ベーチェット病（Behçet病）

1. ベーチェット病とは

ベーチェット病（Behçet病）は、口腔内アフタ性潰瘍・眼病変・外陰部潰瘍・皮膚症状の4主症状を呈する原因不明の難治性全身性炎症疾患である。炎症は急性一過性だが、再発を繰り返す点が本症の特徴とされる。20〜50歳代の青壮年層に発症し、男女比はほぼ1:1である。ぶどう膜炎は男性患者の約70%、女性患者の約45%にみられ、若年男性で重症例が多い。

地中海から中国・日本に至るシルクロード沿いの地域に高頻度でみられる。患者ではHLA-B51陽性が約50%にみられ（一般人の15%）⁵⁾、HLA-A26（A*2601）も独立したリスクアレルとして報告されている。免疫遺伝学的素因と環境因子が発症に関与すると推測される。本症はかつて失明率の高い疾患であったが、現在では免疫抑制薬と生物学的製剤の進歩により失明率は低下している。

ベーチェット病は指定難病56として登録されている⁸⁾。

疾患の特徴

発症年齢：20〜50歳代の青壮年

性差：男女比ほぼ1:1。眼病変は若年男性に重症例が多い

地域分布：シルクロード沿い地域（地中海〜中東〜東アジア）に高頻度

遺伝的背景：HLA-B51陽性（患者の約50%）、HLA-A26も独立リスク⁵⁾

4主症状

口腔内アフタ性潰瘍：有痛性の再発性潰瘍。初発症状のことが多い

眼症状：急性虹彩毛様体炎・網膜ぶどう膜炎・網膜血管炎

外陰部潰瘍：有痛性の境界鮮明なアフタ性潰瘍

皮膚症状：結節性紅斑・毛囊炎様皮疹・血栓性静脈炎

疫学の推移

ぶどう膜炎全体に占めるBehçet病の割合は経年的に低下傾向にある。2002年の疫学調査では6.2%（第3位）であったが、2009年では3.9%（第6位）に低下した⁵⁾。患者数の減少に加え、疾患の軽症化も報告されている⁴⁾。

Q ベーチェット病はどのような疾患ですか？

ベーチェット病は、口腔内アフタ性潰瘍・眼症状・外陰部潰瘍・皮膚症状という4主症状を持つ、再発を繰り返す全身性の炎症疾患です。原因は不明ですが、自己免疫的な機序が推測されています。シルクロード沿いの地域に多くみられ、遺伝的背景（HLA-B51）と環境因子が関係すると考えられています。眼病変は特に重要で、適切な治療を受けないと失明に至ることもあります。

2. 主な症状と臨床所見

Meng PP, et al. Use of Ultra-Widefield Fluorescein Angiography to Guide the Treatment to Idiopathic Retinal Vasculitis, Aneurysms, and Neuroretinitis-Case Report and Literature Review. Medicina (Kaunas). 2022. Figure 2. PMCID: PMC9611749. License: CC BY.

自発蛍光画像において、網膜細動脈の瘤状拡張（矢印）および静脈の蛇行が認められる。本文「2. 主な症状と臨床所見」の項で扱う網膜血管炎の所見に対応する。

自覚症状

眼症状の自覚症状として、炎症発作期に霧視・視力低下・飛蚊症などがみられる。炎症は片眼ずつ異なる時期に繰り返すことが多く、最終的に両眼性となることが約90%である。重症例では月に数回の発作頻度となり、軽症例でも年に1回程度の発作が数年〜10年以上にわたって続く。黄斑部に限局した網膜炎を繰り返すことがあり、不可逆的な視力低下の原因となる。

全身症状では、口腔内アフタ性潰瘍（約90%）・皮膚症状（約75%）・外陰部潰瘍（約50%）が主にみられる。口腔内アフタ性潰瘍は舌・頬粘膜・口唇・歯肉などに好発し、周囲に発赤を伴う有痛性潰瘍である。本症ではほぼ必発であり、初発症状のことが多い。10日以内に瘢痕を残さずに治癒するが、再発を繰り返す。

