Síndrome do fascículo longitudinal medial (síndrome do MLF) surge devido a uma lesão no fascículo longitudinal medial (MLF), e também é chamada de oftalmoplegia internuclear (INO) porque a lesão está entre o núcleo do nervo abducente e o núcleo do nervo oculomotor.
Síndrome de um e meio (OHS) é uma condição na qual a lesão se estende ao MLF ipsilateral além do PPRF ou núcleo do nervo abducente. Tanto a adução quanto a abdução do lado afetado tornam-se impossíveis, restando apenas a abdução do olho saudável. A OHS foi descrita e nomeada pela primeira vez em 1967 por Charles Miller Fisher como um padrão de paralisia dos músculos oculares em pacientes com lesão pontina.
O MLF é um feixe de fibras nervosas altamente mielinizadas, um feixe longo que se estende do mesencéfalo à medula espinhal. Localiza-se ventral ao aqueduto cerebral ou quarto ventrículo, e corre muito próximo à linha média, de modo que ambos os MLFs estão próximos, facilitando a ocorrência de INO bilateral.
A via do movimento ocular horizontal é a seguinte: O estímulo do PPRF através de interneurônios até o núcleo do nervo abducente, depois através do nervo abducente para o músculo reto lateral ipsilateral, e imediatamente cruza para o lado contralateral e ascende pelo MLF contralateral entrando no núcleo do nervo oculomotor (núcleo do reto medial), e através do ramo do reto medial do nervo oculomotor atinge o músculo reto medial contralateral. Dependendo da localização da lesão nessa via (PPRF → núcleo do nervo abducente → MLF → núcleo do reto medial oculomotor contralateral), surgem três condições clínicas: INO, paralisia do olhar horizontal e OHS.
O início devido a doença cerebrovascular é mais comum entre 62 e 66 anos, sendo mais frequente em idosos.
O início devido à EM é mais comum em pacientes jovens com menos de 45 anos.
O tipo isolado de OHS é raro, e frequentemente está associado a hemiparesia contralateral (30%) e distúrbio sensorial hemilateral (35%).
QQual é a origem do nome "oftalmoplegia internuclear"?
A
Foi denominada “oftalmoplegia internuclear” porque a lesão está localizada no MLF (fascículo longitudinal medial), que fica “entre” dois núcleos nervosos: o núcleo do nervo abducente (NC VI) e o núcleo do nervo oculomotor (NC III). A característica é que a lesão não está no núcleo em si, mas na via de conexão entre os núcleos.
Comprometimento da adução no olho afetado (incompleto a completo): Caracterizado por redução acentuada da velocidade sacádica de adução. Frequentemente, a redução da velocidade persiste mesmo após a resolução da limitação da adução. A redução sutil da velocidade pode ser detectada com o tambor de OKN.
Nistagmo dissociado no olho saudável durante a abdução: Nistagmo monocular durante a abdução. É um fenômeno adaptativo baseado na lei de inervação igual de Hering em resposta à insuficiência de adução do olho afetado.
Preservação da convergência: Apesar do distúrbio de adução no olhar horizontal, a convergência geralmente é possível. A convergência é preservada porque é regulada por uma via que não passa pelo MLF. Em lesões próximas ao núcleo oculomotor, a convergência também pode ser prejudicada.
Desvio oblíquo (skew deviation): Desvio vertical do olho ipsilateral devido a lesão pontina. Na INO unilateral, o olho afetado frequentemente apresenta hipertropia.
Nistagmo vertical e rotatório: Ocorre quando as fibras do ouvido interno que passam pelo MLF são danificadas.
Reação de inclinação ocular (OTR): Pode ser acompanhada por reação de inclinação ocular para o lado contralateral.
Outras síndromes relacionadas incluem WEMINO (subtipo raro com exotropia devido a lesão unilateral do MLF), Síndrome Half-and-Half (INO + lesão do nervo VI ipsilateral), e oftalmoplegia internuclear posterior de Lutz (quadro inverso com limitação da abdução).
QPor que a convergência é preservada enquanto a adução não é possível?
