Kortikobazal Dejenerasyon (KBD), beyindeki farklı hücre tiplerinde ve bölgelerde 4 tekrarlı (4R) tau proteininin anormal birikimi ile karakterize bir tauopatidir (tau protein birikiminin neden olduğu nörodejeneratif hastalıkların genel adı). Beynin birden fazla bölgesinde nöron kaybı ve atrofi ile ilerleyen nadir bir hastalıktır ve motor semptomlar, kortikal işlev bozukluğu ve göz hareket anormallikleri gibi çeşitli klinik bulgular gösterir.
CBD ilk kez 1968’de Rebeiz ve arkadaşları tarafından rapor edilmiştir. Hareket kontrolü bozukluğu ve anormal duruş ile karakterize ilerleyici nörolojik hastalığı olan üç hastayı tanımlamışlar ve hastalığı “nöronal akromazi ile birlikte kortikodentatonigral dejenerasyon” olarak adlandırmışlardır. Patolojik olarak frontoparietal bölge ve substantia nigrada asimetrik nöron kaybı ile karakterizedir. Sonraki yaklaşık 20 yıl boyunca bu hastalık neredeyse hiç rapor edilmemiştir. 1985’te benzer altı vaka rapor edilmiş ve 1989’da Gibb ve arkadaşları “Kortikobazal Dejenerasyon (CBD)” adını önermişlerdir.
CBD’nin tipik başlangıç yaşı 50-70’li yaşlardır. Patolojik olarak doğrulanmış en genç vaka 45 yaşındaydı. Kadınlarda daha sık olduğunu bildiren raporlar olmakla birlikte, cinsiyet farkı olmadığını bildiren raporlar da vardır ve bu konuda fikir birliği sağlanamamıştır. Vakaların çoğu sporadiktir, ancak nadiren ailesel bildirimler vardır. Diğer nörolojik hastalıklarla fenotipik örtüşme fazla olduğundan, gerçek insidans ve prevalans bilinmemektedir.
21 CBD otopsi serisinde, klinik fenotipler arasında en sık progresif supranükleer palsi sendromu (PSPS) (10 vaka) görülmüş, bunu kortikobazal sendrom (CBS) 4 vaka, frontal-davranışsal-uzamsal tip (FBS) 2 vaka, nonfluent progresif afazi (naPPA) 1 vaka ve diğerleri 4 vaka izlemiş olup çeşitli klinik tablolar sergilenmiştir1).
Tipik başlangıç yaşı 50-70’li yaşlardır. Patolojik olarak doğrulanmış en genç vaka 45 yaşındaydı. Diğer nörolojik hastalıklarla klinik örtüşme fazla olduğundan, kesin insidans bilinmemektedir.
CBD’nin erken döneminde sıklıkla tek taraflı kol veya bacakta kullanım zorluğu ve hareketlerde yavaşlama fark edilir. Yürümede dengesizlik ve düşme eğilimi de ortaya çıkar. Bazı durumlarda bilişsel işlevlerde azalma veya davranış değişiklikleri ilk belirti olabilir. Görsel-uzamsal algı bozukluğu (nesnelerin konum ilişkilerini kavramada zorluk) ilk semptom olabilir.
CBD, motor semptomlar ve kortikal semptomların çeşitli kombinasyonları ile ortaya çıkar.
Ana Özellikler
Ekstremite rijiditesi: Bir tarafta baskın kas tonusu artışı. Levodopaya yanıt zayıftır.
Bradikinezi: Hareketlerde yavaşlama ve ince motor beceri bozukluğu. Asimetri karakteristiktir.
Postural instabilite: Düşme riskinde artış.
Limb apraksisi: Amaçlanan hareketin doğru şekilde yapılamaması.
Afazi: Konuşma akıcılığında azalma ve dilbilgisi bozukluğu.
Nispeten nadir özellikler
Miyoklonus: Ani kas kasılması.
Ekstremite distonisi: Anormal duruşun sabitlenmesi.
Yabancı el işareti: Kişinin kendi iradesi dışında elin istemsiz hareket etmesi olgusu.
Kortikal duyu kaybı: Dokunma ve pozisyon duyusunda bozukluk.
Piramidal yol belirtileri: Derin tendon reflekslerinde artış gibi üst motor nöron hasarı.
Oftalmolojik bulgular CBD tanısı için zorunlu olmamakla birlikte sıklıkla görülür.
Patolojik olarak doğrulanmış bir CBD olgusunda, dikey sakkad kısıtlılığı ve yatay sakkad yavaşlaması bildirilmiştir3).
