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視網膜與玻璃體

視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)

1. 什麼是視網膜分支靜脈阻塞?

Section titled “1. 什麼是視網膜分支靜脈阻塞?”

視網膜分支靜脈阻塞(Branch Retinal Vein Occlusion; BRVO)是一種在視網膜動靜脈交叉處靜脈阻塞,導致其支配區域出現視網膜出血、黃斑部水腫和微血管無灌流的血管疾病。它是視網膜靜脈阻塞中最常見的類型,發生率約為視網膜中央靜脈阻塞CRVO)的5倍1)

2015年全球盛行率約為0.77%,估計影響30~89歲人群中的2800萬人1)。僅限40歲以上人群,盛行率約為2.0%。在日本,久山町研究報告了9年累積發生率和危險因子2)。Beaver Dam眼科研究報告15年累積發生率為所有RVO的2.3%1)。盛行率隨年齡顯著升高,60歲以後更高4)。東亞的發生率與美國相當,有報告顯示韓國可能略高12)

阻塞部位以顳上側最多(58%~66%),其次為顳下側(22%~43%),鼻側(12.9%)3)。根據阻塞部位和範圍分類如下:

根據缺血程度又分為兩型。

  • 非缺血型螢光眼底血管攝影FA)顯示無灌流區小於5個視盤直徑(DD)。約占全部病例的80%。
  • 缺血型:無灌流區≥5 DD(CVOS標準為≥10 DD)。新生血管形成和玻璃體出血的風險高。15%~20%的非缺血型在病程中轉變為缺血型3)
Q 單眼發病後,對側眼也容易發病嗎?
A

約10%的BRVO患者在3年內對側眼發生RVO(BRVO或CRVO3)。由於高血壓、血脂異常等全身危險因素相同,定期檢查對側眼眼底和管理全身危險因素很重要。

視網膜分支靜脈阻塞的眼底照片。顳上視網膜可見出血和白斑。
視網膜分支靜脈阻塞的眼底照片。顳上視網膜可見出血和白斑。
Lee JH, et al. Rapid progression of cataract to mature stage after intravitreal dexamethasone implant injection: a case report. BMC Ophthalmol. 2019. Figure 1. PMCID: PMC6318997. License: CC BY.
眼底照片顯示以顳上區域為中心的扇形視網膜出血和黃白色病變。可見提示分支靜脈回流障礙的徵象,展示了視網膜分支靜脈阻塞的臨床影像。

症狀因阻塞部位而異。

  • 急性無痛性視力下降黃斑受累時最常見的症狀。
  • 視野缺損:與阻塞區域對應的扇形暗點。
  • 視物變形黃斑水腫導致物體看起來扭曲。
  • 飛蚊症:合併玻璃體出血時出現。
  • 無症狀:周邊部位阻塞時自覺症狀少,可能偶然發現。

急性期會出現與阻塞區域一致的特徵性眼底所見。

  • 扇形(楔形)視網膜出血:分佈於阻塞靜脈的引流區域。火焰狀出血是其特徵。
  • Bonnet徵:出血集中在動靜脈交叉處。有助於定位阻塞部位。
  • 棉絮狀白斑(CWS):微血管前小動脈阻塞導致的神經纖維層梗塞。表示視網膜內微循環障礙;數量增加時,需透過FA檢查評估缺血程度並考慮光凝治療的必要性。
  • 硬性滲出:慢性期的脂質沉積。
  • 靜脈擴張迂曲:阻塞靜脈的末梢側尤為明顯。
  • 慢性期所見:出血吸收、側支循環形成(上下靜脈間的交通血管)、微血管瘤。