副症状として、変形や硬直を伴わない関節炎・副睾丸炎・消化管ベーチェット病（回盲部潰瘍）・血管ベーチェット病（血管炎）・神経ベーチェット病（脳脊髄炎）がある。眼外症状と眼所見は常に連動するわけではないため、眼科的観察に加えて全身状態の評価が重要である³⁾。

臨床所見（眼）

眼症状として以下の2つが発作性に繰り返す。

(1) 前房蓄膿を伴うことがある急性虹彩毛様体炎。 (2) びまん性の硝子体混濁・網膜脈絡膜炎・網膜血管炎。

眼発作の早期・病勢期所見：発作的な眼炎症。微細な角膜後面沈着物と前房炎症細胞・前房蓄膿。前房内の線維素析出は通常みられない。虹彩結節や隅角結節を作らない（非肉芽腫性）。後眼部では硝子体混濁・網膜滲出斑・出血が比較的速やか（1〜2週）に消失するのが特徴的である³⁾。

晩期所見³⁾：網脈絡膜萎縮・網膜血管の白線化・視神経乳頭の蒼白化 → 重篤な視機能低下に至る。

ベーチェット病の前房蓄膿は好中球浸潤を主体とするためサラサラしており、きれいな水平ニボーを形成する。体位の変動により容易に移動する点が特徴的で、粘稠性の高いHLA-B27関連ぶどう膜炎の前房蓄膿とは異なる³⁾。角膜後面沈着物は微塵様で非肉芽腫性の所見を呈する。

網膜ぶどう膜炎の急性増悪時には、硝子体混濁・網膜血管炎・白色の網膜滲出斑・出血がみられる。白色滲出斑は白血球の浸潤と虚血による視神経線維腫脹に伴うもので、比較的早く（1週間前後で）消失する特徴がある。閉塞性血管炎により、網膜静脈分枝閉塞症様の出血をきたすこともある。

蛍光眼底造影検査では、眼発作がないときでも網膜毛細血管から広範囲にわたって旺盛な蛍光漏出（シダ状蛍光漏出）を認めることが多く、本症に特徴的とされている。

BOS24（ベーチェット病眼発作スコア24）⁶⁾

眼発作1回ごとの炎症の程度を数値化するスコアリング。前房内炎症（最大4点）・硝子体混濁（最大4点）・網膜周辺部病変（最大8点）・後極部網膜病変（最大4点）・中心窩病変（最大2点）・視神経病変（最大2点）の6項目で最大24点。発作重症度の客観的評価と治療効果判定に活用される⁶⁾。

また、眼内炎症に伴い併発白内障・続発緑内障を合併し、視力障害の原因となることがある。

皮膚所見：下腿に好発する結節性紅斑、皮下の血栓性静脈炎、顔面・頸部・背部などにみられる毛囊炎様皮疹または痤瘡様皮疹がみられる。外陰部潰瘍は有痛性の境界鮮明なアフタ性潰瘍で、男性では陰囊・陰茎、女性では大小陰唇に好発する。

小児患者においても、後部ぶどう膜炎・網膜血管炎・乳頭炎を呈する重篤な眼症状が報告されており¹⁾、診断の遅れが平均11.3±8.5か月に及ぶ例もある¹⁾。

Q ベーチェット病の前房蓄膿はどう見分けますか？

ベーチェット病の前房蓄膿は好中球性のため「サラサラ」しており、きれいな水平ニボーを形成して体位変換で移動するのが特徴です。一方、HLA-B27関連ぶどう膜炎の前房蓄膿は粘稠性が高く、ニボーを形成せず隆起した形状になります³⁾。この性状の違いが診断の手がかりになります。

3. 原因とリスク要因

ベーチェット病の原因は不明だが、外因として連鎖球菌などの病原微生物の関与が、内因として遺伝的背景や免疫異常の関与が推定されている。好中球の機能異常やTNF-αをはじめとするサイトカインの異常が中心的な役割を担い、口腔粘膜・眼・皮膚・外陰部を中心とした炎症反応が発作性かつ反復性に生じる。