A
A via da convergência não passa pelo MLF, sendo regulada diretamente próximo ao núcleo do nervo oculomotor, portanto a convergência é preservada mesmo com lesão do MLF. Por outro lado, a adução nos movimentos horizontais conjugados passa pelo MLF, de modo que a lesão do MLF prejudica seletivamente as sacadas de adução.
As causas de INO e OHS incluem todas as condições patológicas que afetam o tronco encefálico e o MLF. Em ambas as doenças, infartos dos ramos tegmentares pontinos inferiores da artéria basilar constituem a maioria, mas também podem ser causados por hemorragia pontina, tumores pontinos como hemangioma cavernoso, ou traumatismo craniano.
Esclerose múltipla (EM): Pacientes jovens com menos de 45 anos. Geralmente bilateral. A desmielinização do MLF pode ocorrer em qualquer segmento. INO pode ser o sintoma inicial da EM.
Acidente vascular cerebral (AVC): Idosos. Geralmente unilateral. Infartos dos ramos perfurantes da artéria basilar (artérias paramedianas), especialmente os ramos tegmentares pontinos inferiores, constituem a maioria. Hipertensão, diabetes e tabagismo são fatores de risco.
Encefalopatia de Wernicke (deficiência de tiamina): Deve-se ter cuidado em casos de alcoolismo, má ingestão alimentar e gastrectomia. Anemia perniciosa também é uma causa.
Doenças metabólicas: Doença do xarope de bordo, encefalopatia hepática, doença de Fabry.
Tumores: Tumores do quarto ventrículo e tronco encefálico (meduloblastoma, glioma pontino, melanoma metastático). Em crianças com INO, tumores e dilatação ventricular são mais comuns.
Outras desmielinizações: Neuromielite Óptica (NMO/Doença de Devic) e MOGAD (doenças relacionadas a anticorpos anti-AQP4/anti-MOG).
Encefalite do tronco encefálico paraneoplásica: INO está incluída no espectro clínico da PNS com anticorpo anti-Ri positivo. Frequentemente associada a câncer de mama (79% das mulheres) e câncer de pulmão (25% dos homens)1).
QÉ possível inferir a causa com base em ser unilateral ou bilateral?
A
Unilateral é mais comum em doenças cerebrovasculares (87% dos casos de infarto são unilaterais), bilateral é mais comum na esclerose múltipla (73% dos casos de EM são bilaterais). No entanto, essa tendência é apenas uma referência; o diagnóstico definitivo requer exames como ressonância magnética.
O diagnóstico é clínico, por meio do exame da capacidade de movimentos conjugados dos olhos.
Teste de velocidade de sacada: Na sacada horizontal, confirma-se o atraso da adução no lado afetado. É mais fácil observar imediatamente após olhar rapidamente para o lado saudável.
Tambor OKN e fita OKN: Úteis para detectar sacadas não conjugadas sutis.
Teste de convergência: A adução por convergência pode não ser observada no início da doença e não é obrigatória para o diagnóstico.
Registro quantitativo de movimentos oculares por infravermelho: Melhora a precisão diagnóstica em casos sutis. Há relatos de que 71% dos médicos não conseguiram identificar INO em casos de leve redução da velocidade de adução.
Estrabismo divergente paralítico na posição primária (no caso de OHS) é um achado importante.
RM: Superior à TC para avaliação de INO e OHS. A DWI (difusão) é útil para detectar infartos do tronco encefálico não visíveis na T2 isoladamente, podendo confirmar a área de infarto dentro de 4,5 horas do início. Para detecção de lesões do MLF na EM, a imagem ponderada em densidade de prótons é preferível à T2/FLAIR.
TC: Usada para triagem de hemorragia e tumor na fase aguda. O diagnóstico de hemorragia pontina ou tumor pontino é relativamente fácil, mas poucos casos permitem confirmar infarto do ramo tegmental pontino inferior.
Achados de imagem característicos por lesão: Na EM, achados característicos são vistos ao redor dos ventrículos laterais; na encefalopatia de Wernicke, achados característicos são vistos nos corpos mamilares e ao redor do aqueduto cerebral.
É importante diferenciar das seguintes doenças. A síndrome do fascículo longitudinal medial precisa ser diferenciada da paralisia do nervo oculomotor, mas a convergência preservada é o ponto chave para a diferenciação.
