皮質基底核變性症

一目瞭然的要點

1. 什麼是皮質基底核退化症？

皮質基底核退化症（Corticobasal Degeneration: CBD）是一種tau蛋白病變（以tau蛋白累積為主要原因的神经退化性疾病總稱），其特徵是腦內不同細胞類型和區域中4重複（4R）tau蛋白的異常沉積。這是一種罕見疾病，大腦多個區域出現神經元喪失和萎縮，表現出運動症狀、皮質功能障礙和眼球運動異常等多種臨床表現。

歷史背景

CBD於1968年由Rebeiz等人首次報告。他們描述了3名患有進行性神經疾病、以運動控制障礙和異常姿勢為特徵的患者，並將其命名為「伴神經元色素缺乏的皮質齒狀核黑質變性」。病理學特徵為額頂葉和黑質的不對稱神經元喪失。此後約20年間，該疾病幾乎沒有被報告。1985年報告了6例類似病例，1989年Gibb等人提出了「皮質基底核退化症（CBD）」的名稱。

流行病學

CBD的典型發病年齡為50至70歲。病理學證實的最年輕病例為45歲。有報告稱女性患者較多，但也有報告稱無性別差異，尚未達成一致意見。大多數病例為散發性，但罕見家族性病例的報告。由於與其他神經疾病的表型重疊較大，真實的發生率和盛行率尚不清楚。

在21例CBD剖檢系列中，臨床表現型以進行性核上性麻痺症候群（PSPS）最多（10例），皮質基底核症候群（CBS）4例，額葉行為空間型（FBS）2例，非流暢性進行性失語（naPPA）1例，其他4例，呈現多樣的臨床表現¹⁾。

Q CBD在哪些年齡層容易發生？

典型發病年齡為50至70歲。病理學確診的最年輕病例為45歲。由於與其他神經疾病臨床重疊較大，確切發生率仍未知。

2. 主要症狀與臨床所見

自覺症狀

CBD早期常自覺一側手腳使用困難或動作遲緩。也會出現步態不穩、容易跌倒。有時認知功能下降或行為改變先於運動症狀出現。視空間認知障礙（難以掌握物體位置關係）可能為初發症狀。

臨床所見（醫師透過檢查確認的發現）

CBD以運動症狀和皮質症狀的各種組合發病。

主要特徵

肢體僵硬：單側為主的肌張力增高。對左旋多巴反應不佳。

動作遲緩：動作緩慢和精細動作障礙。不對稱性是其特點。

姿勢不穩：跌倒風險增加。

肢體失用症：無法正確執行意圖動作。

失語症：語言流暢度下降及語法障礙。

相對罕見的特徵

肌陣攣：突發性肌肉收縮。

肢體肌張力不全：異常姿勢固定。

異己手徵：手部不自主運動，違反患者意願。

皮質感覺缺失：觸覺和位置覺障礙。

錐體束徵：腱反射亢進等上運動神經元體徵。

眼科徵象

眼科徵象並非CBD診斷所必需，但常可見到。

注視失用：隨意性眼球運動啟動困難。後天性眼球運動失用可同時影響水平和垂直掃視。
垂直性核上性凝視麻痺：向上或向下眼球運動受限。前庭眼反射常保留。這是與進行性核上性麻痺（PSP）的重要鑑別點。
睜眼失用症：有意睜開眼瞼的動作困難。可能導致繼發性乾眼症。
視空間認知障礙：難以判斷物體的位置、距離和方向。

在一例病理確診的CBD中，報告了垂直掃視受限和水平掃視減慢³⁾。

Q CBD會出現眼部症狀嗎？

CBD可能出現注視失用、垂直性核上性凝視麻痺、睜眼失用症和視空間認知障礙等眼部徵象。雖然這些並非診斷必需，但眼科醫師認識CBD對早期發現很重要。

3. 原因與風險因素

CBD的確切病因尚不清楚，但提示與tau蛋白磷酸化增強和囊泡運輸障礙有關。

遺傳因素

已鑑定出多個與CBD發病風險相關的易感基因位點。

MAPT（微管相關蛋白tau）：H1單倍型，特別是H1c亞單倍型，是CBD和PSP的主要風險因素²⁾
MOBP：髓鞘相關寡突膠細胞鹼性蛋白
lnc-KIF13B-1：已鑑定出CBD特異性的風險變異²⁾
EGFR：CBD和PSP共有的多效性風險變異²⁾
SOS1、CXCR4、GLDC：其他易感基因位點

全基因組關聯研究（GWAS）已鑑定出CBD、PSP和額顳葉失智症（FTD）共有的14個基因的17個變異，遺傳多效性受到關注²⁾。這些變異的組合可能決定疾病特異性的腦脆弱性模式。