リスク要因	内容
HLA-B51	患者の約50%で陽性（一般人の15%）。主要な遺伝的マーカー⁵⁾
HLA-A26	独立したリスクアレルとして報告²⁾
地域・人種	シルクロード沿い地域（地中海〜中東〜東アジア）に高頻度
性別・年齢	20〜50歳代で発症。若年男性に重症眼病変が多い

小児例では全ベーチェット病症例の約1.6〜7.7%を占め²⁾、HLA-B51陽性例での眼病変の重篤化が報告されている¹⁾。

:::tip 日常生活の注意点コルヒチンは眼発作予防のため長期服用が必要です。眼発作が一見おさまっていても、自己判断で服薬を中止しないようにしましょう。また、光凝固治療が激しい発作を誘発することがあると知られているため、担当医と十分に相談することが大切です。 :::

4. 診断と検査方法

診断基準

ベーチェット病の診断は、厚生労働省特定疾患ベーチェット病調査研究班の診療ガイドライン（1987年、2016年小改訂）に基づき行われる。眼症状からみた診断については、ベーチェット病眼病変診療ガイドライン（2012年）³⁾を参考にする。

完全型は経過中に4主症状すべてが出現したもの、不全型は3主症状もしくは2主症状と2副症状が出現したもの（または定型的眼症状と他の1主症状・2副症状）と定義される。

副症状5項目（2016年小改訂）⁸⁾：(1)変形や硬直を伴わない関節炎、(2)副睾丸炎、(3)回盲部潰瘍で代表される消化器病変、(4)血管病変、(5)中等度以上の中枢神経病変

型	要件
完全型	4主症状すべて出現
不全型	3主症状または2主症状+2副症状
特殊型	腸管型・血管型・神経型（完全型または不全型の条件を満たし特殊病変を伴う場合）

国際ベーチェット病研究グループの国際診断基準（ISG criteria, 1990年）⁷⁾も国際的に広く用いられている。

検査

眼科的検査：

細隙灯顕微鏡検査：前房炎症（フレア・細胞数・前房蓄膿）。BOS24スコアで定量化
眼底検査：硝子体混濁・網膜血管炎・滲出斑・出血の確認
蛍光眼底造影（FA）：シダ状蛍光漏出（非発作期でも検出可）
OCT：嚢胞様黄斑浮腫の評価

全身的検査：

HLA-B51検査（診断補助）
血液検査：白血球数・CRP・ESR（炎症マーカー）
皮膚針反応（pathergy test）：皮内刺入後の紅斑・膿疱形成（補助診断）

小児症例では診断の遅れが生じやすく、眼症状出現から診断まで平均11.3±8.5か月を要した報告がある¹⁾。

鑑別診断

HLA-B27関連ぶどう膜炎：前房蓄膿が粘稠性で中央部がやや盛り上がった不整形。後眼部炎症はほとんどない³⁾。真菌性眼内炎：前房蓄膿や硝子体混濁を形成するが進行性。糖尿病虹彩炎：ニボーを形成しにくい³⁾。

5. 標準的な治療法

Step 1: 発作期の消炎（眼局所治療）

ステロイド点眼：ベタメタゾン0.1%（リンデロン®）1日4〜6回³⁾
散瞳薬：トロピカミド（ミドリン®M）点眼虹彩後癒着予防
重症例への眼周囲注射³⁾：
- 球結膜下注射：リンデロン注2mg 0.2〜0.3mL
- 後部Tenon囊下注射：ケナコルト-A® 40mg/mL 0.5mL（保険適用外）

Step 2: 発作抑制（第一選択）

コルヒチン内服（保険適用外）：0.5〜1.5mg/日、通常1mg/日を2回分服。約60%の患者で部分的改善がみられる³⁾。副作用：下痢などの消化器症状、催奇形性あり。眼発作が落ち着いても長期服薬が必要であり、定期的な血液検査（肝腎障害・顆粒球減少・横紋筋融解症のモニタリング）を要する。

