La degenerazione corticobasale (DCB) è un tipo di taupatia (termine generico per le malattie neurodegenerative causate dall’accumulo di proteina tau) caratterizzata da depositi anomali di proteina tau a 4 ripetizioni (4R) in diversi tipi cellulari e regioni del cervello. È una malattia rara in cui la perdita neuronale e l’atrofia progrediscono in più aree cerebrali, presentando un quadro clinico vario che include sintomi motori, disfunzioni corticali e anomalie dei movimenti oculari.
La DCB è stata descritta per la prima volta nel 1968 da Rebeiz et al. Riferirono di tre pazienti affetti da una malattia neurologica progressiva caratterizzata da disturbi del controllo motorio e posture anomale, che chiamarono «degenerazione corticodentatonigrale con acromasia neuronale». Patologicamente, era caratterizzata da perdita neuronale asimmetrica nei lobi frontoparietali e nella substantia nigra. Per circa 20 anni, questa malattia fu raramente riportata. Nel 1985 furono descritti sei casi simili, e nel 1989 Gibb et al. proposero il nome «degenerazione corticobasale (DCB)».
L’età tipica di insorgenza della DCB è tra i 50 e i 70 anni. Il caso più giovane confermato patologicamente aveva 45 anni. Alcuni studi riportano una prevalenza femminile, mentre altri non trovano differenze di genere, senza un consenso. La maggior parte dei casi è sporadica, ma sono stati riportati rari casi familiari. A causa del notevole sovrapposizione fenotipica con altre malattie neurologiche, la reale incidenza e prevalenza sono sconosciute.
In una serie autoptica di 21 casi di CBD, il fenotipo clinico più frequente è stato la sindrome da paralisi sopranucleare progressiva (PSPS) (10 casi), seguita dalla sindrome corticobasale (CBS) (4 casi), dalla variante frontale comportamentale (FBS) (2 casi), dall’afasia progressiva non fluente (naPPA) (1 caso) e da altri 4 casi, mostrando una varietà di presentazioni cliniche1).
L’età tipica di insorgenza è tra i 50 e i 70 anni. Il caso più giovane confermato patologicamente aveva 45 anni. A causa del notevole sovrapposizione clinica con altre malattie neurologiche, l’incidenza esatta è sconosciuta.
All’inizio della CBD, i pazienti spesso avvertono difficoltà nell’uso di un arto o lentezza dei movimenti da un lato. Compaiono anche instabilità nel cammino e tendenza alle cadute. Possono precedere declino cognitivo o cambiamenti comportamentali. I disturbi visuospaziali (difficoltà a percepire le relazioni spaziali degli oggetti) possono essere il primo sintomo.
La CBD si manifesta con varie combinazioni di sintomi motori e corticali.
Caratteristiche principali
Rigidità degli arti : ipertonia muscolare prevalente da un lato. Scarsa risposta alla levodopa.
Bradicinesia : lentezza dei movimenti e difficoltà nella motricità fine. L’asimmetria è caratteristica.
Instabilità posturale : aumento del rischio di cadute.
Aprassia degli arti: incapacità di eseguire correttamente i movimenti intenzionali.
Afasia: ridotta fluidità verbale e disturbi grammaticali.
Caratteristiche relativamente rare
Mioclono: contrazioni muscolari improvvise.
Distonia degli arti: fissazione di posture anomale.
Segno della mano aliena: fenomeno per cui la mano si muove involontariamente contro la volontà del paziente.
Perdita sensoriale corticale : disturbo del tatto e della propriocezione.
Segno piramidale : iperreflessia e altri segni di lesione del motoneurone superiore.
I segni oftalmologici non sono essenziali per la diagnosi di CBD, ma sono spesso presenti.
In un caso di CBD confermato istopatologicamente, sono state riportate limitazione delle saccadi verticali e rallentamento delle saccadi orizzontali3).