黃斑部水腫的定量評估不可或缺。

  • 囊樣黃斑水腫CME視網膜內形成囊樣腔。最常見的水腫型態。
  • 垂直切面上的不對稱黃斑水腫:BRVO的特徵性表現,水腫偏向阻塞側。
  • 視網膜下液(SRF):偶見於中心凹下方。
  • 外界膜(ELM)斷裂感光細胞損傷的指標,視力預後不良因子。
  • 橢圓體帶(EZ)中斷:與ELM同為預測視功能預後的重要所見。
  • 視網膜高反射點:對應於硬性滲出的脂蛋白沉積。

BRVO的重要併發症是黃斑水腫和新生血管

  • 黃斑水腫:半數以上病例出現,是BRVO導致視力下降的最重要原因。約30%的BRVO患者發生12)
  • 新生血管:發生在視神經盤和視網膜。與CRVO不同,很少發生在前段。當出現新生血管時,約60%的病例報告發生玻璃體出血
  • 視網膜前膜:常發生在BRVO患眼,可與黃斑水腫並存12)

視力下降的主要原因如下。

原因時期頻率
黃斑水腫急性至慢性最常見
黃斑缺血急性期重症病例
新生血管出血慢性期缺血型約30%

BRVO發生在動靜脈交叉處,硬化的動脈壓迫靜脈導致發病。在此部位,動脈和靜脈被共同的外膜(共享外膜)包裹,動脈壁增厚硬化直接壓迫靜脈。動脈走行於靜脈前方(淺層)的比例高達97.6-100%。壓迫導致靜脈管腔狹窄,形成Virchow三聯徵(血液高凝、血流異常、血管內皮損傷),進而形成血栓。

根據統合分析,48%的RVO歸因於高血壓,20%歸因於血脂異常,5%與糖尿病相關5)

主要風險因素

高血壓:最大的風險因素。通過動脈硬化增加BRVO發病風險5)

血脂異常:統合分析顯示與BRVO顯著相關5)。有報告指出低HDL膽固醇是RVO的獨立風險因素12)

糖尿病:通過血管內皮損傷和血液高凝促進發病5)

青光眼眼壓升高導致靜脈淤滯,增加風險12)

其他風險因素

老化:隨著動脈硬化進展,發病率升高。

肥胖與吸菸:透過血管內皮損傷和血液黏度增加參與其中5)

高凝血狀態:對於50歲以下、雙眼發病或復發病例,建議進行篩查6)

睡眠呼吸中止症候群:台灣的一項大規模世代研究報告了其與RVO發病風險的相關性7)

心血管疾病RVO患者的心血管事件風險和全因死亡率均升高8)。憂鬱症患者的RVO風險升高也有報告12)

已有mRNA疫苗接種後發生BRVO的病例報告。

Sugihara等人(2022年)報告了一名38歲男性在接種BNT162b2(輝瑞)疫苗2天後發生BRVO9)。經兩次玻璃體內注射阿柏西普2mg後,最佳矯正視力從0.9改善至1.2。

Tanaka等人(2022年)報告了兩名年齡分別為50歲和56歲的女性,在mRNA疫苗接種3天後發生BRVO10)。兩人均有泰莫西芬用藥史,指出疫苗接種後的高凝血狀態可能與泰莫西芬引起的靜脈血栓風險重疊。經三次雷珠單抗注射後,視力從20/25改善至20/20。

Girioni等人(2023年)報告了一名50歲男性在接種mRNA-SARS-CoV-2加強針24小時後發生雙眼BRVO,記錄為疫苗接種後雙眼BRVO的首例報告11)。超過50%的疫苗相關RVO由mRNA疫苗引起,發病中位時間為2天。

棘蛋白促進血栓形成和發炎反應被認為是發病機轉10, 11),但發生率極低,疫苗接種的益處遠大於風險。

Q COVID-19疫苗接種後會發生視網膜靜脈分支阻塞嗎?
A

mRNA疫苗(輝瑞、莫德納)接種後BRVO的報告不斷累積,發病中位時間約為2天11)。發生率極低,疫苗接種的益處遠大於風險。如果接種後出現急劇的視力下降或視野缺損,建議立即就醫眼科。