Step 3: コルヒチン不十分な場合

シクロスポリン（ネオーラル® 50mg）：5mg/kg/日を目安（分2）。トラフ濃度50〜200ng/mLを目標にモニタリングを行う。

:::caution シクロスポリンの重要な副作用腎機能障害が高率に発生する。さらに神経ベーチェット病の発現が20%程度みられることが知られており、長期投与中は神経症状に注意が必要である³⁾。コルヒチンとの併用ではミオパチーのリスクがある。 :::

Step 4: TNF阻害薬（難治・重症例）

視機能維持が難しい重症例ではStep 3を経ずに早期導入を検討する³⁾。

インフリキシマブ（レミケード®注）^{3, 9, 10)}

保険承認：2007年にBehçet病による難治性網膜ぶどう膜炎に対して認可
適応：既存治療に抵抗性、または全身の副作用のため免疫抑制薬の使用が困難な難治性網膜ぶどう膜炎
用法：5mg/kg を2時間以上かけて点滴静注。初回投与後2週・6週に投与、以後8週間隔で継続。1.2μm以下のメンブランフィルタを通して投与する。6週目以降、投与時反応が認められなければ点滴時間の短縮が可能（ただし平均点滴速度は1時間あたり5mg/kgを超えないこと）
1次無効・2次無効：はじめから効果が得られない1次無効、治療途中から効果が減弱する2次無効がある

投与前スクリーニング（TNF阻害薬使用指針）⁹⁾：

胸部X線、ツベルクリン皮内テスト、強陽性の場合はQFT/T-SPOT
陳旧性結核病変 → インフリキシマブ開始3週前〜9か月目までイソニアジド内服
HBs抗原・HBs抗体・HBc抗体（HBV再活性化モニタリング）
HBs抗原陽性→肝臓専門内科医へ相談必須。陰性でもHBs抗体/HBc抗体陽性（既感染者）→定期的HBV DNA測定
C型肝炎・HTLV-1・HIV感染の有無確認
基礎疾患：うっ血性心不全・脱髄疾患・悪性腫瘍の有無

投与禁忌⁹⁾：活動性結核を含む感染症（非定型的抗酸菌感染症・B型肝炎ウイルス感染症）・うっ血性心不全（NYHA III度以上）・悪性腫瘍・脱髄疾患（多発性硬化症等）

副作用モニタリング⁹⁾：定期的な末梢血液検査（白血球・リンパ球）・生化学検査（CRP含む）。結核・ニューモシスチス肺炎の発症に注意（胸部X線・CT・β-Dグルカン）。B型肝炎ウイルス既感染の再活性化（HBV-DNA）に注意。投与時反応（投与中と投与後2時間の観察）。遅発性過敏症（投与後3日以上経過後の筋肉痛・発疹・発熱・関節痛）にも注意。

医師・施設基準⁹⁾：日本眼科学会専門医かつ日本眼炎症学会会員・同学会eラーニング修了。導入施設は日本眼炎症学会に登録が必要。重篤な副作用への対応、呼吸器/感染症への対応、TNF阻害薬に精通した内科医との連携が求められる。

代表症例：32歳男性、HLA-B51陽性完全型。シクロスポリン・プレドニゾロン・コルヒチンで制御困難 → インフリキシマブ導入。開始前1年間の両眼合わせて3回の眼発作 → 開始後1年間は発作消失。矯正視力は右1.2/左0.7 → 右1.2/左0.9と改善。3年6か月後も良好な視力を維持³⁾。

アダリムマブ（ヒュミラ® 40mg）^{9, 12)}

保険承認：2016年に非感染性の中間部・後部・汎ぶどう膜炎に対して認可
用法：初回80mg皮下注射 → 1週後40mg → 以後2週ごとに40mg皮下注射
自己注射：十分な教育訓練後に可能。自己注射後も2〜3か月ごとの眼所見・全身所見モニタリング必須
投与前スクリーニング・投与禁忌：インフリキシマブに準じる
Behçet病に対する有効性：症例蓄積が進んでいる段階³⁾