Paralisia do nervo oculomotor: Há redução da velocidade de adução, mas sem limitação de elevação ou depressão. Diferencia-se da INO pela ausência de sintomas dos músculos intraoculares, como ptose, midríase e diminuição do reflexo fotomotor.
Oftalmoplegia internuclear pseudointernuclear (miastenia gravis): Pode imitar OHS. Na INO e OHS, a adução por convergência é preservada, enquanto na MG, o distúrbio de adução não melhora mesmo com tentativa de convergência. Pode-se diferenciar também pela ausência de flutuação diurna e falta de melhora no teste de Tensilon.
Síndrome de Fisher (variante da síndrome de Guillain-Barré): Tríade: arreflexia tendínea, ataxia e oftalmoplegia. Diferencia-se por não ser bilateralmente simétrica e pela ausência de ataxia troncular que cause instabilidade.
Paralisia supranuclear progressiva (PSP): Acompanhada de síndrome parkinsoniana. Diferencia-se da INO pela capacidade de superar a anormalidade do movimento ocular com o reflexo oculocefálico.
Oftalmoplegia associada a anticorpos antigangliosídeos: Há relatos de casos com anticorpos anti-GD1a positivos apresentando oftalmoplegia complexa. Responde à IVIg, mas tende a recidivar 2).
Oftalmopatia tireoidiana: Se houver suspeita de oftalmopatia tireoidiana, realize testes de função tireoidiana.
QComo é feito o diagnóstico diferencial com miastenia gravis?
A
A miastenia gravis (MG) pode apresentar pseudo-oftalmoplegia internuclear que imita INO ou OHS. Na INO e OHS, a adução é preservada durante a convergência, enquanto na MG o defeito de adução não melhora mesmo com tentativa de convergência. Além disso, a ausência de flutuação diurna e a falta de melhora no teste de Tensilon são bases para a diferenciação. A diferenciação com a síndrome de Fisher é feita pela ausência de simetria bilateral e ausência de ataxia de tronco.
Dentro de 4,5 horas do início: Após confirmação do infarto por RM DWI, a terapia trombolítica (t-PA intravenoso: alteplase 0,6 mg/kg) é indicada. Se não houver recanalização após t-PA intravenoso, considere terapia endovascular com dispositivo de stent retriever.
Dentro de 24 horas do início: A infusão intravenosa do neuroprotetor Radicut (edaravone) também é uma opção.
Na prática ambulatorial real: A terapia hiperaguda raramente é realizada apenas para anormalidade do movimento ocular, e frequentemente é feito acompanhamento com comprimidos de mecobalamina 500 µg 3 comprimidos + comprimidos de calicreína 10 unidades 3 comprimidos (cada um dividido em 3) (ambos fora da cobertura do seguro).
Fase de exacerbação aguda: Terapia com pulsoterapia de esteroides (em cooperação com neurologia). Se ineficaz, considere terapia de purificação do sangue.
Fase de remissão (terapia modificadora da doença): Interferon beta, acetato de glatirâmer, fingolimode, natalizumabe, etc.
Encefalopatia de Wernicke: Terapia com vitamina B₁ (em cooperação com neurologia). Com tratamento precoce, a anormalidade do movimento ocular desaparece em 1-2 semanas.
Hemorragia pontina ou tumor pontino: A neurocirurgia é a principal responsável.
Prisma de Fresnel: Útil para aliviar os sintomas de diplopia residual.
Tapa-olho ou oclusão de um olho: Útil para o manejo imediato da diplopia.
Cirurgia de estrabismo (retrocesso do músculo extraocular com sutura ajustável): Considerada quando o tratamento conservador falha.
Injeção de toxina botulínica: Eficaz especialmente para oscilopsia devido a nistagmo dissociado atáxico. Efeito temporário, mas adequado para manejo durante a reabilitação.
Doença cerebrovascular: Relativamente bom. Casos leves de infarto cuja lesão não é visível em exames de imagem podem curar em poucos dias.
Encefalopatia de Wernicke: Com tratamento precoce, as anormalidades dos movimentos oculares desaparecem em 1–2 semanas.