BRVO的診斷基於眼底檢查。由於在阻塞靜脈的支配區域出現特徵性的扇形視網膜出血,診斷本身並不困難。然而,為了確定治療適應症和預測預後,眼底檢查以外的其他檢查也很重要。

  • 螢光眼底血管攝影FA:這是評估循環動態的必要檢查。它顯示受累區域的充盈延遲、靜脈擴張和血管通透性增加。發病初期,視網膜出血常使毛細血管無灌注區的評估變得困難,因此在出血吸收後需重複檢查。它對於區分側支循環和新生血管也非常有用。缺血型的定義是根據CVOS標準,毛細血管無灌注區≥10個視盤面積12)。廣角FA可以同時評估周邊無灌注區,但臨床獲益數據仍有限12)。在抗VEGF時代,FA的使用頻率有所下降,但它仍然是一項重要的檢查。
  • OCT:這是定量評估黃斑部水腫的最佳檢查。它不僅用於診斷,還可用於監測治療效果,在臨床試驗中,基於OCT測量值的治療決策已成為主流12)。中心凹視網膜厚度(CST)的減少是治療效果的指標。需要注意的是,即使視網膜厚度減少,視力也可能沒有改善,因此厚度和視力並不總是相關12)
  • OCTAOCT血管造影):這是一種無需顯影劑的非侵入性血管成像方法。它可用於評估毛細血管無灌注區和量化黃斑無血管區(FAZ)面積,但影像假影和視野限制仍是挑戰12)
  • 超音波檢查:用於在玻璃體出血屈光間質混濁時評估玻璃體視網膜關係12)

對於50歲以下、雙眼發病或復發的患者,建議進行血栓形成傾向篩查6)。有報導稱,在50歲前發病的CRVO患者中,58%檢測到非傳統危險因素。檢查項目如下:

  • 蛋白C和蛋白S缺乏
  • 抗磷脂抗體症候群
  • 同半胱胺酸水平
  • 第五因子萊登突變

所有患者都應評估高血壓、血脂異常和糖尿病。由於RVO患者心血管疾病和腦中風的風險較高,建議與內科醫師和基層醫療醫師協作12)

鑑別診斷包括以下疾病。透過眼底檢查FA檢查進行鑑別。年輕發病者,與內科合作檢查基礎疾病非常重要。

疾病鑑別要點
糖尿病視網膜病變雙眼性、點狀出血、微血管瘤散在
高血壓性視網膜病變出血不限於靜脈分布
腎性視網膜病變全身狀態、雙側性變化
旁中心凹微血管擴張症侷限於黃斑部的所見
放射性視網膜病變放射線照射史

BRVO的治療大致分為針對黃斑水腫的治療和針對新生血管的治療。

抗VEGF玻璃體內注射(第一線治療)

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抗VEGF藥物玻璃體內注射是BRVO相關黃斑水腫的第一線治療12)。多項大規模隨機對照試驗已證實其有效性,且因其良好的風險-效益比,被推薦作為初始治療。

抗VEGF治療

雷珠單抗(BRAVO試驗):每月0.5 mg,連續6個月,平均視力改善+18.3個字母,61.1%的患者改善15個字母或以上13)。12個月後視力維持(HORIZON試驗:-0.7個字母),48個月後改善持續(RETAIN研究:平均53個月,14.8次注射;50%的病例在停止再治療6個月以上後黃斑水腫仍消退)。

阿柏西普(VIBRANT試驗):每月2 mg,24週時52.7%的患者獲得15個字母或以上的改善,優於格柵雷射組(26.7%)14)

法瑞西單抗(BALATON試驗):每月6 mg。24週時改善+16.9個字母,證實非劣效於阿柏西普組(+17.5個字母)。56.1% vs 60.4%改善15個字母或以上。BALATON試驗中眼內炎症發生率:法瑞西單抗0.4% vs 阿柏西普0%15)