ステロイド全身投与に関する注意

減量・中止時に激しい眼炎症発作が誘発され視力予後が悪化する例がある。一般的には長期ステロイド内服は推奨されないが、黄斑部の滲出性変化が著しい場合に1週間程度のごく短期間に限って使用することがある³⁾。

その他の治療オプション

アザチオプリン：海外ではしばしば使用。第一選択とされることも¹²⁾
トリアムシノロンアセトニド硝子体内注射：薬剤が硝子体腔内にある間は発作抑制効果あり。繰り返し注射が必要であり、白内障・眼圧上昇の副作用に注意
インターフェロン-α-2a：主に欧州で使用。高い有効性が報告されている¹²⁾

手術患者への注意（TNF阻害薬使用指針）⁹⁾

低侵襲な内眼手術ではTNF阻害薬の休薬は絶対適応ではない。外眼手術や侵襲の大きい他臓器手術では休薬を検討する（インフリキシマブ半減期約8〜9.5日、アダリムマブ約14日）。

合併症への対応

続発緑内障：抗緑内障薬点眼・内服・点滴を追加
併発白内障：6か月以上の無発作期間が望ましい。炎症コントロール後に手術（眼内レンズ挿入可）
嚢胞様黄斑浮腫：Tenon囊下ステロイド注射・免疫抑制薬強化
硝子体混濁・出血・牽引性網膜剥離：硝子体手術を考慮
網膜光凝固術：閉塞性血管炎に対して施行するが、激しい眼炎症発作を誘発することがあるため安易に行わない³⁾

Q インフリキシマブはどのような患者に使われますか？

コルヒチンやシクロスポリンで眼発作がコントロールできない難治性・重症例に使用されます。日本眼科学会専門医かつ日本眼炎症学会会員であり、eラーニングを修了した医師のみが処方できます⁹⁾。0・2・6週の初期投与後、8週間隔で継続投与します。投与前には結核やB型肝炎のスクリーニングが必須です。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

ベーチェット病の発症機序は、免疫遺伝学的素因と環境因子の複合的関与によると推測されている。

遺伝的要因：HLA-B51はベーチェット病に最も強く関連する遺伝的マーカーであり、患者の約50%で陽性（一般人の15%）⁵⁾。HLA-B15・B27・B40・B44・B52・B57やA26なども独立したリスクアレルとして同定されている²⁾。

炎症メカニズム：好中球の機能異常が中心的な役割を担い、TNF-αをはじめとするサイトカインの過剰産生が炎症反応を引き起こす。眼内では閉塞性血管炎が生じ、網膜毛細血管の透過性亢進（蛍光眼底造影でのシダ状蛍光漏出）として現れる。急性増悪期には白血球（好中球）の浸潤と虚血による白色滲出斑が形成される。

非肉芽腫性炎症の特徴：炎症細胞同士が塊を作らない非肉芽腫性虹彩毛様体炎 → 微塵様KP。サルコイドーシスや原田病などの肉芽腫性ぶどう膜炎との鑑別に重要な特徴である³⁾。

炎症の発作性反復：眼発作を繰り返すうちに、網膜萎縮・視神経萎縮に至り高度な視機能障害をきたす。前房蓄膿が好中球性でサラサラした性状を呈することも、好中球主体の炎症メカニズムを反映している。

7. 最新の研究と今後の展望

インフリキシマブの長期成績

ガイドラインの代表症例では3年6か月にわたる良好な経過が報告されている³⁾。インフリキシマブ導入により眼発作頻度が著明に減少し、視力が維持・改善される¹⁰⁾。日本における難治性ベーチェット病のインフリキシマブ長期投与に関するレビューでも、発作抑制と視力維持に高い有効性が示されている¹¹⁾。

疫学的変化

1980年代と1990年代の患者比較（Yoshida 2004）で軽症化傾向が確認されている⁴⁾。2002年→2009年で有病率が6.2%→3.9%に低下した⁵⁾。生物学的製剤の普及と並行して、重篤な視機能障害の発生頻度も低下している。