環境因素

目前，已知的風險因素只有年齡增長。沒有證據顯示環境因素會導致CBD，但tau蛋白病的地理分佈提示特定環境可能參與發病。

4. 診斷與檢查方法

CBD的確定診斷僅能透過死後病理檢查達成。生前診斷困難，誤診率高。

臨床診斷標準

Armstrong標準（2013年）定義了以下四種臨床表現型：

皮質基底節症候群（CBS）：不對稱的左旋多巴抗藥性帕金森症、肌張力不全、肌陣攣、肢體失用、異己手徵
進行性核上性麻痺症候群（PSPS）：體軸或對稱性僵硬、運動不能、姿勢不穩、核上性垂直注視麻痺
額葉行為空間型（FBS）：執行功能障礙、行為和性格改變、視空間認知障礙
非流暢性進行性失語（nfPPA）：費力、不合文法的言語

在表現為CBS表現型的病例中，由CBD引起的不到50%。據報導，約42%的病理確診CBD病例在生前被臨床診斷為PSP³⁾。

神經影像學檢查

檢查方法	主要發現
MRI	不對稱的額頂葉萎縮
FDG-PET	額頂葉低代謝
Tau PET	Tau蛋白累積的可視化

在MRI上，運動前區的局部萎縮提示CBD或PSP，而廣泛萎縮模式則提示阿茲海默症（AD）或FTLD。Tau PET（如[18F]flortaucipir）有助於可視化腦內tau蛋白累積，但攝取變異較大，並非所有病例均可見。有報告指出Florzolotau（18F）Tau PET有助於評估4R tau蛋白病變⁶⁾。

鑑別診斷

由於CBD具有極其多樣的臨床譜，與以下疾病的鑑別至關重要。

進行性核上性麻痺（PSP）：透過早期下視麻痺、早期出現姿勢不穩/跌倒進行鑑別，但臨床重疊較大。
阿茲海默症（AD）
額顳葉退化症（FTLD）/皮克病（PiD）
路易體失智症
庫賈氏病（CJD）
血管性帕金森症

Q 如何確診皮質基底節變性（CBD）？

目前，CBD的確診僅能透過死後病理檢查。生前可透過MRI和tau PET等影像學檢查及基於臨床標準的臨床診斷進行，但已知誤診率很高。

5. 標準治療方法

目前，對於皮質基底節變性尚無疾病修飾療法（根治性治療）。管理重點在於症狀治療和支持療法。

症狀治療

帕金森症候群：可嘗試使用左旋多巴，但效果有限，且常表現為左旋多巴抵抗。
肌陣攣：據報導，丙戊酸、氯硝西泮、吡拉西坦、左乙拉西坦和加巴噴丁有效。
肢體肌張力不全：肉毒桿菌毒素化學去神經術有助於改善疼痛和異常姿勢。
睜眼失用和乾眼症：向眼輪匝肌瞼板前部注射肉毒桿菌毒素可有效緩解睜眼失用。對於因眼瞼運動障礙引起的乾眼症，可使用人工淚液、乙醯半胱氨酸、卡波姆和0.9%氯化鈉滴眼液。

支持療法

從診斷時起應開始以下復健治療。

物理治療（PT）：維持活動能力、預防跌倒
職能治療（OT）：維持和適應日常生活活動
語言治療（ST）：應對吞嚥困難、預防誤吸
營養指導：維持充足的營養狀態

Q CBD有根本性治療方法嗎？

目前CBD尚無根本性治療方法。包括左旋多巴在內的對症治療效果有限，物理治療、職能治療、語言治療等支持治療是管理的核心。針對tau蛋白的治療方法的臨床試驗正在進行中，未來進展值得期待。

預後

CBD的預後不良。病程通常為6-7年，範圍報告為2-12.5年。合併失智症的患者存活期縮短。最常見的死因是敗血症和吸入性肺炎。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Tau蛋白異常

Tau蛋白功能障礙在CBD的發病中扮演主要角色。MAPT基因的H1單倍型，特別是H1c亞單倍型，會產生功能異常的4R tau或增加4R tau的表現量。4R tau的轉譯後修飾，尤其是過度磷酸化，被認為會導致神經退化。

過度磷酸化的4R tau形成tau纖維，並沉積在神經元、微膠細胞和星狀膠細胞等多種細胞類型中。微膠細胞活化越強，與CBD的確診相關性越高，但微膠細胞活化與神經退化之間的直接因果關係尚未確立。

Tau的傳播機制

病理性tau在腦內的擴散涉及一種稱為「tau播種（tau seeding）」的機制。病理性tau種類會招募正常tau，形成tau聚集體。聚集的tau被釋放並被其他細胞攝取，誘導新的聚集，這被稱為「類普利昂樣（prion-like）」的細胞間傳播。有假說認為，星狀膠質細胞中的tau累積先於神經元中的累積。

