Progresif Supranükleer Felç

Bir bakışta önemli noktalar

Progresif supranükleer felç (PSP), 4 tekrarlı tau proteininin birikmesiyle karakterize bir tauopatidir.
Yıllık insidansı 100.000 kişide yaklaşık 5.3’tür ve 40 yaş üstü orta yaşlılarda, özellikle 60’lı yaşların ortalarında sık görülür.
Dikey bakış felci (özellikle aşağı bakış kısıtlılığı) en karakteristik oftalmolojik bulgudur ve zamanla ortaya çıkar.
Postüral instabilite ve aksiyel rijidite belirgindir ve sık sık geriye düşme, Parkinson hastalığından ayırt edici özelliktir.
MRG’de sinek kuşu işareti (sagital kesitte orta beyinde belirgin atrofi) tanı için ipucu sağlar.
Kesin bir tedavisi yoktur; düşmeyi önleme, yutma yönetimi ve multidisipliner müdahale ile semptomatik tedavi esas alınır.
Başlangıçtan itibaren ortanca sağkalım süresi 5-8 yıldır ve kesin tanı için patolojik bulgular gereklidir.

1. Progresif Supranükleer Felç Nedir?

Progresif Supranükleer Felç (Progressive Supranuclear Palsy; PSP), beyin sapı ve bazal ganglionları etkileyen bir tauopati türüdür. Dört tekrarlı tau proteininin nöronlarda ve glial hücrelerde birikmesiyle ortaya çıkar. Steel-Richardson-Olszewski sendromu olarak da bilinir (ICD-10: G23.1).

Epidemiyolojik olarak yıllık insidans 100.000’de 5.3 kişi, ABD’de prevalans 100.000’de 1.39 kişi olarak bildirilmiştir; son raporlarda prevalansın 100.000’de 7 kişiye ulaştığı görüşü de vardır¹⁾. Başlangıç yaşı 40’ın üzerinde, genellikle 60’lı yaşların ortasıdır ve erkeklerde biraz daha sıktır. Parkinson hastalığına benzerliği nedeniyle yanlış tanı oranı yüksektir ve kesin tanı patolojik bulgular gerektirdiğinden eksik tanı olasılığı vardır. Başlangıçtan itibaren ortanca sağkalım süresi 5-8 yıldır¹⁾.

Q PSP, Parkinson hastalığından nasıl farklıdır?

PSP, aksiyal rijidite, retrokollis ve levodopaya zayıf yanıt ile karakterizeyken, Parkinson hastalığı ekstremitelerde baskın rijidite, öne eğik duruş ve levodopaya iyi yanıt gösterir. Postüral instabilitenin ortaya çıkış zamanı PSP’de daha erkendir. Ayrıntılar için “Tanı ve Test Yöntemleri” bölümüne bakın.

2. Ana belirtiler ve klinik bulgular

Subjektif belirtiler

Okuma güçlüğü: Aşağı bakış kısıtlılığı nedeniyle kitap okumak zorlaşır.
Yemek dökme: Yemek sırasında alt görüş alanı sağlanamadığı için yiyecekler kolayca dökülür (kirli kravat işareti pozitif)¹⁾.
Düşme: Öne veya arkaya düşerler ve bakıcıya göre, dengeyi sağlamaya çalışmadan düşüyor gibi görünürler.
Görme sorunları: Birçok hasta fotofobi (ışığa hassasiyet) bildirir ve bazıları iç mekanda bile güneş gözlüğü takar.
Baş dönmesi ve denge bozukluğu: Yürürken denge sorunu en sık görülen şikayetlerdendir.
Dizartri (konuşma bozukluğu): Konuşma “homurdanma” şeklinde olur ve ilerledikçe anlaşılması zorlaşabilir.
Bilişsel işlevlerde azalma: Hastalar hafıza sorunları veya okuma güçlüğü fark edebilir¹⁾.

Klinik bulgular (doktorun muayenede tespit ettiği bulgular)

Göz hareketi bulguları

Göz hareket bozukluğu PSP’nin en önemli bulgusudur ve hastalık seyri boyunca değişir.