Esclerose múltipla: Os sintomas não desaparecem completamente, frequentemente deixando limitações leves. No entanto, o prognóstico da EM que se inicia com distúrbio dos movimentos oculares é considerado bom.
OHS devido a hemorragia pontina: Relato de recuperação completa em 6 meses3).
Mesmo após melhora da adução, frequentemente permanece uma redução na velocidade de adução.
QQual é o prognóstico?
A
Depende da causa. Na doença cerebrovascular, o prognóstico é relativamente bom, e casos leves podem curar em poucos dias. Na EM, os sintomas raramente desaparecem completamente, frequentemente permanecendo uma leve redução na velocidade de adução. Na encefalopatia de Wernicke, com tratamento precoce com vitamina B₁, a recuperação em 1–2 semanas é esperada. Mesmo na OHS devido a hemorragia pontina, recuperação completa em 6 meses foi relatada.
6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de ocorrência
O MLF é um feixe de fibras nervosas altamente mielinizadas que se estende do mesencéfalo à medula espinhal. Ele percorre o tegmento dorsomedial do tronco encefálico, muito próximo à linha média. Por isso, ambos os MLFs estão próximos, facilitando a ocorrência de INO bilateral. O suprimento vascular: na ponte inferior (próximo ao núcleo do NC VI) é fornecido por artérias paramedianas (pequenos ramos perfurantes) da artéria basilar, e no mesencéfalo (próximo ao núcleo do NC III) por pequenos ramos perfurantes do segmento P2 da artéria cerebral posterior.
O centro do olhar horizontal é o PPRF (formação reticular pontina paramediana). O sinal sacádico é transmitido pela via: área 8 do lobo frontal (sacada contralateral) → PPRF → núcleo do NC VI ipsilateral. Do núcleo do NC VI, a saída segue em duas direções.
Músculo reto lateral ipsilateral: abdução (NC VI propriamente dito)
Subnúcleo do reto medial do NC III contralateral: do núcleo do NC VI, as fibras cruzam e ascendem pelo MLF até o subnúcleo do reto medial do núcleo oculomotor contralateral → o músculo reto medial contralateral realiza adução
O olhar horizontal normal possui três vias: sacádica (área 8 do lobo frontal → PPRF contralateral), movimento de perseguição lenta (área 19 do lobo occipital → PPRF ipsilateral) e sistema vestibular (canais semicirculares → núcleo vestibular → diretamente ao núcleo abducente contralateral sem passar pelo PPRF).
O PPRF, o núcleo do NC VI e o MLF estão próximos no tegmento dorsal da ponte inferior, e pequenas diferenças na lesão causam diferentes anormalidades dos movimentos oculares.
INO (lesão do MLF): A transmissão do sinal do núcleo do NC VI para o subnúcleo do reto medial do NC III é bloqueada. A velocidade da sacada de adução do olho ipsilateral diminui. O nistagmo de abdução do olho contralateral é um fenômeno adaptativo baseado na lei de inervação igual de Hering. A convergência é preservada (pois a via de convergência não passa pelo MLF).
Paralisia do olhar horizontal (lesão do PPRF/núcleo abducente): O movimento ocular horizontal em direção ao lado lesado é limitado em ambos os olhos. Na fase aguda, pode ocorrer desvio conjugado de ambos os olhos para o lado são durante um breve período ao olhar para frente.
OHS (lesão do PPRF/núcleo abducente + MLF ipsilateral): Quando tanto o PPRF quanto o MLF de um lado são lesados, a paralisia do olhar horizontal causa comprometimento da abdução ipsilateral e da adução contralateral, além do comprometimento da adução ipsilateral devido à lesão do MLF.
Padrões de lesão na OHS e diferenças conforme a localização
Lesão tanto do núcleo abducente quanto do PPRF ipsilateral
Lesão apenas do núcleo abducente ipsilateral
Lesão apenas do PPRF ipsilateral
Lesão das fibras da raiz do nervo abducente ipsilateral e do MLF contralateral devido a duas lesões separadas
Diferença de acordo com a localização da lesão do PPRF:
Lesão rostral ao núcleo do abducente: Movimentos sacádicos e de perseguição são prejudicados, mas os movimentos oculares horizontais reflexos induzidos pelo vestíbulo são preservados.
