Кортикобазальная дегенерация (КБД) — это тип таупатии (общее название нейродегенеративных заболеваний, вызванных накоплением тау-белка), характеризующийся аномальным отложением 4-повторного (4R) тау-белка в различных типах клеток и областях мозга. Это редкое заболевание, при котором прогрессируют потеря нейронов и атрофия в нескольких областях мозга, проявляющееся разнообразными клиническими симптомами, включая двигательные нарушения, корковую дисфункцию и аномалии движений глаз.
КБД была впервые описана в 1968 году Ребейзом и соавт. Они сообщили о трех пациентах с прогрессирующим неврологическим заболеванием, характеризующимся нарушением двигательного контроля и аномальными позами, и назвали его «кортикодентатонигральная дегенерация с нейрональной ахромазией». Патологически она характеризовалась асимметричной потерей нейронов в лобно-теменных долях и черной субстанции. В течение следующих примерно 20 лет это заболевание редко описывалось. В 1985 году было сообщено о шести аналогичных случаях, а в 1989 году Гибб и соавт. предложили название «кортикобазальная дегенерация (КБД)».
Типичный возраст начала КБД составляет 50–70 лет. Самый молодой патологически подтвержденный случай был в возрасте 45 лет. Некоторые исследования сообщают о преобладании у женщин, другие не находят различий по полу, поэтому единого мнения нет. Большинство случаев являются спорадическими, но описаны редкие семейные случаи. Из-за значительного фенотипического перекрытия с другими неврологическими заболеваниями истинная заболеваемость и распространенность неизвестны.
В серии аутопсий 21 случая CBD наиболее частым клиническим фенотипом был синдром прогрессирующего надъядерного паралича (PSPS) (10 случаев), затем кортикобазальный синдром (CBS) (4 случая), лобно-поведенческий пространственный тип (FBS) (2 случая), неплавная прогрессирующая афазия (naPPA) (1 случай) и 4 других случая, демонстрируя разнообразие клинических проявлений1).
Типичный возраст начала — от 50 до 70 лет. Самый молодой патологически подтвержденный случай был в возрасте 45 лет. Из-за значительного клинического перекрытия с другими неврологическими заболеваниями точная заболеваемость неизвестна.
На ранних стадиях CBD пациенты часто замечают трудности в использовании одной конечности или замедление движений. Также появляются неустойчивость при ходьбе и склонность к падениям. Могут предшествовать когнитивные нарушения или изменения поведения. Зрительно-пространственные расстройства (трудности в восприятии пространственных отношений объектов) могут быть первым симптомом.
КБД проявляется различными комбинациями двигательных и корковых симптомов.
Основные характеристики
Ригидность конечностей : одностороннее повышение мышечного тонуса. Слабо реагирует на леводопу.
Брадикинезия : замедленность движений и нарушение мелкой моторики. Характерна асимметрия.
Постуральная неустойчивость : повышенный риск падений.
Апраксия конечностей: неспособность правильно выполнять целенаправленные движения.
Афазия: снижение беглости речи и грамматические нарушения.
Относительно редкие признаки
Миоклонус: внезапные мышечные сокращения.
Дистония конечностей: фиксация аномальных поз.
Симптом чужой руки: непроизвольные движения руки вопреки воле пациента.
Корковая сенсорная потеря : нарушение тактильной и проприоцептивной чувствительности.
Пирамидные знаки : гиперрефлексия и другие признаки поражения верхнего мотонейрона.
Офтальмологические признаки не обязательны для диагностики КБД, но часто наблюдаются.
В одном случае ПКД, подтвержденном патологией, сообщалось об ограничении вертикальных саккад и замедлении горизонтальных саккад3).
При ПКД могут наблюдаться такие офтальмологические признаки, как апраксия взора, вертикальный надъядерный паралич взора, апраксия открывания век и зрительно-пространственные нарушения. Хотя они не обязательны для диагностики, важно, чтобы офтальмолог распознавал ПКД для раннего выявления.
Точная причина КБД неизвестна, но предполагается участие повышенного фосфорилирования белка тау и нарушения везикулярного транспорта.
Было идентифицировано несколько локусов предрасположенности, связанных с риском развития КБД.
Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) выявили 17 вариантов в 14 генах, общих для CBD, PSP и лобно-височной деменции (FTD), что указывает на генетическую плейотропию2). Комбинация этих вариантов может определять специфические для заболевания паттерны уязвимости мозга.
В настоящее время единственным известным фактором риска является возраст. Нет доказательств того, что факторы окружающей среды вызывают CBD, но географическое картирование таупатий предполагает, что определенные условия могут играть роль в развитии заболевания.
Окончательный диагноз КБД возможен только при патологоанатомическом исследовании после смерти. Прижизненная диагностика затруднена, частота ошибочных диагнозов высока.
Критерии Армстронга (2013) определяют следующие четыре клинических фенотипа.
Менее 50% случаев с фенотипом CBS вызваны CBD. Согласно сообщению, около 42% патологически подтвержденных случаев CBD были клинически диагностированы как PSP при жизни 3).
| Метод исследования | Основные находки |
|---|---|
| МРТ | Асимметричная лобно-теменная атрофия |
| ФДГ-ПЭТ | Лобно-теменной гипометаболизм |
| Тау-ПЭТ | Визуализация накопления тау-белка |
При МРТ локальная атрофия в премоторной коре указывает на КБД или ПНП, в то время как обширная атрофия предполагает болезнь Альцгеймера (БА) или ЛВД. ПЭТ с тау ([18F]флортауципир и др.) полезен для визуализации накопления тау в мозге, но захват вариабелен и наблюдается не у всех пациентов. Сообщается, что ПЭТ с тау с флорзолотау (18F) полезен для оценки 4R-таупатии 6).