CBD’de bakış apraksisi, vertikal supranükleer bakış felci, göz kapağını açma apraksisi, görsel-uzamsal algı bozukluğu gibi oftalmik bulgular görülebilir. Bunlar tanı için zorunlu olmasa da, göz doktorunun CBD’yi tanıması erken teşhis açısından önemlidir.
CBD’nin kesin nedeni bilinmemekle birlikte, tau proteininin artmış fosforilasyonu ve veziküler taşıma bozukluğunun rol oynadığı düşünülmektedir.
CBD gelişme riski ile ilişkili birden fazla duyarlılık gen lokusu tanımlanmıştır.
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), CBD, PSP ve frontotemporal demans (FTD) ile ortak olan 14 gende 17 varyant tanımlamıştır ve genetik pleiotropi dikkat çekmektedir2). Bu varyantların kombinasyonu, hastalığa özgü beyin kırılganlık paternlerini belirleyebilir.
Şu anda bilinen tek risk faktörü yaşlanmadır. CBD’ye çevresel faktörlerin neden olduğuna dair bir kanıt yoktur, ancak tauopatilerin coğrafi haritalaması, belirli çevrelerin hastalığın başlangıcında rol oynayabileceğini düşündürmektedir.
CBD’nin kesin tanısı yalnızca ölüm sonrası patolojik inceleme ile mümkündür. Yaşam boyu tanı koymak zordur ve yanlış tanı oranı yüksektir.
Armstrong kriterlerine (2013) göre aşağıdaki dört klinik fenotip tanımlanmıştır.
CBS fenotipi gösteren vakaların %50’sinden azı CBD kaynaklıdır. Patolojik olarak doğrulanmış CBD vakalarının yaklaşık %42’sine yaşamları boyunca PSP klinik tanısı konulduğu bildirilmiştir3).
| Görüntüleme yöntemi | Başlıca bulgular |
|---|---|
| MRG | Asimetrik frontoparietal atrofi |
| FDG-PET | Frontoparietal hipometabolizma |
| Tau PET | Tau birikiminin görselleştirilmesi |
MRG’de premotor korteksteki lokal atrofi CBD ve PSP’yi düşündürürken, yaygın atrofi paterni Alzheimer hastalığı (AH) veya FTLD’yi düşündürür. Tau PET ([18F]flortaucipir vb.) beyindeki tau birikimini görselleştirmede faydalıdır, ancak tutulum değişkendir ve tüm vakalarda görülmez. Florzolotau (18F) ile tau PET’in 4R tauopatilerinin tahmininde faydalı olduğu bildirilmiştir 6).
CBD son derece çeşitli bir klinik spektruma sahip olduğundan, aşağıdaki hastalıklarla ayırıcı tanısı önemlidir.
CBD’nin kesin tanısı şu anda yalnızca ölüm sonrası patolojik inceleme ile mümkündür. Yaşam boyunca MRI ve tau PET gibi görüntüleme testleri ile klinik kriterlere dayalı klinik tanı konulur, ancak yanlış tanı oranının yüksek olduğu bilinmektedir.
Şu anda CBD için hastalığı değiştirici bir tedavi (kökten tedavi) mevcut değildir. Yönetim, semptomatik ve destekleyici tedaviye odaklanır.
Tanı anından itibaren aşağıdaki rehabilitasyon başlatılmalıdır.
Şu anda CBD’nin temel bir tedavisi bulunmamaktadır. Levodopa başta olmak üzere semptomatik tedavilerin etkisi sınırlıdır; fizik tedavi, ergoterapi ve konuşma terapisi gibi destekleyici tedaviler yönetimin merkezini oluşturur. Tau proteinini hedef alan tedaviler için klinik çalışmalar devam etmekte olup, gelecekte ilerleme beklenmektedir.
CBD’nin prognozu kötüdür. Hastalık süresi genellikle 6-7 yıl olup, 2-12.5 yıl arasında değiştiği bildirilmiştir. Demans gelişen hastalarda yaşam süresi kısalır. En sık ölüm nedenleri sepsis ve aspirasyon pnömonisidir.
CBD’nin gelişiminde tau proteininin işlev bozukluğu önemli bir rol oynar. MAPT geninin H1 haplotipi, özellikle H1c alt haplotipi, işlevsiz 4R tau üretir veya 4R tau ekspresyon seviyesini artırır. 4R tau’nun translasyon sonrası modifikasyonları, özellikle hiperfosforilasyon, nörodejenerasyona neden olduğu düşünülmektedir.
