾斜反應。

一個半症候群的臨床表現

患側眼內轉及外轉均不能，水平方向幾乎不動。
僅健側眼外轉可能（外轉時伴有單眼眼震）。
麻痺性橋腦外斜視：正位時健側眼呈外斜視。
垂直注視通常保留。
輻輳時內轉通常雙眼均可。
急性期可有短暫的正位時雙眼向健側偏斜的共同偏視。

OHS的分類

Foyaca-Sibat & Ibanez-Valdes（2004）將OHS分為三型。

分類	定義
第1型	共軛水平注視麻痺（CHGP）+ 核間麻痺（INO）
第2型	CHGP + 單眼內轉保留或瞳孔異常
第3型	CHGP + 單側垂直麻痺或其他組合

3. 原因與風險因素

INO和OHS的原因包括任何影響腦幹或MLF的病變。兩種疾病中，基底動脈分出的橋腦下被蓋枝梗塞佔大多數，但橋腦出血、海綿狀血管瘤等橋腦腫瘤以及頭部外傷也可引起。

主要原因（約佔全部病例的70%）

多發性硬化症（MS）：45歲以下的年輕患者。通常為雙側。MLF的脫髓鞘可發生於任何節段。INO可能是MS的首發症狀。
腦血管意外（CVA）：老年患者。通常為單側。基底動脈穿通枝（旁正中動脈）梗塞，尤其是橋腦下被蓋枝梗塞佔大多數。高血壓、糖尿病和吸菸是危險因素。

營養障礙與代謝性疾病

韋尼克腦病（硫胺素缺乏）：需注意酒精依賴、飲食攝取不良、胃切除術後病例。惡性貧血也是原因之一。
代謝性疾病：楓糖尿症、肝性腦病、法布里病。

感染性與發炎性疾病

感染：梅毒、萊姆病、隱球菌病、病毒性和細菌性腦膜腦炎、神經囊蟲病、腦幹結核瘤。
發炎性疾病：類肉瘤病、全身性紅斑性狼瘡（SLE）、貝西氏症、神經貝西氏症。

腫瘤、外傷及其他

腫瘤：第四腦室/腦幹腫瘤（髓母細胞瘤、橋腦神經膠質瘤、轉移性黑色素瘤）。兒童INO中腫瘤和腦室擴大常見。
外傷：頭部外傷。
藥物毒性：鋰鹽、普萘洛爾、三環抗憂鬱藥、麻醉藥、吩噻嗪類。
變性疾病：進行性核上性麻痺（PSP）。
其他脫髓鞘疾病：NMO（視神經脊髓炎/德維克病）和MOGAD（抗AQP4抗體/抗MOG抗體相關疾病）。
副腫瘤性腦幹腦炎：抗Ri抗體陽性的PNS臨床譜包括INO。常與乳癌（女性79%）和肺癌（男性25%）相關¹⁾。

Q 能否根據單側或雙側來推斷病因？

單側INO多見於腦血管疾病（87%的梗塞病例為單側），雙側INO多見於多發性硬化（73%的MS病例為雙側）。但此趨勢僅供參考，確診需進行MRI等進一步檢查。

4. 診斷與檢查方法

臨床診斷

透過檢查眼睛的同向運動能力進行臨床診斷。

掃視速度檢查：水平掃視時檢查患側的內收延遲。在快速注視健側後立即觀察更容易。
OKN鼓/OKN帶：有助於檢測細微的非共軛掃視。
輻輳檢查：輻輳引起的內轉在疾病初期可能無法觀察到，並非診斷必需。
定量紅外線眼球運動記錄法：提高細微病例的診斷準確性。有報告指出，在輕度內轉速度減慢時，71%的醫師未能識別INO。
**正位時的麻痺性橋性外斜視（OHS時）**是重要發現。

影像診斷

MRI：評估INO和OHS優於CT。DWI（擴散加權成像）有助於檢測T2單獨無法發現的腦幹梗塞，可在發病後4.5小時內確認梗塞灶。檢測MS的MLF病變時，質子密度加權成像優於T2/FLAIR。
CT：用於急性期出血和腫瘤的篩查。橋腦出血或橋腦腫瘤的診斷相對容易，但能確認下橋腦被蓋枝梗塞灶的病例較少。
不同病變的特徵性影像學表現：MS可見側腦室周圍特徵性表現，Wernicke腦病可見乳頭體和中腦導水管周圍特徵性表現。