Nella CBD si possono osservare segni oftalmologici come aprassia dello sguardo, paralisi sopranucleare verticale dello sguardo, aprassia dell’apertura palpebrale e disturbi visuospaziali. Sebbene non siano indispensabili per la diagnosi, è importante che l’oftalmologo riconosca la CBD ai fini di una diagnosi precoce.
La causa esatta della CBD è sconosciuta, ma si sospetta un coinvolgimento dell’iperfosforilazione della proteina tau e di un alterato trasporto vescicolare.
Sono stati identificati diversi loci di suscettibilità associati al rischio di sviluppare la CBD.
Studi di associazione genome-wide (GWAS) hanno identificato 17 varianti in 14 geni comuni a CBD, PSP e demenza frontotemporale (FTD), evidenziando una pleiotropia genetica2). La combinazione di queste varianti potrebbe determinare pattern di vulnerabilità cerebrale specifici per malattia.
Attualmente, l’unico fattore di rischio noto è l’età. Non ci sono prove che fattori ambientali causino la CBD, ma la mappatura geografica delle taupatie suggerisce che ambienti specifici possano essere coinvolti nell’insorgenza.
La diagnosi definitiva di CBD è possibile solo tramite esame patologico post-mortem. La diagnosi in vita è difficile e il tasso di errore diagnostico è elevato.
I criteri di Armstrong (2013) definiscono i seguenti quattro fenotipi clinici.
Meno del 50% dei casi che presentano un fenotipo CBS sono causati da CBD. Secondo un rapporto, circa il 42% dei casi di CBD confermati patologicamente erano stati diagnosticati clinicamente come PSP in vita 3).
| Metodo di esame | Principali reperti |
|---|---|
| RM | Atrofia frontoparietale asimmetrica |
| FDG-PET | Ipometabolismo frontoparietale |
| Tau-PET | Visualizzazione dell’accumulo di tau |
Alla RM, un’atrofia localizzata nella corteccia premotoria suggerisce CBD o PSP, mentre un pattern di atrofia diffusa suggerisce malattia di Alzheimer (AD) o FTLD. La PET con tau (es. [18F]flortaucipir) è utile per visualizzare l’accumulo di tau nel cervello, ma il uptake è variabile e non osservato in tutti i pazienti. La PET con tau con Florzolotau (18F) è stata riportata utile per la stima della taupatia 4R 6).
La CBD presenta uno spettro clinico estremamente variabile, pertanto è importante differenziarla dalle seguenti malattie.
La diagnosi definitiva di CBD è attualmente possibile solo tramite esame patologico post-mortem. In vita, vengono eseguiti esami di imaging come RM e PET con tau e una diagnosi clinica basata su criteri clinici, ma è noto che il tasso di errore diagnostico è elevato.
Attualmente, non esiste una terapia modificante la malattia (curativa) per la CBD. La gestione si concentra sulla terapia sintomatica e di supporto.
La seguente riabilitazione deve essere iniziata al momento della diagnosi.
Attualmente non esiste una terapia curativa per la CBD. L’efficacia dei trattamenti sintomatici, inclusa la levodopa, è limitata, e le terapie di supporto come fisioterapia, terapia occupazionale e logopedia costituiscono il cardine della gestione. Sono in corso studi clinici su terapie mirate alla proteina tau, e si attendono progressi futuri.
La prognosi della CBD è infausta. La durata della malattia è solitamente di 6-7 anni, con un range riportato di 2-12,5 anni. I pazienti che sviluppano demenza hanno una sopravvivenza ridotta. Le cause di morte più comuni sono la sepsi e la polmonite ab ingestis.
Nella CBD, la disfunzione della proteina tau gioca un ruolo principale. L’aplotipo H1 del gene MAPT, in particolare il sub-aplotipo H1c, produce tau 4R disfunzionale o ne aumenta l’espressione. Le modifiche post-traduzionali della tau 4R, in particolare l’iperfosforilazione, sono considerate la causa della neurodegenerazione.
