核間麻痺（MLF症候群）・one-and-a-half症候群

核間麻痺（INO）の三徴は、患側内転障害・対側外転時解離性眼振・輻輳保持である。
one-and-a-half症候群はINO成分に水平注視麻痺が加わり、健側眼の外転のみが残存する。
若年者（45歳未満）の両側性INOは多発性硬化症が多く、高齢者の片側性は脳血管障害が多い。
MRIが脳幹病変の同定に有用であり、DWIで梗塞巣の早期確認が可能である。
INO・OHSそのものへの特異的治療はなく、原因疾患の治療が基本となる。
脳血管障害による場合は予後比較的良好で、軽症例は数日で治癒することもある。
両側MLF障害（WEBINO）や番号付き関連症候群（8.5症候群など）の知識が診断の手がかりとなる。

1. 核間麻痺（MLF症候群）・one-and-a-half症候群とは

内側縦束症候群（MLF症候群）は内側縦束（medial longitudinal fasciculus; MLF）病変で出現し、外転神経核と動眼神経核の間に病変があることから核間麻痺（核間性眼筋麻痺; INO）ともよばれる。

**one-and-a-half症候群（OHS）**は、PPRFや外転神経核に加え同側のMLFまで病変が及んだ状態である。患側の内転・外転がともに不可となり、健側眼の外転のみが残存する。OHSは1967年にCharles Miller Fisherが橋病変患者の眼筋麻痺パターンとして初めて記載・命名した。

MLFは高度に髄鞘化された神経線維束で、中脳から脊髄に至る長い線維束である。中脳水道または第四脳室の腹側に位置し、正中線の非常に近くを走行するため両側のMLFが近接しており、両側性INOが起こりやすい。

水平眼球運動の経路は以下のとおりである。PPRFから介在ニューロンを経て外転神経核に伝わった刺激は、外転神経を経て同側の外直筋と、直ちに交叉して反対側のMLFを上行し動眼神経内直筋核に入り、動眼神経内直筋枝を介して反対側の内直筋に達する。この経路（PPRF→外転神経核→MLF→対側動眼神経内直筋核）の障害部位によって、INO・水平注視麻痺・OHSの3つの臨床病態が生じる。

疫学

梗塞と脱髄疾患（多発性硬化症）が全体の約70%を占める。

原因	頻度	側性の特徴
脳梗塞	約38%	片側性が多い（87%）
多発性硬化症（MS）	約34%	両側性が多い（73%）

脳血管障害による発症は62〜66歳に多く、高齢者に多い。
MSによる発症は45歳未満の若年者に多い。
OHSの孤立型はまれで、対側片麻痺30%・半側感覚障害35%との合併を認める。

Q 核間麻痺の名前の由来は何ですか？

外転神経核（CN VI核）と動眼神経核（CN III核）という2つの”神経核の間”にあたるMLFに病変があることから「核間麻痺」と命名された。病変が核自体ではなく核間の連絡路にあることが特徴である。

2. 主な症状と臨床所見

自覚症状

水平性複視：健側方向を見ると増強する。通常、第一眼位では複視を認めないことが多い。
oscillopsia（動揺視）：視界が揺れて見える感覚。
めまい・頭痛：側方注視時のめまい、運転中のめまいとして訴えることがある。
読書疲労・立体視の喪失：視覚疲労や奥行き感覚の障害。
斜偏位を合併しても上下の複視を訴えることはほとんどない。

INOの三徴

INOには次の三徴がある。

患側眼の内転障害（不完全〜完全）：内転サッケード速度の著明な低下が特徴。内転制限が消失した後も速度低下が残存することが多い。OKNドラムで微妙な速度低下を検出できる。
対側眼（健側眼）の外転時解離性眼振：外転時に単眼性眼振を認める。患眼の内転不全に対するヘーリングの等分神経支配の法則による適応現象である。
輻輳の保持：水平注視での内転障害があっても輻輳は通常可能。MLFを通らない経路で輻輳は調節されるため温存される。動眼神経核近傍の病変では輻輳も障害される場合がある。

