Die kortikobasale Degeneration (CBD) ist eine Form der Tauopathie (Oberbegriff für neurodegenerative Erkrankungen, die durch die Ansammlung von Tau-Protein verursacht werden), die durch abnorme Ablagerungen von 4-Repeat (4R) Tau-Protein in verschiedenen Zelltypen und Regionen des Gehirns gekennzeichnet ist. Es handelt sich um eine seltene Erkrankung, bei der es in mehreren Hirnregionen zu einem fortschreitenden Verlust von Nervenzellen und Atrophie kommt, die sich in motorischen Symptomen, kortikalen Funktionsstörungen und Augenbewegungsstörungen äußert.
Die CBD wurde erstmals 1968 von Rebeiz et al. beschrieben. Sie berichteten über drei Patienten mit einer fortschreitenden neurologischen Erkrankung, die durch Bewegungsstörungen und abnorme Haltungen gekennzeichnet war, und nannten sie „kortikodentatonigrale Degeneration mit neuronaler Achromasie“. Pathologisch war sie durch einen asymmetrischen Neuronenverlust im frontoparietalen Kortex und in der Substantia nigra gekennzeichnet. In den folgenden etwa 20 Jahren wurde diese Erkrankung kaum berichtet. 1985 wurden sechs ähnliche Fälle gemeldet, und 1989 prägten Gibb et al. den Namen „kortikobasale Degeneration (CBD)“.
Das typische Erkrankungsalter der CBD liegt zwischen 50 und 70 Jahren. Der jüngste pathologisch bestätigte Fall war 45 Jahre alt. Einige Studien berichten über eine Häufung bei Frauen, andere finden keinen Geschlechtsunterschied, sodass kein Konsens besteht. Die meisten Fälle sind sporadisch, aber es gibt seltene familiäre Berichte. Aufgrund der großen phänotypischen Überlappung mit anderen neurologischen Erkrankungen sind die wahre Inzidenz und Prävalenz unbekannt.
In einer Autopsieserie von 21 CBD-Fällen war der häufigste klinische Phänotyp das progressive supranukleäre Blickparese-Syndrom (PSPS) (10 Fälle), gefolgt vom kortikobasalen Syndrom (CBS) (4 Fälle), dem frontalen Verhaltenstyp (FBS) (2 Fälle), der nicht-flüssigen progressiven Aphasie (naPPA) (1 Fall) und 4 weiteren Fällen, was eine vielfältige klinische Präsentation zeigt1).
Das typische Erkrankungsalter liegt zwischen 50 und 70 Jahren. Der jüngste pathologisch bestätigte Fall war 45 Jahre alt. Aufgrund der großen klinischen Überlappung mit anderen neurologischen Erkrankungen ist die genaue Inzidenz unbekannt.
Zu Beginn der CBD bemerken Patienten oft eine einseitige Schwierigkeit bei der Nutzung von Gliedmaßen oder eine Verlangsamung der Bewegungen. Auch Gangunsicherheit und Sturzneigung treten auf. Kognitiver Abbau oder Verhaltensänderungen können vorausgehen. Visuell-räumliche Wahrnehmungsstörungen (Schwierigkeiten, die räumliche Beziehung von Objekten zu erfassen) können das erste Symptom sein.
Die CBD äußert sich in verschiedenen Kombinationen motorischer und kortikaler Symptome.
Hauptmerkmale
Gliederrigidität : einseitig betonte Muskelhypertonie. Schlecht ansprechbar auf Levodopa.
Bradykinésie : Bewegungsverlangsamung und Feinmotorikstörungen. Asymmetrie ist charakteristisch.
Haltungsinstabilität : erhöhtes Sturzrisiko.
Gliedmaßenapraxie: Unfähigkeit, beabsichtigte Bewegungen korrekt auszuführen.
Aphasie: Verminderte Sprachflüssigkeit und Grammatikstörungen.
Relativ seltene Merkmale
Myoklonus: Plötzliche Muskelkontraktionen.
Dystonie der Gliedmaßen: Fixierung abnormaler Haltungen.
Fremdhandzeichen: Unwillkürliche Bewegung der Hand gegen den eigenen Willen.
Kortikaler Sensibilitätsverlust : Störung des Tast- und Lagegefühls.
Pyramidenbahnzeichen : Hyperreflexie und andere Zeichen einer Schädigung des oberen Motoneurons.
Ophthalmologische Zeichen sind für die Diagnose der CBD nicht zwingend erforderlich, werden aber häufig beobachtet.
In einem pathologisch bestätigten CBD-Fall wurden eine Einschränkung der vertikalen Sakkaden und eine Verlangsamung der horizontalen Sakkaden berichtet3).