生物学的製剤の進展

TNF阻害薬（インフリキシマブ・アダリムマブ）はBehçet病を含む非感染性ぶどう膜炎において複数の疾患で有効性が報告されている¹²⁾。特に小児例でも、インフリキシマブを含む積極的治療により良好な視力維持が報告されている¹⁾。アダリムマブはBehçet病に対するエビデンスの蓄積が進んでいる段階にあり、今後の研究成果が期待される⁹⁾。

:::danger 免責事項本記事は医療情報の提供を目的としており、個別の診断・治療行為を指示するものではありません。治療に関する判断は必ず専門医の指示に従ってください。薬剤の用量・用法は個々の病態により異なりますので、実際の処方は担当医師にご相談ください。 :::

今後の課題

TNF阻害薬の1次無効・2次無効に対する次の選択肢の確立
アダリムマブのBehçet病に対する有効性エビデンスの蓄積
シクロスポリンの神経ベーチェット病誘発問題への代替戦略

8. 参考文献

Casem Azri, Perrine Dusser, Laura Eid, Emmanuel Barreau, Isabelle Kone-Paut, Charlotte Borocco, Caroline Galeotti, Sami Saad, et al. Ocular involvement in pediatric Behçet’s disease: is it different than in adults? (a short case series and mini review). BMC Ophthalmol. 2023;23(1). doi:10.1186/s12886-023-03197-5.
Xin Yao, Xing-Ning Wang, Jian-Ming Lai. Pediatric Behçet’s disease with cardiac valvular lesions: A case-based review. Science Progress. 2023;106(2). doi:10.1177/00368504231173404.
大野重昭, 蕪城俊克, 北市伸義, 他. Behçet病（ベーチェット病）眼病変診療ガイドライン. 日眼会誌. 2012;116:394-426.
Yoshida A, Kawashima H, Motoyama Y, Shibui H, Kaburaki T, Shimizu K, Ando K, Hijikata K, Izawa Y, Hayashi K, Numaga J, Fujino Y, Masuda K, Araie M.. Comparison of patients with Behçet’s disease in the 1980s and 1990s. Ophthalmology. 2004;111(4):810-815. doi:10.1016/j.ophtha.2003.07.018. PMID:15051217.
日本眼炎症学会ぶどう膜炎診療ガイドライン作成委員会. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
Kaburaki T, Namba K, Sonoda KH, Kezuka T, Keino H, Fukuhara T, Kamoi K, Nakai K, Mizuki N, Ohguro N, Ocular Behçet Disease Research Group of Japan.. Behçet’s disease ocular attack score 24: evaluation of ocular disease activity before and after initiation of infliximab. Jpn J Ophthalmol. 2014;58(2):120-130. doi:10.1007/s10384-013-0294-0. PMID:24482146.
INTERNATIONALSTUDYGROUPFORBEHC. Criteria for diagnosis of Behcet’s disease. The Lancet. 1990;335(8697). doi:10.1016/0140-6736(90)92643-v.
難病情報センター. ベーチェット病（指定難病56）診断・治療指針. https://www.nanbyou.or.jp/entry/330
日本眼炎症学会TNF阻害薬使用検討委員会. 非感染性ぶどう膜炎に対するTNF阻害薬使用指針および安全対策マニュアル（改訂第2版、2019年版）. 日眼会誌. 2019;123:697-703.
Ohno S, Nakamura S, Hori S, Shimakawa M, Kawashima H, Mochizuki M, Sugita S, Ueno S, Yoshizaki K, Inaba G.. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of multiple administration of infliximab in Behçet’s disease with refractory uveoretinitis. J Rheumatol. 2004;31(7):1362-1368. PMID:15229958.
Namba K, Goto H, Kaburaki T, et al. A major review: current aspects of ocular Behçet’s disease in Japan. Ocul Immunol Inflamm. 2015;23(Suppl 1):S1-S23. doi:10.3109/09273948.2014.981547.
Pasadhika S, Rosenbaum JT.. Update on the use of systemic biologic agents in the treatment of noninfectious uveitis. Biologics. 2014;8:67-81. doi:10.2147/btt.s41477. PMID:24600203; PMCID:PMC3933243.