Lesão ao nível do núcleo do abducente: Movimentos voluntários e movimentos reflexos induzidos pelo vestíbulo desaparecem.
Lesão do núcleo do abducente: Todos os movimentos oculares horizontais ipsilaterais, incluindo voluntários e reflexos, cessam.
Relação entre INO anterior e posterior e convergência
INO anterior (nível do mesencéfalo / núcleo do NC III): Pode estar associado a distúrbio de convergência.
INO posterior (abaixo do núcleo do NC III): A convergência é mantida (INO típico).
Mecanismo de preservação da convergência: Convergência, reflexo fotomotor e movimentos oculares verticais não passam pelo MLF, portanto geralmente são preservados (a menos que a lesão se estenda ao mesencéfalo).
Além do olhar horizontal, o MLF também está envolvido no reflexo vestíbulo-ocular, movimentos de perseguição vertical e nistagmo optocinético. O riMLF (núcleo intersticial rostral do MLF) gera sacadas verticais e torsionais. A lesão das fibras do ouvido interno que passam pelo MLF pode causar nistagmo vertical, nistagmo torsional e desvio oblíquo.
Rodrigo-Gisbert et al. (2023) relataram o caso de uma mulher de 82 anos com oftalmoplegia subaguda e ataxia 1). Tratava-se de uma síndrome neurológica paraneoplásica (SNP) com anticorpo anti-Ri positivo, e a oftalmoplegia internuclear ocorreu como parte do espectro clínico da encefalite do tronco cerebral paraneoplásica. A SNP com anticorpo anti-Ri positivo está frequentemente associada a câncer de mama (79% das mulheres) e câncer de pulmão (25% dos homens), podendo ser necessária a investigação de tumor maligno em casos de oftalmoplegia internuclear de causa desconhecida.
Oftalmoplegia associada a anticorpos antigangliosídeos
McKean et al. (2021) relataram o caso de uma mulher de 23 anos com oftalmoplegia imune apresentando forte positividade para anticorpo anti-GD1a (também positivo para anti-GM1/GM2/GD1b) 2). Apresentava paresia bilateral do abdutor, limitação do olhar para cima e nistagmo de convergência-retração, levantando a questão do diagnóstico diferencial com oftalmoplegia internuclear. Houve remissão completa com IVIg (2 g/kg, 5 dias), mas recidiva em 2 semanas, sendo mantida com IVIg a cada 4 semanas.
Caso de síndrome de um e meio devido a hemorragia pontina e prognóstico
Nathan et al. (2024) relataram o caso de uma mulher de 42 anos com hipertensão não tratada, levada ao pronto-socorro por hemiparesia direita, tontura e vômitos em jato 3). Observou-se paralisia completa do olhar horizontal no olho esquerdo e nistagmo na abdução do olho direito, e a TC confirmou hemorragia no mesencéfalo esquerdo e ponte superior. Foi manejada com terapia anti-hipertensiva e, após 2,5 anos de acompanhamento, os movimentos oculares melhoraram e ela conseguiu realizar atividades diárias.
Foi demonstrado que a oftalmoplegia internuclear pode ser usada como biomarcador da integridade axonal e da mielina na esclerose múltipla. A avaliação objetiva usando registro quantitativo de movimentos oculares por infravermelho pode contribuir para melhorar a precisão diagnóstica em casos leves de oftalmoplegia internuclear. Além disso, as síndromes numeradas (como síndromes 8.5, 9, 13.5, 15.5, 16.5) centradas na síndrome de um e meio estão sendo sistematizadas nos últimos anos.
Rodrigo-Gisbert M, Llaurado A, Baucells A, Auger C, González V. Clinical Reasoning: An 82-Year-Old Woman With Subacute Ophthalmoparesis and Ataxia. Neurology. 2023;101(5):e570-e575.
McKean N, Chircop C. Immune-mediated ophthalmoparesis with anti-GD1a antibodies. BMJ Case Rep. 2021;14:e244273.
Nathan B, Rajendran A, G E. One-and-a-Half Syndrome in a Case of Brainstem Bleed. Cureus. 2024.
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