Dikey bakış felci: Özellikle aşağı bakış bozukluğu karakteristiktir. Erken dönemde sıklıkla görülmez, zamanla ortaya çıkar. İlerleme sırası aşağı bakış bozukluğu → yukarı bakış bozukluğu → yatay bakış bozukluğu şeklindedir.
Aşağı sakkadların yavaşlaması: Medial longitudinal fasikülün rostral interstisyel çekirdeğindeki (riMLF) burst nöronlarının hasarına bağlıdır. Hastalığın erken döneminden itibaren görülen bir bulgudur.
Vestibülooküler refleksin (VOR) korunması: Erken dönemde korunur. Bell fenomeni veya VOR ile göz hareketlerinde düzelme görülmesi, supranükleer lezyon varlığını düşündürür.
Kare dalga benzeri göz hareketleri (square wave jerks): Dikey yönde tekrarlayan istemsiz göz deviasyonları.
Sakkad bozukluğu: Dikey yönde yavaş sakkadlar. Hedefsiz sakkadlar, hedefe yönelik sakkadlardan daha önce bozulur.
Yakınsama bozukluğu: Sıkça eşlik eder. Sonunda her iki göz neredeyse orta hatta veya abdüksiyonda sabitlenir.
Göz kapağı bulguları: Kapak retraksiyonu (şaşırmış ifade), göz kapağını açma/kapama apraksisi, blefarospazm, kapak gecikmesi.

Motor bulgular

Retrokollis: PSP’ye özgü boyun ekstansiyon postürü (Parkinson hastalığındaki fleksiyonun aksine).
Eksenel rijidite: Ekstremite rijiditesinden daha baskın olan gövde rijiditesi.
Postural instabilite: Çekme testinde geriye doğru düşme.
Roket işareti: Sandalyeden aniden kalkmaya çalışırken geriye doğru düşme.
Geniş tabanlı yürüyüş: Geniş adımlarla yürüme.

Bilişsel ve Davranışsal Bulgular

Apati (ilgisizlik): NPI testinde yüksek apati skoru ve düşük ajitasyon/anksiyete skoru kombinasyonu PSP’yi düşündürür.
Alkış işareti (signe d’applause): Üç kez alkışlama talimatı verildiğinde üçün ötesinde devam etme. Motor disinhibisyon göstergesi.
Subkortikal demans: İşlem hızında yavaşlama ve planlama bozukluğu geç dönemde ortaya çıkar.

Q Progresif supranükleer felcin göz belirtileri nasıl ilerler?

Aşağı bakış kısıtlılığı ile başlar, yukarı bakış kısıtlılığı ve sonunda yatay bakış kısıtlılığına ilerler. Erken dönemde vestibülo-oküler refleks göz hareketlerini telafi eder, ancak sonunda her iki göz orta hatta sabitlenir ve okuma ile yemek yemeyi zorlaştırır.

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

Progresif supranükleer felcin çoğu sporadiktir ve kesin nedeni bilinmemektedir.

Taupati: 17. kromozom q21’deki MAPT geni tarafından kodlanan 4 tekrarlı tau proteini beyin sapı ve bazal ganglionlarda birikir. Normalde 3 tekrarlı:4 tekrarlı oranı 1:1 iken, progresif supranükleer felçte 4 tekrarlı baskındır (1:3).
Genetik faktörler: MAPT geninin H1 haplotipi ile ilişkisi bilinmektedir (hafif yatkınlık). MAPT geninde ekzon 1’deki R5L mutasyonu dahil olmak üzere 10 tip mutasyon rapor edilmiştir. Ailesel kümelenme nadir olmakla birlikte bildirilmiştir.
İlaç/toksin kaynaklı hipotez: Guam (sikad nörotoksini), Guadeloupe (anonasin içeren geleneksel ilaçlar) ve kuzey Fransa (kimyasal fabrikalardan arsenik) gibi belirli bölgelerde yüksek insidans bildirilmiştir.
Risk faktörleri: Yaş (40 yaş üstü), erkek cinsiyet, aile öyküsü.

4. Tanı ve Test Yöntemleri

Klinik Tanı Kriterleri

PSP’nin klinik tanısında aşağıdaki kriterler kullanılır.