КБД имеет чрезвычайно разнообразный клинический спектр, поэтому важно дифференцировать ее от следующих заболеваний.
Окончательный диагноз КБД в настоящее время возможен только при патологоанатомическом исследовании после смерти. При жизни проводятся визуализирующие исследования, такие как МРТ и ПЭТ с тау, а также клиническая диагностика на основе клинических критериев, но известно, что частота ошибочных диагнозов высока.
В настоящее время не существует болезнь-модифицирующей терапии (радикального лечения) КБД. Лечение сосредоточено на симптоматической и поддерживающей терапии.
Следующая реабилитация должна быть начата с момента постановки диагноза.
В настоящее время радикального лечения КБД не существует. Эффективность симптоматической терапии, включая леводопу, ограничена, и основу ведения составляют поддерживающие методы лечения, такие как физиотерапия, трудотерапия и логопедия. Клинические испытания методов лечения, нацеленных на тау-белок, продолжаются, и ожидается прогресс в будущем.
Прогноз при КБД неблагоприятный. Продолжительность заболевания обычно составляет 6–7 лет, по сообщениям, от 2 до 12,5 лет. У пациентов с развитием деменции продолжительность жизни сокращается. Наиболее частыми причинами смерти являются сепсис и аспирационная пневмония.
В развитии КБД ключевую роль играет дисфункция белка тау. Гаплотип H1 гена MAPT, особенно субгаплотип H1c, продуцирует дисфункциональный 4R-тау или увеличивает экспрессию 4R-тау. Посттрансляционные модификации 4R-тау, особенно гиперфосфорилирование, считаются причиной нейродегенерации.
Гиперфосфорилированный 4R-тау образует тау-филаменты, которые откладываются в различных типах клеток, включая нейроны, микроглию и астроциты. Более сильная активация микроглии коррелирует с окончательным диагнозом КБД, но прямая причинно-следственная связь между активацией микроглии и нейродегенерацией не установлена.
Внутримозговое распространение патологического тау включает механизм, называемый «тау-посевом». Патологические виды тау включают нормальный тау, образуя агрегаты тау. Агрегированный тау высвобождается и поглощается другими клетками, индуцируя новую агрегацию – предполагается «прионоподобное» межклеточное распространение. Существует гипотеза, что накопление тау в астроцитах предшествует накоплению в нейронах.
Mimuro и соавт. (2024) исследовали 21 мозг с подтвержденным на аутопсии КБД и обнаружили аргирофильные зерна и нейрофибриллярные клубки (НФК) во всех случаях. В 71,4% случаев выявлены отложения β-амилоида, в 14,3% — патология телец Леви, в 23,8% — LATE (лимбически-доминантная возрастная TDP-43 энцефалопатия) 1). Мозг при КБД может иметь клеточную уязвимость, сходную с возрастными множественными протеинопатиями.
КБД и ПНП являются 4R-таупатиями, но могут быть дифференцированы патологически. Для КБД характерны астроцитарные бляшки, тогда как для ПНП специфичны пучковые астроциты (tufted astrocytes).
Zhao и соавт. (2022) использовали цифровой анализ патологических изображений для количественной оценки субкортикальной нагрузки тау и показали, что отношение тау в бледном шаре и ограде (tau-PC ratio) с порогом 1,5 позволяет с высокой точностью дифференцировать ПНП и КБД 5). При КБД тау сильно накапливается как в бледном шаре, так и в ограде, тогда как при ПНП накопление тау преобладает вдоль оси бледный шар-черная субстанция-субталамическое ядро.
Клинические испытания потенциальных методов снижения уровня тау-белка продолжаются. Ожидается, что эти методы лечения будут применены к КБД и, по крайней мере, замедлят прогрессирование заболевания. Однако повышение точности прижизненной диагностики КБД и оптимизация времени начала лечения являются предварительными условиями для практического применения.
Nakamura и соавт. (2023) сообщили, что в случаях CBS ПЭТ с тау-лигандом Florzolotau (18F) показала выраженное связывание в стволе мозга, субталамическом ядре, базальных ганглиях и двусторонних фронтальных субкортикальных областях, что было полезно для предположения 4R-таупатии в качестве фоновой патологии6). ПЭТ с тау может способствовать повышению точности прижизненной диагностики.
Чжао и др. (2022) предложили автоматизированный протокол количественного определения тау-белка с использованием программного обеспечения QuPath, показав, что дифференциация ПСП и КБД возможна даже при ограниченном заборе образцов мозга 5). Корональный срез на уровне субталамического ядра полезен в качестве «основного» среза.
Рини и соавт. (2021) сообщили о случае с патологическими признаками как CBD, так и PSP, и с помощью полногеномного анализа выявили несколько плейотропных вариантов риска 2). В будущем генетический показатель риска (GRS), взвешивающий известные варианты, может быть применен для скрининга клинически сложных для дифференциации случаев.
Yoo и соавт. (2021) сообщили о подтвержденном на аутопсии случае, когда ЦБД манифестировала после мостового инфаркта 4). Основываясь на модели коннектома кора-базальные ганглии-мозжечок, они предполагают, что острый инфаркт мог клинически проявить латентную аномальную сеть ЦБД. При атипичном паркинсонизме, возникшем после инсульта, следует включать латентную ЦБД в дифференциальный диагноз.