特徵性病理表現

星狀膠質細胞斑（astrocytic plaques）：出現在灰質中，是CBD最具特異性的病理表現。在其他神經退化性疾病中幾乎看不到¹⁾
膨脹神經元（ballooned neurons）：無色素、腫脹的神經細胞。是CBD的顯著特徵，但也見於皮克病等
膠質增生和神經元喪失：見於萎縮的皮質和皮質下區域，黑質也受影響
皮質萎縮：額頂葉旁矢狀區出現不對稱、局部萎縮。罕見伴有後部皮質萎縮

年齡相關病理的合併

Mimuro等人（2024）檢查了21例剖檢確診的CBD腦部，發現所有病例均存在嗜銀顆粒和神經原纖維纏結（NFT）。71.4%存在β-澱粉樣蛋白沉積，14.3%存在路易體病理，23.8%存在LATE（邊緣系統為主的年齡相關TDP-43腦病）¹⁾。CBD腦部可能具有與年齡相關的多重蛋白病相似的細胞脆弱性。

與PSP的病理學鑑別

CBD和PSP均為4R tau蛋白病，但可透過病理學區分。CBD的特徵是星形細胞斑，而PSP的特異性表現為簇狀星形細胞。

Zhao等人（2022）使用數位病理影像分析量化皮質下tau蛋白負荷，並顯示以1.5為臨界值的蒼白球-前障tau蛋白比率（tau-PC比率）可以高準確度區分PSP和CBD ⁵⁾。在CBD中，tau蛋白在蒼白球和前障中均大量積累，而在PSP中，tau蛋白積累主要沿蒼白球-黑質-丘腦底核軸分佈。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Tau標靶療法

潛在的降低Tau蛋白療法的臨床試驗正在進行中。這些療法有望應用於CBD，至少延緩疾病進展。然而，提高CBD生前診斷的準確性以及優化治療開始時機是實際應用的前提條件。

利用Tau PET提高生前診斷

Nakamura等人（2023）報告，在CBS病例中，使用Florzolotau（18F）的tau PET顯示腦幹、丘腦下核、基底核和雙側額葉皮質下區域有明顯的配體攝取，有助於推斷背景病理為4R tau蛋白病⁶⁾。tau PET可能有助於提高生前診斷的準確性。

數位病理學的應用

Zhao等人（2022）提出了一種使用QuPath軟體的自動化tau定量方案，並表明即使從有限的腦樣本中也能區分PSP和CBD⁵⁾。丘腦下核水平的冠狀切片作為「核心」切片很有用。

遺傳風險評分的可能性

Rini等人（2021）報告了同時具有CBD和PSP病理特徵的病例，並通過全基因組分析確定了多個多效性風險變異²⁾。未來，對已知變異進行加權的遺傳風險評分（GRS）可能應用於篩查臨床難以判斷的病例。

腦中風與CBD的關聯

Yoo等人（2021）報告了一例屍檢確診的病例，其中CBD在橋腦梗塞後變得明顯⁴⁾。基於皮質-基底核-小腦連接組模型，他們提出急性梗塞可能使潛在的CBD異常網絡在臨床上顯現。中風後出現的非典型帕金森症應將潛在性CBD納入鑑別診斷。

8. 參考文獻

Mimuro M, Iwasaki Y. Age-Related Pathology in Corticobasal Degeneration. Int J Mol Sci. 2024;25(5):2740.
Rini J, Asken B, Geier E, et al. Genetic pleiotropy and the shared pathological features of corticobasal degeneration and progressive supranuclear palsy: a case report and a review of the literature. Neurocase. 2021;27(2):120-128.
Chung EJ, Cho HJ, Jang W, et al. A Case of Pathologically Confirmed Corticobasal Degeneration Initially Presenting as Progressive Supranuclear Palsy Syndrome. J Korean Med Sci. 2022;37(22):e183.
Yoo D, Park SH, Yu S, Ahn TB. An autopsy-proven case of Corticobasal degeneration heralded by Pontine infarction. BMC Neurol. 2021;21(1):148.
Zhao CS, Yan L, He W, Ang LC, Zhang Q. Distinct subcortical tau burden: The tau pallido-claustral ratio separates progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration. Brain Pathol. 2022;32(2):e13030.
Nakamura K, Kuroha Y, Hatakeyama M, et al. Corticobasal syndrome mimicking Foix-Chavany-Marie syndrome with suggested 4-repeat tauopathy by tau PET. BMC Geriatr. 2023;23(1):838.