NINDS-SPSP Kriterleri: ABD Ulusal Nörolojik Bozukluklar ve İnme Enstitüsü ile Progresif Supranükleer Palsi Derneği tarafından belirlenen kriterler. İlerleyici olma ön koşuldur ve kesin tanı patolojik bulgulara dayanır.
MDS Kriterleri (2017): Hareket Bozukluğu Derneği (MDS) tarafından revize edilen tanı kriterleri. Alt tip sınıflandırmasını içerir.

Alt tipler

PSP, klinik fenotipe göre birden fazla alt tipe ayrılır.

Richardson sendromu

Sıklık: Tüm PSP vakalarının %54’ünü oluşturan klasik tip.

Özellikler: Erken dönemde düşme ve postüral instabilite ana semptomlardır. Geç dönemde nükleer üstü bakış felci ve bilişsel bozukluk ortaya çıkar.

Levodopa yanıtı: Zayıf.

PSP-Parkinsonizm tipi

Sıklık: PD ile en sık karıştırılan alt tip.

Özellikler: Tremor, sağ-sol asimetrisi, levodopaya başlangıçta orta düzeyde yanıt.

Seyir: Birkaç yıl sonra RS tipi özellikler sıklıkla belirginleşir.

Diğer alt tipler

PSP-PAGF: Donuk adımlı saf akinezi tipi. Başlangıçtan itibaren yürüme bozukluğu baskındır. Levodopaya yanıtsız.

PSP-PNFA/AOS: Progresif akıcı olmayan afazi ve konuşma apraksisi tipi.

PSP-C: Serebellar ataksi tipi.

Görüntüleme

MRI en önemli görüntüleme yöntemidir ve serebrovasküler hastalık, hidrosefali ve tümör dışlamak için de kullanılır.

Sinekkuşu işareti (hummingbird sign): Sagital T1’de orta beyinde belirgin atrofi ve ponsun göreceli korunumu görülür. Sinekkuşu profiline benzer şekil değişikliği¹⁾.
Sabah sefası işareti ve Mickey Mouse işareti: Aksiyel T2’de orta beyin ön-arka çapında kısalma ve serebral pedinküllerde incelme izlenir¹⁾.
Orta beyin/pons oranı: 0.52’nin altı PSP’yi düşündürür ve vaka raporlarında 0.44 olarak bildirilmiştir¹⁾.
Hacimsel MRI: Üst serebellar pedinkül atrofisinin tespitinde faydalıdır. PSP’yi MSA ve PD’den ayırmada duyarlılık %74, özgüllük %94.
MRPI (Manyetik Rezonans Parkinsonizm İndeksi): (Orta beyin/pons oranı) × (MCP/SCP oranı) ile hesaplanan indeks.

Kesin Patolojik Tanı Kriterleri (NINDS)

Globus pallidus, substantia nigra, pons ve subtalamik çekirdekten en az üçünde yoğun nörofibriler yumaklar ve nöropil iplikçikleri.
Okülomotor kompleks, dentat çekirdek, striatum ve medulla oblongata’dan en az üçünde düşük ila yüksek yoğunluklu lezyonlar.

Ayırıcı Tanı

Parkinson hastalığı (PD): PSP, daha şiddetli postural instabilite, aksiyel rijidite (PD’de ekstremiteler baskındır), retrokollis (PD’de antekollis) ile karakterizedir ve levodopaya yanıtı zayıftır. Erken dönemde düşmeler PSP’yi kuvvetle düşündürür.
Multipl sistem atrofisi (MSA): MSA, PSP’yi taklit edebilir. Şiddetli otonomik disfonksiyon (ortostatik hipotansiyon, üriner inkontinans) hastalık başlangıcından itibaren 3 yıl içinde ortaya çıkarsa, MSA olasılığı daha yüksektir (OR: 2.7)²⁾.
Kortikobazal dejenerasyon (CBD): Ekstremite apraksisi ve yabancı el işareti varlığında ayırıcı tanı gereklidir.
SCA8 (Spinocerebellar ataksi tip 8): ATXN8OS geninde CTA/CTG tekrar genişlemesi PSP benzeri fenotipe neden olabilir⁴⁾.

Q PSP, MRG'de nasıl görünür?

Sagital T1’de orta beyinde belirgin atrofi ve ponsun nispeten korunması (sinekkuşu işareti) karakteristiktir ¹⁾. Aksiyel T2’de orta beyin ön-arka çapında kısalma ve serebral pedinküllerde incelme (sabah sefası işareti) görülür. Orta beyin/pon oranının 0.52’nin altında olması PSP’yi düşündürür.