INOプラス症候群

斜偏位（skew deviation）：橋病変による同側眼の上斜位。片側性INOでは患側が上斜視となることが多い。
垂直眼振・回旋眼振：MLFを通る内耳からの線維が障害されると生じる。
眼球傾斜反応（OTR）：対側への眼球傾斜反応を伴うことがある。

one-and-a-half症候群の臨床所見

患側眼は内転・外転ともに不可で、水平方向にほとんど動かない。
健側眼の外転のみが可能（外転時に単眼性眼振を伴う）。
麻痺性橋外斜視（paralytic pontine exotropia）：正面位で健側が外斜視となる。
垂直注視は通常保たれる。
輻輳による内転は両眼とも通常可能。
急性期には短期間、正面視で両眼とも健側方向へ偏位する共同偏視がみられる。

OHSの分類

Foyaca-Sibat & Ibanez-Valdes（2004）はOHSを3型に分類している。

分類	定義
Type 1	共役水平注視麻痺（CHGP）＋核間麻痺（INO）
Type 2	CHGP＋片眼内転保存または瞳孔異常
Type 3	CHGP＋片側垂直麻痺またはその他の組み合わせ

3. 原因とリスク要因

INO・OHSの原因は脳幹・MLFに影響を与えるあらゆる病態が対象となる。いずれの疾患も、脳底動脈から分岐する下橋被蓋枝の梗塞が大部分を占めるが、橋出血や海綿状血管腫などの橋部腫瘍、頭部外傷でもみられる。

主要原因（全体の約70%）

多発性硬化症（MS）：45歳未満の若年患者。通常は両側性。MLFの脱髄はどの分節にも生じうる。INOがMSの初発症状となることもある。
脳血管障害（CVA）：高齢者。通常は片側性。脳底動脈の穿通枝（傍正中動脈）、特に脳底動脈下橋被蓋枝の梗塞が大部分を占める。高血圧・糖尿病・喫煙がリスク因子となる。

栄養障害・代謝性疾患

ウェルニッケ脳症（チアミン欠乏）：アルコール依存症、食事摂取不良、胃切除後の症例では注意が必要である。悪性貧血も原因となる。
代謝性疾患：メープルシロップ尿症、肝性脳症、ファブリー病。

感染症・炎症性疾患

感染症：梅毒、ライム病、クリプトコッカス症、ウイルス性・細菌性髄膜脳炎、神経嚢虫症、脳幹結核腫。
炎症性疾患：サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス（SLE）、ベーチェット病、神経Behçet病。

腫瘍・外傷・その他

腫瘍：第四脳室・脳幹腫瘍（髄芽腫、橋神経膠腫、転移性メラノーマ）。小児のINOでは腫瘍や脳室拡大が多い。
外傷：頭部外傷。
薬物毒性：リチウム、プロプラノロール、三環系抗うつ薬、麻薬、フェノチアジン系。
変性疾患：進行性核上性麻痺（PSP）。
その他の脱髄：NMO（視神経脊髄炎/デビック病）・MOGAD（抗AQP4抗体・抗MOG抗体関連疾患）。
傍腫瘍性脳幹脳炎：抗Ri抗体陽性PNSの臨床スペクトラムにINOが含まれる。乳癌（女性の79%）、肺癌（男性の25%）との関連が多い¹⁾。

Q 片側性か両側性かで原因を推測できますか？

片側性は脳血管障害に多く（梗塞例の87%が片側性）、両側性は多発性硬化症に多い（MS例の73%が両側性）。ただし、この傾向はあくまで参考であり、確定診断にはMRI等の精査が必要である。