Aşırı fosforile 4R tau, tau filamentleri oluşturarak nöronlar, mikroglia ve astroglia gibi çeşitli hücre tiplerinde birikir. Mikroglia aktivasyonunun güçlü olması CBD’nin kesin tanısı ile korelasyon gösterir, ancak mikroglia aktivasyonu ile nörodejenerasyon arasında doğrudan bir nedensel ilişki henüz kurulmamıştır.
Patolojik tau’nun beyinde yayılmasında “tau tohumlama (tau seeding)” adı verilen bir mekanizma rol oynar. Patolojik tau türleri, normal tau’yu içine alarak tau agregatları oluşturur. Agregatlaşmış tau, diğer hücrelere salınır ve alınır, yeni agregasyonu indükleyen “prion benzeri (prion-like)” hücreler arası yayılım öne sürülmüştür. Astrogliada tau birikiminin, nöronlardaki birikimden önce geldiği hipotezi vardır.
Mimuro ve ark. (2024), otopsi ile doğrulanmış 21 CBD vakasını incelemiş ve tüm vakalarda argirofilik taneler ve nörofibriler yumaklar (NFT) saptamıştır. %71,4’ünde beta-amiloid birikimi, %14,3’ünde Lewy cisimcik patolojisi ve %23,8’inde LATE (limbik predominant yaşlanma ilişkili TDP-43 ensefalopatisi) bulunmuştur1). CBD beyni, yaşlanma ile ilişkili multipl proteinopatiye benzer hücresel kırılganlık gösterebilir.
CBD ve PSP’nin her ikisi de 4R tauopatidir, ancak patolojik olarak ayırt edilebilirler. CBD’de astrositik plaklar karakteristik iken, PSP’de tüylü astrosit (tufted astrocyte) spesifiktir.
Zhao ve ark. (2022), dijital patoloji görüntü analizi kullanarak subkortikal tau yükünü kantifiye etmiş ve pallidum ile claustrum arasındaki tau yükü oranının (tau pallido-claustral oranı: tau-PC oranı) 1,5 kesim değeri ile PSP ve CBD’yi yüksek doğrulukla ayırt edebildiğini göstermiştir5). CBD’de hem pallidum hem de claustrumda yoğun tau birikimi görülürken, PSP’de pallidum-substantia nigra-subtalamik çekirdek aksı boyunca tau birikimi baskındır.
Potansiyel tau düşürücü tedavilerin klinik deneyleri devam etmektedir. Bu tedavilerin CBD’ye uygulanması ve en azından hastalık ilerlemesini yavaşlatması beklenmektedir. Ancak, CBD’nin yaşam boyu tanı doğruluğunun artırılması ve tedavi başlangıç zamanlamasının optimize edilmesi, pratik uygulamanın ön koşullarıdır.
Nakamura ve ark. (2023), CBS vakalarında Florzolotau (18F) ile yapılan tau PET’in beyin sapı, subtalamik çekirdek, bazal gangliyonlar ve bilateral frontal subkortikal alanlarda belirgin ligand tutulumu gösterdiğini ve bunun arka plan patolojisi olarak 4R tauopati tahmininde yararlı olduğunu bildirmiştir6). Tau PET, premortem tanı doğruluğunu artırmaya katkıda bulunabilir.
Zhao ve ark. (2022), QuPath yazılımı kullanarak otomatik bir tau kantifikasyon protokolü önermiş ve sınırlı beyin örneklemesiyle bile PSP ile CBD’nin ayırt edilebileceğini göstermiştir5). Subtalamik çekirdek seviyesindeki koronal kesit, “temel” dilim olarak faydalıdır.
Rini ve ark. (2021), hem CBD hem de PSP’nin patolojik özelliklerini gösteren bir olgu bildirmiş ve tüm genom analizinde birden fazla pleiotropik risk varyantı tanımlamıştır2). Gelecekte, bilinen varyantların ağırlıklandırıldığı genetik risk skorlarının (GRS), klinik olarak ayırt edilmesi zor vakaların taranmasında kullanılma potansiyeli vardır.
Yoo ve ark. (2021), pontin enfarktüs sonrası CBD’nin ortaya çıktığı otopsi ile doğrulanmış bir olgu bildirmiştir4). Kortikal-bazal ganglion-serebellar bağlantı modeline dayanarak, akut enfarktüsün CBD’nin altta yatan anormal ağını klinik olarak belirgin hale getirmiş olabileceğini tartışmışlardır. İnme sonrası ortaya çıkan atipik parkinsonizmde, gizli CBD de ayırıcı tanıda düşünülmelidir.