貝伐珠單抗:未納入健保,但有臨床使用經驗。SCORE2試驗中,在CRVO/HRVO中,6個月時視力阿柏西普相當21)。LEAVO試驗100週時報告:RBZ +12.5個字母,AFL +15.1個字母,BEV +9.8個字母12)

類固醇治療

地塞米松植入劑(GENEVA試驗):單次0.7 mg,41%的患者獲得15個字母或以上的改善(6個月時)18)。效果在90天達到峰值,6個月消失。風險包括白內障眼壓升高(≥25 mmHg佔16%)。COBALT試驗顯示每4個月重複治療,12個月時改善15.3個字母,首次注射後1週內達到最大效果的約70%19)

曲安奈德(SCORE試驗):比較1 mg和4 mg與格柵雷射。12個月後各組視力改善相似(約1/3改善15個字母或以上),未顯示TA的優越性。4 mg組白內障發生率顯著增高,TA用於BRVO僅適用於有限病例。

適應症:用於抗VEGF藥物抵抗的病例,或用於延長給藥間隔。

除了每月固定給藥(負荷期)外,抗VEGF藥物還有以下給藥方案:

  • PRN(按需治療):根據OCT表現和視力決定再次治療。
  • 治療並延長(T&E):個別化延長治療間隔的方案。有報告稱PRN與T&E的短期療效相當。SCORE2試驗比較T&E與每月治療,結果顯示T&E注射次數少1-2次,視力結果相似,但信賴區間較寬,需謹慎解讀16)BRIGHTER試驗24個月結果顯示,ranibizumab單用與ranibizumab聯合雷射的視力結果無差異,未顯示雷射的附加益處17)。RETAIN的4年數據同樣顯示雷射無附加效果12)

據報導,約半數BRVO患者需要持續抗VEGF治療超過5年12)

  • 格柵狀光凝(BVOS 1984年):對發病後3-18個月、矯正視力0.5或以下的患者進行黃斑格柵狀光凝。治療組63%獲得2行或以上視力改善,高於未治療組的37%20)。3年追蹤時,最終視力20/40或以上者佔34%,20/200或以下者佔23%。但光凝斑可能導致絕對暗點,在抗VEGF藥物可用的現代,已非一線選擇。
  • 散佈性光凝:用於缺血型。對FA上毛細血管無灌注區進行光凝,可將新生血管發生率從約40%降至約20%。缺血型BRVO出現視盤新生血管(NVD)或視網膜新生血管(NVE)時,推薦扇形PRP12)

以下情況考慮手術:

  • 玻璃體出血新生血管反覆出血,預計無法自行吸收時。
  • 纖維血管增殖引起的牽引性視網膜剝離:手術急症。
  • 難治性黃斑水腫:製造人工玻璃體後剝離,解除玻璃體牽引並清除發炎性細胞激素。也有報告聯合內界膜剝離或A/V鞘切開術。但無玻璃體眼中VEGF抑制劑效果減弱,因此手術適應症需謹慎判斷。

根據BVOS研究,即使不治療,37%的患者視力自然改善2行或以上,而23%最終視力為20/200或以下,34%達到20/40或以上20)。3年追蹤時觀察到平均改善2.3行。側支循環的形成改善靜脈引流,減輕水腫和缺血12)。由於自然病程變異大,透過OCT定量評估黃斑水腫對治療決策至關重要。

Q 抗VEGF注射需要持續多久?
A

RETAIN研究報告平均需要53個月、14.8次注射,約半數BRVO患者持續治療超過5年12)。通常根據治療反應採用PRN(按需)或T&E(治療並延長)方案進行調整。詳情請參見「標準治療」章節

Q 能否自然痊癒?
A

根據BVOS研究,未經治療的患者中37%視力自然改善2行或以上,但23%最終視力低於20/20020)。側支循環的形成可能減輕水腫,但自然病程難以預測,如果黃斑部水腫持續存在,建議進行介入治療。