4. 診断と検査方法

臨床診断

眼の同向運動能力の検査により臨床的に診断する。

サッケード速度検査：水平サッケードで患側の内転ラグを確認する。急速に健側を注視させた直後が観察しやすい。
OKNドラム・OKNテープ：微妙な非同向性サッケードの検出に有用。
輻輳検査：輻輳による内転は病初期には観察できないこともあり、診断に必須ではない。
定量的赤外線眼球運動記録法：微妙な症例の診断精度を向上させる。軽度の内転速度低下では医師の71%がINOを特定できなかったとの報告がある。
正面位での麻痺性橋外斜視（OHSの場合）は重要な所見である。

画像診断

MRI：INO・OHSの評価にはCTより優れる。DWI（拡散強調画像）はT2単独では検出できない脳幹梗塞の検出に有用で、発症後4.5時間以内に梗塞巣を確認できる。MSのMLF病変検出にはプロトン密度強調画像がT2/FLAIRより好ましい。
CT：急性期の出血・腫瘍のスクリーニングに用いる。橋出血や橋部腫瘍の診断は比較的容易だが、下橋被蓋枝の梗塞巣が確認できる症例は少ない。
病変別の特徴的画像所見：MSでは側脳室周囲、Wernicke脳症では乳頭体や中脳水道周囲に特徴的な画像所見がみられる。

鑑別診断

以下の疾患との鑑別が重要である。内側縦束症候群は動眼神経麻痺との鑑別が必要となるが、輻輳が保たれる点が鑑別の要となる。

動眼神経麻痺：内転速度低下はあるが上転・下転制限なし。眼瞼下垂・散瞳・対光反射減弱などの内眼筋障害を欠くことでINOと鑑別する。
偽性核間麻痺（重症筋無力症）：OHSを模倣することがある。INO・OHSでは輻輳による内転が保たれるのに対し、MGでは輻輳を試みても内転障害が改善されない。日内変動の欠如・テンシロン試験で改善しないことからも鑑別できる。
Fisher症候群（ギラン・バレー症候群変法）：腱反射消失・運動失調・眼筋麻痺の三徴。両眼対称性ではなく、体幹失調によるふらつきもないことで鑑別する。
進行性核上性麻痺（PSP）：パーキンソン症候群を伴う。眼球頭反射で眼球運動異常を克服可能な点でINOと鑑別する。
抗ガングリオシド抗体関連眼筋麻痺：抗GD1a抗体陽性で複合的眼筋麻痺を呈した症例報告がある。IVIgに反応するが再燃しやすい²⁾。
甲状腺眼症：甲状腺眼症が疑われる場合は甲状腺機能検査を実施する。

Q 重症筋無力症との鑑別はどう行いますか？

重症筋無力症（MG）はINOやOHSを模倣する偽性核間麻痺を呈することがある。INO・OHSでは輻輳による内転が保たれるのに対し、MGでは輻輳を試みても内転障害が改善されない。また日内変動の欠如・テンシロン試験で改善しないことが鑑別の根拠となる。Fisher症候群との鑑別は、両眼対称性でなく体幹失調によるふらつきもないことで行う。

5. 標準的な治療法

INO・OHSそのものへの特異的治療は存在せず、原因疾患に対する治療が基本となる。

脳血管障害（梗塞）

発症4.5時間以内：MRI DWIで梗塞確認後、血栓溶解療法（t-PA静注：アルテプラーゼ 0.6mg/kg）が適応となる。t-PA静注後に再開通がなければステント回収型デバイスによる血管内治療を検討する。
発症24時間以内：神経保護薬ラジカット（エダラボン）点滴静注も選択肢となる。
実際の外来診療：眼球運動異常のみで超急性期治療が行われることはほとんどなく、メチコバール錠500μg 3錠＋カリクレイン錠10単位 3錠（各分3）で経過観察されることが多い（いずれも保険適用外）。

多発性硬化症

急性増悪期：ステロイドパルス療法（神経内科と協力）。無効の場合は血液浄化療法を検討する。
寛解期（疾患修飾療法）：インターフェロンβ、グラチラマー酢酸塩、フィンゴリモド、ナタリズマブなど。