鑑別診斷

與以下疾病的鑑別很重要。內側縱束症候群需要與動眼神經麻痺鑑別，輻輳保留是鑑別的關鍵。

動眼神經麻痺：有內轉速度減慢，但無上轉和下轉限制。通過缺乏眼瞼下垂、瞳孔散大、對光反射減弱等內眼肌障礙與INO鑑別。
假性核間性眼肌麻痺（重症肌無力）：可能模仿OHS。INO和OHS時輻輳引起的內轉保留，而MG時即使嘗試輻輳，內轉障礙也不改善。通過缺乏日內波動和坦希倫試驗無改善也可鑑別。
Fisher症候群（格林-巴利症候群變異型）：腱反射消失、運動失調、眼肌麻痺三聯徵。通過非雙眼對稱性以及無軀幹失調引起的搖晃進行鑑別。
進行性核上性麻痺（PSP）：伴有帕金森症候群。通過頭眼反射可克服眼球運動異常與INO鑑別。
抗神經節苷脂抗體相關性眼肌麻痺：有抗GD1a抗體陽性出現複合性眼肌麻痺的病例報告。對IVIg有反應但易復發²⁾。
甲狀腺眼病：懷疑甲狀腺眼病時進行甲狀腺功能檢查。

Q 如何與重症肌無力進行鑑別診斷？

重症肌無力（MG）可能出現模仿INO或OHS的假性核間性眼肌麻痺。INO/OHS時，輻輳時內轉功能保留，而MG時即使嘗試輻輳，內轉障礙也不改善。此外，缺乏日內波動、坦希隆試驗無改善是鑑別的依據。與Fisher症候群的鑑別依據是雙眼不對稱且無軀幹性共濟失調。

5. 標準治療方法

INO/OHS本身沒有特異性治療，以治療原發病為基礎。

腦血管疾病（梗塞）

發病4.5小時內：MRI DWI確認梗塞後，適用血栓溶解治療（t-PA靜脈注射：阿替普酶0.6 mg/kg）。t-PA靜脈注射後若未再通，考慮使用支架回收裝置進行血管內治療。
發病24小時內：神經保護藥依達拉奉（Radicut）靜脈滴注也是選擇之一。
實際門診診療：僅眼球運動異常時幾乎不進行超急性期治療，常使用甲鈷胺片500 μg 3片+激肽釋放酶片10單位3片（各分3次）進行觀察（均為仿單標示外使用）。

多發性硬化症

急性惡化期：類固醇脈衝療法（與神經內科協作）。無效時考慮血液淨化療法。
緩解期（疾病修飾療法）：干擾素β、醋酸格拉替雷、芬戈莫德、那他珠單抗等。

其他原發疾病

韋尼克腦病：維生素B1治療（與神經內科協作）。早期治療1～2週後眼球運動異常消失。
橋腦出血/橋腦腫瘤：以神經外科為主。

殘留複視的處理

菲涅爾膜稜鏡：有助於緩解殘留複視症狀。
眼罩/單眼遮蓋：有助於即時處理複視。
斜視手術（外眼肌後徙術+可調整縫線）：保守治療無效時考慮。
肉毒桿菌毒素注射：對共濟失調性眼球震顫引起的晃動視尤其有效。效果暫時，但適合復健期間的管理。

預後

腦血管疾病：相對良好。影像學未發現病灶的輕症梗塞病例可能在數日內痊癒。
韋尼克腦病：早期治療後1-2週內眼球運動異常消失。
多發性硬化症：症狀不會完全消失，常留有輕微限制。但以眼球運動異常為首發症狀的MS本身預後良好。
橋腦出血所致OHS：有報告稱6個月內完全恢復³⁾。
內收障礙改善後，內收速度減慢常持續存在。

Q 預後如何？

因病因不同而異。腦血管疾病所致者預後相對良好，輕症病例數日內可痊癒。MS所致者症狀很少完全消失，常殘留輕度內收速度減慢。韋尼克腦病所致者早期維生素B₁治療可在1-2週內恢復。橋腦出血所致OHS也有6個月內完全恢復的報告。

6. 病理生理學/詳細發病機制

MLF的解剖與水平注視的神經路徑

MLF是高度髓鞘化的神經纖維束，從中腦延伸至脊髓。它走行於中腦和橋腦的背內側腦幹被蓋，非常靠近中線。因此，雙側MLF相鄰，容易發生雙側INO。血管供應：橋腦下部（靠近CN VI核）由基底動脈的旁正中動脈（小穿通支）供應，中腦（靠近CN III核）由大腦後動脈P2段的小穿通支供應。

水平注視的中樞是PPRF（旁正中橋腦網狀結構）。掃視信號通過以下路徑傳遞：額葉眼區（第8區，對側掃視）→ PPRF → 同側CN VI核。從CN VI核發出兩個方向的輸出。