BRVO的發病機制是多因素的,涉及動靜脈交叉處的解剖特徵和全身血管危險因素。

動靜脈交叉處的解剖與阻塞機制

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在動靜脈交叉處,動脈和靜脈共享一層外膜。動脈硬化導致動脈壁增厚硬化,從外側壓迫靜脈,使靜脈管腔變窄。OCT研究證實交叉處靜脈管腔變形(變窄而非扁平)。這種狹窄導致湍流,進而引起慢性內皮損傷、內膜重塑和血栓形成。

靜脈阻塞導致回流壓升高,引起血流淤滯和視網膜缺血。同時,回流壓升高導致中心凹毛細血管網滲漏和血管通透性增加,形成黃斑部水腫

在BRVO患者的玻璃體液中,已報告以下細胞因子升高。

  • VEGF:是血管通透性增加和黃斑水腫形成的主要介質。作為從缺血視網膜釋放的缺氧相關因子,扮演核心角色。
  • 血管生成素-2(Ang-2):在RVO患者中達到所有視網膜疾病中的最高水平15)。Ang-2競爭性抑制血管生成素-1與Tie2受體的結合,阻礙血管穩定化。VEGF和Ang-2的雙重作用加劇血管不穩定性,促進血管滲漏、發炎和新生血管形成。法瑞西單抗對Ang-2/VEGF的雙重抑制有望比單獨抑制VEGF實現更持久的視網膜血管穩定。
  • IL-6、IL-8:參與放大發炎反應。
  • MCP-1(單核球趨化蛋白-1):誘導單核球和巨噬細胞的聚集。

關於疫苗相關BRVO的機制,有假說認為棘蛋白促進血栓形成和發炎反應10, 11)。也有理論認為棘蛋白直接損傷血管內皮細胞,促進von Willebrand因子的釋放。


7. 最新研究與未來展望(研究階段報告)

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法瑞西單抗是一種同時抑制Ang-2和VEGF-A的雙特異性抗體,其用於RVO適應症的預充式注射器於2024年獲得FDA批准12)。在BALATON/COMINO試驗的第1部分(固定每月一次給藥,共24週)中,法瑞西單抗視力改善和CST降低方面顯示與阿柏西普相當的療效15)

在BALATON試驗中,比較法瑞西單抗6mg和阿柏西普2mg治療24週,CST降低分別為-311.4μm和-304.4μm,相似。值得注意的是,法瑞西單抗FA黃斑滲漏消失率顯著較高(33.6% vs 21.0%,P=0.0023)15)。COMINO試驗中同樣,法瑞西單抗組為44.4% vs 30.0%,提示透過Ang-2抑制的血管穩定效應。

在第2部分(第24-72週)中,正在研究透過改良的T&E方案將給藥間隔延長至最多16週15)。長期耐久性和給藥間隔的數據有待公布。

抗VEGF藥物生物相似藥相繼獲得FDA核准,預期有助於改善治療可近性12)

  • Ranibizumab生物相似藥:ranibizumab-nuna(Byooviz,2021年FDA核准)和ranibizumab-eqrn(Cimerli,2022年FDA核准)已核准用於RVO黃斑水腫。
  • Aflibercept生物相似藥:2024年有4項產品獲得FDA核准(aflibercept-jbvf [Yesafili]、aflibercept-yszy [Opuviz]、aflibercept-mrbb [Ahzantive]、aflibercept-ayyh [Pavblu])。與參考藥品的等效性已確認,但長期臨床數據仍有限。

全球範圍內疫苗接種後RVO的病例報告正在累積。

Girioni等人(2023)首次報告了mRNA-SARS-CoV-2加強針接種後雙眼BRVO的病例11)。超過50%的疫苗相關RVO與mRNA疫苗有關,發病中位時間為2天。有研究指出,棘蛋白直接導致血管內皮損傷和促凝血反應可能參與致病機制。


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