その他の原因疾患

ウェルニッケ脳症：ビタミンB₁療法（神経内科と協力）。早期治療で1〜2週間で眼球運動異常が消失する。
橋出血・橋部腫瘍：脳神経外科が主体となる。

残存複視への対処

Fresnel膜プリズム：残存する複視の症状緩和に有用。
アイパッチ・片眼遮閉：複視の即時管理として有用。
斜視手術（外眼筋後転術＋調整縫合）：保存的治療に抵抗する場合に検討する。
ボツリヌス毒素注入：特に失調性非共同眼振による動揺視に有効。一時的な効果だがリハビリテーション中の管理に適する。

予後

脳血管障害：比較的良好。画像で病巣が確認できない軽症梗塞例は数日で治癒することもある。
ウェルニッケ脳症：早期治療で1〜2週間で眼球運動異常が消失する。
多発性硬化症：完全に症状が消失することはなく、わずかな制限を残すことが多い。ただし眼球運動異常で発症するMSの疾患自体の予後は良好とされる。
橋出血によるOHS：6か月で完全回復の報告がある³⁾。
内転障害の改善後も内転速度の低下が残存することが多い。

Q 予後はどの程度ですか？

原因によって異なる。脳血管障害による場合は予後比較的良好で、軽症例では数日で治癒することもある。MSによる場合は完全に症状が消失することは少なく、軽度の内転速度低下が残存することが多い。ウェルニッケ脳症による場合は早期のビタミンB₁治療で1〜2週間での回復が期待できる。橋出血によるOHSでも6か月での完全回復が報告されている。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

MLFの解剖と水平注視の神経経路

MLFは高度に髄鞘化された神経線維束で、中脳から脊髄に至る。中脳・橋の背内側脳幹被蓋、正中線の非常に近くに走行する。このため両側のMLFが近接しており、両側性INOが起こりやすい。血管支配は橋下部（CN VI核付近）では脳底動脈からの傍正中動脈（小穿通枝）が供給し、中脳（CN III核付近）では後大脳動脈P2セグメントの小穿通枝が供給する。

水平注視の中枢はPPRF（傍正中橋網様体）である。前頭葉8野（対側サッケード）→PPRF→同側CN VI核という経路でサッケード信号が伝達される。CN VI核からは2方向に出力される。

同側外直筋：外転（CN VI本体）
対側CN III内直筋亜核：CN VI核から交叉してMLFを上行し、対側の動眼神経内直筋亜核に到達→対側内直筋が内転

正常な水平注視には衝動性（前頭葉8野→反対側PPRF）・滑動性追従運動（後頭葉19野→同側PPRF）・前庭系（三半規管→前庭神経核→PPRFを経由せず直接反対側外転神経核）の3つの経路がある。

3つの障害パターン

PPRF・CN VI核・MLFは橋下部背側被蓋に近接しており、病変の微小な違いで異なる眼球運動異常が生じる。

INO（MLF障害）：CN VI核からCN III内直筋亜核への信号伝達が遮断される。患側眼の内転サッケード速度が低下する。健側眼の外転眼振はヘーリングの等分神経支配の法則に基づく適応現象である。輻輳は保たれる（輻輳経路はMLFを通らないため）。
水平注視麻痺（PPRF/外転神経核障害）：両眼の患側方向への水平眼球運動が制限される。急性期には短期間正面視で両眼とも健側方向へ偏位する共同偏視がみられる。
OHS（PPRF/外転神経核＋同側MLF障害）：一側のPPRFとMLFの両者に障害が起きると、水平注視麻痺により同側の外転と対側の内転が障害され、さらにMLFの障害により同側の内転も障害される。