5. Standart Tedavi Yöntemleri

PSP için şu anda kesin bir tedavi mevcut değildir ve hastalığın ilerlemesini tersine çevirecek bir ilaç yoktur. Semptomatik tedavi ve multidisipliner ekip yaklaşımı tedavinin temelini oluşturur ¹⁾.

İlaç Tedavisi

Levodopa: PSP-P tipinde erken dönemde orta düzeyde yanıt görülebilir. Richardson sendromunda (RS tipi) genellikle etkisizdir. Olgu sunumlarında levodopa/karbidopa sonrası düzelme görülmemiş ve ilaç kesilmiştir ¹⁾. Başka bir olguda levodopa 100 mg günde üç kez reçete edilmiş ve MDS-UPDRS part III’te %15.8 iyileşme ile sınırlı kalmış, ilaç kesilmiştir ⁴⁾.
Depresyon yönetimi: Bupropion gibi ilaçlar kullanılabilir ⁵⁾.

İlaç Dışı Tedaviler ve Semptomatik Tedavi

Düşmeyi önleme: Fizik tedavi, yürüme yardımcıları ve ev düzenlemeleri önceliklidir.
Yutma güçlüğüne yaklaşım: Dil ve konuşma terapisi, besin kıvamının ayarlanması (aspirasyon pnömonisini önleme).
Konuşma bozukluğuna yaklaşım: Dil ve konuşma terapisi, iletişim destek cihazlarının kullanımı.

Q Progresif supranükleer felç için etkili bir ilaç var mı?

Kesin bir tedavisi yoktur. Bazı alt tiplerde (PSP-P tipi) levodopa kısmen etkili olabilir, ancak klasik tipte (Richardson sendromu) genellikle etkisizdir. Mevcut tedavi, düşme önleme, yutma yönetimi ve multidisipliner ekip tarafından semptomatik tedaviye odaklanır.

6. Patofizyoloji ve ayrıntılı hastalık mekanizması

Tau proteininin anormal agregasyonu

Tau proteini, kromozom 17q21 üzerindeki MAPT geni tarafından kodlanır ve 16 ekzondan oluşur. Alternatif ekleme ile 6 izoform üretilir. Progresif supranükleer felçte 4 tekrarlı tau baskındır (3 tekrarlı:4 tekrarlı = 1:3) ve beyin sapı ile bazal ganglionlardaki nöronlarda ve glial hücrelerde birikir.

Göz hareket bozukluğunun nörodevresel mekanizması

PSP’deki göz hareket bozukluğu aşağıdaki yolakların hasarı ile açıklanır.

Aşağı sakkadların yavaşlaması: riMLF (medial longitudinal fasikülün rostral interstisyel çekirdeği) içindeki burst nöronları hasar görür. Aşağı bakış sinyali riMLF’den aynı taraf okülomotor ve troklear çekirdeklere iletilir, bu nedenle bilateral riMLF lezyonu aşağı bakış bozukluğuna neden olur.
Yukarı bakış bozukluğu: Yukarı bakış sinyali riMLF’den posterior komissür (PC) aracılığıyla bilateral okülomotor çekirdeklere iletilir. Posterior komissür lezyonu yukarı bakış bozukluğuna neden olur.
Kare dalga benzeri göz hareketleri: Superior kollikulus, beyin sapı omnipoz nöronları ve serebellar fastigial çekirdek disfonksiyonu ile ilişkilidir.

Etkilenen Sinir Devreleri ve Patoloji

Etkilenen başlıca sinir yolları şunlardır:

Dopaminerjik nigrostriatal yol: Eksikliği Parkinson hastalığı ile ortaktır.
GABAerjik ve kolinerjik yollar: Striatum, substantia innominata ve serebral kortekte kolin asetiltransferaz aktivitesi azalır ve bu, görme bozukluklarının bir kısmına katkıda bulunur.