同側外直肌：外展（CN VI本身）
對側CN III內直肌亞核：來自CN VI核的纖維交叉並在MLF中上行，到達對側動眼神經內直肌亞核→對側內直肌內收

正常水平注視涉及三條路徑：掃視（額葉眼區→對側PPRF）、平滑追蹤（枕葉第19區→同側PPRF）和前庭（半規管→前庭神經核→直接到對側外展神經核，不經過PPRF）。

三種障礙模式

PPRF、CN VI核和MLF在橋腦下部背側被蓋中緊密相鄰，因此病變位置的微小差異會導致不同的眼球運動異常。

INO（MLF病變）：從CN VI核到CN III內直肌亞核的信號傳遞被阻斷。患側眼內收掃視速度減慢。對側眼外展眼震是基於赫林等分神經支配定律的適應現象。輻輳功能保留（輻輳路徑不經過MLF）。
水平注視麻痺（PPRF/外展神經核病變）：雙眼向患側的水平運動受限。急性期可能出現雙眼向對側偏斜的共同偏視。
OHS（PPRF/外展神經核+同側MLF病變）：當一側的PPRF和MLF均受損時，水平注視麻痺導致同側外展和對側內收障礙，同時MLF病變也導致同側內收障礙。

OHS的病變模式及部位差異

OHS的四種病變模式：

同側外展神經核和PPRF均受損
僅同側外展神經核受損
僅同側PPRF損傷
兩個獨立病變導致同側外展神經根纖維和對側MLF損傷

PPRF病變部位的不同：

外展神經核吻側病變：掃視和追隨運動受損，但前庭誘發的反射性水平眼球運動保留。
外展神經核水平病變：隨意運動和前庭誘發的反射性運動均消失。
外展神經核損傷：所有同側水平眼球運動（包括隨意和反射）停止。

前部/後部INO與輻輳的關係

前部INO（中腦、CN III核水平）：可能伴有輻輳障礙。
後部INO（CN III核以下）：輻輳保留（典型INO）。

輻輳保留的機制：輻輳、對光反射和垂直眼球運動不經過MLF，因此通常保留（除非病變累及中腦）。

MLF參與的其他功能

MLF除了水平注視外，還參與前庭眼反射、垂直追隨運動和視動性眼震（OKN）。riMLF（內側縱束吻側間質核）產生垂直和旋轉性掃視。通過MLF的內耳纖維受損時，可出現垂直眼震、旋轉眼震和斜偏位。

7. 最新研究與未來展望

副腫瘤性腦幹腦炎和核間性眼肌麻痺

Rodrigo-Gisbert等人（2023）報告了一例82歲女性亞急性眼肌麻痺和共濟失調的病例¹⁾。該病例為抗Ri抗體陽性的副腫瘤性神經症候群（PNS），核間性眼肌麻痺作為副腫瘤性腦幹腦炎臨床光譜的一部分出現。抗Ri抗體陽性PNS常與乳癌（女性79%）和肺癌（男性25%）相關，在原因不明的核間性眼肌麻痺中，可能需要排查惡性腫瘤。

抗神經節苷脂抗體相關眼肌麻痺

McKean等人（2021）報告了一例23歲女性免疫介導的眼肌麻痺病例，其抗GD1a抗體強陽性（抗GM1/GM2/GD1b抗體也陽性）²⁾。患者表現為雙側外展障礙、上視受限和會聚-回縮性眼震，與INO的鑑別診斷成為問題。IVIg（2g/kg，5天）治療後完全緩解，但2週內復發，每4週一次的IVIg維持治療。

橋腦出血所致OHS病例及預後

Nathan等人（2024）報告了一例42歲未治療高血壓女性因右側偏癱、頭暈和噴射性嘔吐被送至急診的病例³⁾。左眼完全水平注視麻痺和右眼外展時眼震，CT證實左中腦和橋腦上部出血。通過降壓治療控制，2.5年追蹤時眼球運動改善，能夠進行日常生活活動。

未來展望

INO可能作為MS中軸突和髓鞘完整性的生物標誌物。使用定量紅外眼動記錄法進行客觀評估可能有助於提高輕微INO病例的診斷準確性。此外，以OHS為核心的編號症候群（如8.5、9、13.5、15.5和16.5症候群）的系統化近年來正在逐步整理。

8. 參考文獻

Rodrigo-Gisbert M, Llaurado A, Baucells A, Auger C, González V. Clinical Reasoning: An 82-Year-Old Woman With Subacute Ophthalmoparesis and Ataxia. Neurology. 2023;101(5):e570-e575.
McKean N, Chircop C. Immune-mediated ophthalmoparesis with anti-GD1a antibodies. BMJ Case Rep. 2021;14:e244273.
Nathan B, Rajendran A, G E. One-and-a-Half Syndrome in a Case of Brainstem Bleed. Cureus. 2024.