OHSの病変パターンと部位による違い

OHSにおける4つの病変パターン：

同側の外転神経核とPPRFの両方の損傷
同側の外転神経核のみの損傷
同側のPPRFのみの損傷
2つの別個の病変による同側外転神経根線維と対側MLFの損傷

PPRF病変の部位による違い：

外転神経核より吻側の病変：サッケード・追従運動は障害されるが、前庭誘発反射性水平眼球運動は保存される。
外転神経核レベルの病変：随意運動に加え前庭誘発反射性運動も消失する。
外転神経核の損傷：随意・反射を含むすべての同側水平眼球運動が停止する。

前部・後部INOと輻輳の関係

前部INO（中脳・CN III核レベル）：輻輳障害を伴う場合がある。
後部INO（CN III核より下）：輻輳が保持される（典型的INO）。

輻輳保持の機序：輻輳・対光反射・垂直眼球運動はMLFを通らないため、通常保存される（病変が中脳に及ばない限り）。

MLFの関与する他の機能

MLFは水平注視以外に前庭眼反射・垂直追従運動・視運動性眼振（OKN）にも関与する。riMLF（内側縦束吻側間質核）が上下方向・回旋性サッケードを生成する。MLFを通る内耳からの線維が障害されると、垂直眼振・回旋眼振・斜偏位を伴う。

7. 最新の研究と今後の展望

傍腫瘍性脳幹脳炎と核間麻痺

Rodrigo-Gisbertら（2023）は、82歳女性の亜急性眼筋麻痺・失調の症例を報告した¹⁾。抗Ri抗体陽性の傍腫瘍性神経症候群（PNS）であり、核間麻痺は傍腫瘍性脳幹脳炎の臨床スペクトラムの一部として生じていた。抗Ri抗体陽性PNSは乳癌（女性の79%）・肺癌（男性の25%）との関連が多く、原因不明の核間麻痺では悪性腫瘍の検索が必要な場合がある。

抗ガングリオシド抗体関連眼筋麻痺

McKeanら（2021）は、抗GD1a抗体強陽性（抗GM1/GM2/GD1b抗体も陽性）を呈した23歳女性の免疫性眼筋麻痺を報告した²⁾。両側外転障害・上方注視制限・輻輳後退眼振を呈し、INOとの鑑別が問題となった。IVIg（2g/kg、5日間）で完全寛解するも2週間で再燃し、4週毎のIVIg投与で維持された。

橋出血によるOHSの症例と予後

Nathan et al.（2024）は、42歳の高血圧未治療女性が右片麻痺・めまい・射出性嘔吐で救急搬送された症例を報告した³⁾。左眼の完全水平注視麻痺と右眼外転時の眼振を認め、CTで左中脳・上部橋の出血を確認した。降圧治療により管理し、2.5年後のフォローアップで眼球運動は改善し、日常生活を遂行可能となった。

今後の展望

INOがMSにおける軸索と髄鞘の完全性のバイオマーカーとして使用できる可能性が示されている。定量的赤外線眼球運動記録法を用いた客観的評価が、軽微なINO症例の診断精度向上に貢献しうる。また、OHSを核として番号付き症候群（8.5・9・13.5・15.5・16.5症候群など）の体系化が近年整理されつつある。

8. 参考文献

Rodrigo-Gisbert M, Llaurado A, Baucells A, Auger C, González V. Clinical Reasoning: An 82-Year-Old Woman With Subacute Ophthalmoparesis and Ataxia. Neurology. 2023;101(5):e570-e575. doi:10.1212/WNL.0000000000207246. PMID:36990717; PMCID:PMC10401681.
McKean N, Chircop C. Immune-mediated ophthalmoparesis with anti-GD1a antibodies. BMJ case reports. 2021;14(11). doi:10.1136/bcr-2021-244273. PMID:34794976; PMCID:PMC8603267.
Balamurugan Nathan, Ajithkumar Rajendran, Ezhilkugan G. One-and-a-Half Syndrome in a Case of Brainstem Bleed. Cureus. 2024. doi:10.7759/cureus.53193.