Patolojik olarak, globus pallidus dahil posterior fossa yapılarının atrofisi ve substantia nigra’da depigmentasyon makroskopik olarak görülür. Işık mikroskobunda, ortalama 12-15 nm çapında lineer fibrillerden oluşan nörofibriler yumaklar ve nöropil iplikçikleri yoğun olarak izlenir (Alzheimer hastalığındaki çift sarmal fibrillerden farklıdır). Amiloid birikimi ve plak yoktur; bu, Alzheimer hastalığından ayırt edici bir noktadır.

7. En son araştırmalar ve geleceğe bakış (araştırma aşaması raporları)

tau-PET ile erken tanı biyobelirteç araştırması

Katzdobler ve ark. (2023), [18F]PI-2620 tau-PET kullanarak çok merkezli bir çalışmada, 4 tekrarlı tauopati (PSP ve kortikobazal sendrom) olan 78 hastayı, diğer nörodejeneratif hastalıkları olan 79 hasta ve 12 sağlıklı kontrol ile karşılaştırdı³⁾. Progresif supranükleer felçli hastalarda talamus, kaudat nükleus ve anterior singulat kortekste anlamlı hipoperfüzyon tespit edildi. Perfüzyon paterninin tek başına AUC’si 0.850, perfüzyon + tau kombine paterninin AUC’si 0.903 (tau tek başına 0.864’ün üzerinde) olup, harici veri setinde tekrarlamada AUC 0.917 elde edildi. Perfüzyon paterni, progresif supranükleer felç değerlendirme ölçeği (R=0.402, p=0.0012) ve ADL (R=−0.431, p=0.0005) ile korelasyon gösterdi ve tau paternine göre klinik şiddet ile daha güçlü korelasyon sergiledi.

MSA’da Progresif Supranükleer Felç Taklidini Tanımada Karar Ağacı Algoritması

Miki ve ark. (2021), otopsi ile doğrulanmış 218 MSA vakasının retrospektif bir çalışmasında, 17 vakanın (%7.8) progresif supranükleer felç taklitçisi olarak klinik olarak teşhis edildiğini bildirdi²⁾. Hastalık başlangıcından itibaren 10 yıl içinde 7 kırmızı bayrak özelliğinden herhangi birinin ortaya çıkması durumunda MSA olasılığı yaklaşık 2.3 kat (OR: 2.3) arttı. Özellikle, başlangıçtan itibaren 3 yıl içinde şiddetli otonomik disfonksiyon (ortostatik hipotansiyon, idrar kaçırma) ortaya çıktığında, MSA’nın progresif supranükleer felce karşı olasılık oranı 2.7 idi. Bu çalışmadan, bir karar ağacı algoritması ile ayırıcı tanı yöntemi geliştirilmeye çalışılmaktadır.

SCA8 ve Progresif Supranükleer Felç Fenotipi İlişkisi

Jiang ve ark. (2023), Çin’den ATXN8OS geninde 131 veya daha fazla CTA/CTG tekrarı (tam penetrans mutasyonu) olan bir SCA8 olgusunun progresif supranükleer felç benzeri bir fenotip sergilediğini bildirdi (bu, Japonya’dan iki vakayı takiben üçüncü vakadır)⁴⁾. SCA8’in otopsi vakalarında 4 tekrarlı tauopati doğrulanmış olup, genetik ve patolojik düzeyde bir ilişki olduğu düşünülmektedir. Şu anda, progresif supranükleer felç hastalarında yaygın ATXN8OS gen testi desteklenmemektedir.

8. Kaynaklar

Diogo C, Fernandes C, Luz L, et al. Frequent and Unexplained Falls: A Case of Progressive Supranuclear Palsy. Cureus. 2024;16(10):e72503.
Miki Y, Tsushima E, Foti SC, et al. Identification of multiple system atrophy mimicking Parkinson’s disease or progressive supranuclear palsy. Brain. 2021;144(4):1138-1151.
Katzdobler S, Nitschmann A, Barthel H, et al. Additive value of [18F]PI-2620 perfusion imaging in progressive supranuclear palsy and corticobasal syndrome. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023;50(2):423-434.
Jiang L, Zhu W, Zhao G, Cao L. Spinocerebellar ataxia type 8 presents as progressive supranuclear palsy. Neurosciences (Riyadh). 2023;28(3):199-203.
Braun AA, Jung HH. Systematic review of phenotypes in McLeod syndrome and case report of a progressive supranuclear palsy in a female carrier. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):312.