Bei CBD können ophthalmologische Zeichen wie Blickapraxie, vertikale supranukleäre Blickparese, Apraxie der Lidöffnung und visuell-räumliche Wahrnehmungsstörungen auftreten. Diese sind für die Diagnose nicht zwingend erforderlich, aber es ist wichtig, dass der Augenarzt CBD erkennt, um eine frühzeitige Erkennung zu ermöglichen.
Die genaue Ursache der CBD ist unbekannt, aber eine erhöhte Phosphorylierung des Tau-Proteins und eine Störung des vesikulären Transports werden vermutet.
Mehrere Suszeptibilitätsloci, die mit dem Risiko für die Entwicklung einer CBD verbunden sind, wurden identifiziert.
Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben 17 Varianten in 14 Genen identifiziert, die CBD, PSP und frontotemporale Demenz (FTD) gemeinsam sind, was auf genetische Pleiotropie hinweist2). Die Kombination dieser Varianten könnte krankheitsspezifische Muster der Hirnanfälligkeit bestimmen.
Derzeit ist das einzige bekannte Risiko das Alter. Es gibt keine Belege dafür, dass Umweltfaktoren CBD verursachen, aber die geografische Kartierung von Tauopathien deutet darauf hin, dass bestimmte Umgebungen an der Entstehung beteiligt sein könnten.
Die definitive Diagnose einer CBD ist nur durch eine pathologische Untersuchung nach dem Tod möglich. Die Diagnose zu Lebzeiten ist schwierig und die Fehldiagnoserate hoch.
Die Armstrong-Kriterien (2013) definieren die folgenden vier klinischen Phänotypen.
Weniger als 50 % der Fälle mit CBS-Phänotyp werden durch CBD verursacht. Einem Bericht zufolge wurden etwa 42 % der pathologisch bestätigten CBD-Fälle zu Lebzeiten klinisch als PSP diagnostiziert 3).
| Untersuchungsmethode | Hauptbefunde |
|---|---|
| MRT | Asymmetrische frontoparietale Atrophie |
| FDG-PET | Frontoparietaler Hypometabolismus |
| Tau-PET | Visualisierung der Tau-Ablagerung |
In der MRT deutet eine lokale Atrophie im prämotorischen Kortex auf CBD oder PSP hin, während ein ausgedehntes Atrophiemuster auf Alzheimer-Krankheit (AD) oder FTLD hindeutet. Tau-PET (z. B. [18F]Flortaucipir) ist nützlich zur Visualisierung der Tau-Akkumulation im Gehirn, aber die Aufnahme ist variabel und nicht bei allen Patienten zu beobachten. Tau-PET mit Florzolotau (18F) soll zur Abschätzung einer 4R-Tauopathie nützlich sein 6).
Da CBD ein äußerst variables klinisches Spektrum aufweist, ist die Abgrenzung zu folgenden Erkrankungen wichtig.
Die definitive Diagnose der CBD ist derzeit nur durch eine pathologische Untersuchung nach dem Tod möglich. Zu Lebzeiten werden bildgebende Verfahren wie MRT und Tau-PET sowie eine klinische Diagnose auf der Grundlage klinischer Kriterien durchgeführt, aber die Fehldiagnoserate ist bekanntermaßen hoch.
Derzeit gibt es keine krankheitsmodifizierende Therapie (Heilbehandlung) für CBD. Die Behandlung konzentriert sich auf symptomatische und unterstützende Therapie.
Die folgende Rehabilitation sollte ab dem Zeitpunkt der Diagnose begonnen werden.
Derzeit gibt es keine kurative Behandlung für CBD. Die Wirkung symptomatischer Therapien einschließlich Levodopa ist begrenzt, und unterstützende Therapien wie Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie bilden den Schwerpunkt der Behandlung. Klinische Studien zu Therapien, die auf Tau abzielen, sind im Gange, und zukünftige Fortschritte werden erwartet.
Die Prognose der CBD ist schlecht. Die Krankheitsdauer beträgt in der Regel 6–7 Jahre, mit einer berichteten Spanne von 2–12,5 Jahren. Bei Patienten, die eine Demenz entwickeln, verkürzt sich die Überlebenszeit. Die häufigsten Todesursachen sind Sepsis und Aspirationspneumonie.
Bei der CBD spielt die Funktionsstörung des Tau-Proteins eine Hauptrolle. Der H1-Haplotyp des MAPT-Gens, insbesondere der H1c-Subhaplotyp, produziert dysfunktionales 4R-Tau oder erhöht die Expression von 4R-Tau. Posttranslationale Modifikationen von 4R-Tau, insbesondere Hyperphosphorylierung, werden als Ursache der Neurodegeneration angesehen.