La tau 4R iperfosforilata forma filamenti di tau che si depositano in vari tipi cellulari, inclusi neuroni, microglia e astrociti. Una maggiore attivazione della microglia è correlata alla diagnosi definitiva di CBD, ma la relazione causale diretta tra attivazione della microglia e neurodegenerazione non è stabilita.
La diffusione intracerebrale della tau patologica coinvolge un meccanismo chiamato ‘tau seeding’. Le specie patologiche di tau incorporano la tau normale, formando aggregati di tau. La tau aggregata viene rilasciata e assorbita da altre cellule, inducendo una nuova aggregazione – si ipotizza una propagazione intercellulare ‘prion-simile’. Esiste l’ipotesi che l’accumulo di tau negli astrociti preceda quello nei neuroni.
Mimuro et al. (2024) hanno esaminato 21 cervelli con CBD confermata all’autopsia e hanno trovato granuli argirofili e grovigli neurofibrillari (NFT) in tutti i casi. Il 71,4% presentava depositi di β-amiloide, il 14,3% patologia dei corpi di Lewy e il 23,8% LATE (encefalopatia TDP-43 correlata all’età a predominanza limbica) 1). Il cervello CBD potrebbe avere una vulnerabilità cellulare simile a quella delle proteinopatie multiple correlate all’età.
La CBD e la PSP sono entrambe taupatie a 4R, ma possono essere distinte patologicamente. La CBD è caratterizzata da placche astrocitarie, mentre la PSP presenta astrociti a ciuffo (tufted astrocytes) specifici.
Zhao et al. (2022) hanno utilizzato l’analisi digitale delle immagini patologiche per quantificare il carico tau sottocorticale e hanno mostrato che il rapporto tau pallido-claustrale (tau-PC ratio) con un cut-off di 1,5 può distinguere la PSP dalla CBD con elevata accuratezza 5). Nella CBD, il tau si accumula fortemente sia nel globo pallido che nel claustro, mentre nella PSP l’accumulo di tau predomina lungo l’asse globo pallido-sostanza nera-nucleo subtalamico.
Sono in corso studi clinici su potenziali terapie di riduzione della tau. Si spera che questi trattamenti possano essere applicati alla CBD e almeno rallentare la progressione della malattia. Tuttavia, il miglioramento dell’accuratezza della diagnosi ante mortem della CBD e l’ottimizzazione dei tempi di inizio del trattamento sono prerequisiti per l’implementazione pratica.
Nakamura et al. (2023) hanno riportato che, in casi di CBS, la PET tau con Florzolotau (18F) mostrava una marcata captazione del ligando nel tronco encefalico, nucleo subtalamico, gangli della base e regioni sottocorticali frontali bilaterali, ed era utile per ipotizzare una taupatia a 4R come patologia di fondo6). La PET tau potrebbe contribuire a migliorare l’accuratezza della diagnosi premortem.
Zhao et al. (2022) hanno proposto un protocollo automatizzato di quantificazione della tau utilizzando il software QuPath, dimostrando che è possibile differenziare PSP e CBD anche con un campionamento cerebrale limitato 5). La sezione coronale a livello del nucleo subtalamico è utile come fetta «core».
Rini et al. (2021) hanno riportato un caso con caratteristiche patologiche sia di CBD che di PSP e hanno identificato multiple varianti di rischio pleiotropiche mediante analisi dell’intero genoma 2). In futuro, un punteggio di rischio genetico (GRS) che pesa le varianti note potrebbe essere applicato allo screening di casi clinicamente difficili da distinguere.
Yoo et al. (2021) hanno riportato un caso confermato all’autopsia in cui una CBD si è manifestata in seguito a un infarto pontino 4). Basandosi sul modello del connettoma corteccia-gangli della base-cervelletto, ipotizzano che l’infarto acuto possa aver clinicamente rivelato una rete anomala latente di CBD. Nel parkinsonismo atipico insorto dopo un ictus, una CBD latente dovrebbe essere inclusa nella diagnosi differenziale.