Hyperphosphoryliertes 4R-Tau bildet Tau-Filamente, die sich in verschiedenen Zelltypen wie Neuronen, Mikroglia und Astrozyten ablagern. Eine stärkere Mikroglia-Aktivierung korreliert mit der definitiven Diagnose einer CBD, aber ein direkter kausaler Zusammenhang zwischen Mikroglia-Aktivierung und Neurodegeneration ist nicht etabliert.
Die intrazerebrale Ausbreitung von pathologischem Tau beinhaltet einen Mechanismus, der als „Tau-Seeding“ bezeichnet wird. Pathologische Tau-Spezies integrieren normales Tau und bilden Tau-Aggregate. Aggregiertes Tau wird in andere Zellen freigesetzt und aufgenommen, was eine neue Aggregation induziert – eine „prionenähnliche“ interzelluläre Ausbreitung wird postuliert. Es gibt die Hypothese, dass die Tau-Akkumulation in Astrozyten der in Neuronen vorausgeht.
Mimuro et al. (2024) untersuchten 21 autoptisch bestätigte CBD-Gehirne und fanden in allen Fällen argyrophile Körner und neurofibrilläre Tangles (NFT). 71,4 % wiesen β-Amyloid-Ablagerungen auf, 14,3 % Lewy-Körperchen-Pathologie und 23,8 % LATE (limbisch-prädominante altersbedingte TDP-43-Enzephalopathie) 1). Das CBD-Gehirn könnte eine ähnliche zelluläre Vulnerabilität wie altersbedingte multiple Proteinopathien aufweisen.
CBD und PSP sind beide 4R-Tauopathien, können aber pathologisch unterschieden werden. CBD ist durch astrozytäre Plaques gekennzeichnet, während PSP spezifisch büschelförmige Astrozyten (tufted astrocytes) aufweist.
Zhao et al. (2022) quantifizierten die subkortikale Tau-Last mittels digitaler Pathologiebildanalyse und zeigten, dass das Tau-Pallido-Claustral-Verhältnis (tau-PC ratio) mit einem Cut-off von 1,5 PSP und CBD mit hoher Genauigkeit unterscheiden kann 5). Bei CBD ist Tau sowohl im Globus pallidus als auch im Claustrum stark akkumuliert, während bei PSP die Tau-Akkumulation entlang der Achse Globus pallidus-Substantia nigra-Nucleus subthalamicus überwiegt.
Klinische Studien zu potenziellen Tau-senkenden Therapien sind im Gange. Es wird erwartet, dass diese Behandlungen auf CBD angewendet werden und zumindest das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen können. Allerdings sind eine verbesserte Genauigkeit der Lebenddiagnose von CBD und die Optimierung des Behandlungsbeginns Voraussetzungen für die praktische Anwendung.
Nakamura et al. (2023) berichteten, dass die Tau-PET mit Florzolotau (18F) bei CBS-Fällen eine deutliche Ligandenaufnahme im Hirnstamm, Nucleus subthalamicus, Basalganglien und bilateralen frontalen subkortikalen Regionen zeigte und nützlich war, um eine 4R-Tauopathie als zugrunde liegende Pathologie zu vermuten6). Die Tau-PET könnte zur Verbesserung der Genauigkeit der prämortalen Diagnose beitragen.
Zhao et al. (2022) schlugen ein automatisiertes Tau-Quantifizierungsprotokoll mit der QuPath-Software vor und zeigten, dass eine Unterscheidung zwischen PSP und CBD auch bei begrenzter Gehirnprobenentnahme möglich ist 5). Der koronale Schnitt auf Höhe des Nucleus subthalamicus ist als „Kern“-Schnitt nützlich.
Rini et al. (2021) berichteten über einen Fall mit pathologischen Merkmalen sowohl von CBD als auch von PSP und identifizierten durch eine Gesamtgenomanalyse mehrere pleiotrope Risikovarianten 2). Zukünftig könnte ein genetischer Risikoscore (GRS), der bekannte Varianten gewichtet, für das Screening klinisch schwer zu unterscheidender Fälle eingesetzt werden.
Yoo et al. (2021) berichteten über einen autoptisch bestätigten Fall, bei dem sich eine CBD nach einem Brückeninfarkt manifestierte 4). Basierend auf dem Kortex-Basalganglien-Kleinhirn-Konnektom-Modell wird diskutiert, dass der akute Infarkt das latente abnormale Netzwerk der CBD klinisch manifest gemacht haben könnte. Bei atypischem Parkinsonismus nach einem Schlaganfall sollte eine latente CBD in die Differenzialdiagnose einbezogen werden.
