L’aprassia oculomotoria (OMA) si riferisce a un difetto o all’assenza della capacità di iniziare volontariamente i movimenti oculari, in particolare le saccadi.
L’oftalmologo americano David Glendenning Cogan lo riportò per la prima volta nel 1953. I pazienti con OMA hanno difficoltà a dirigere consapevolmente lo sguardo verso un oggetto che attira l’attenzione. Tuttavia, in altre situazioni possono guardare liberamente a sinistra e a destra. Per catturare un oggetto nel loro campo visivo, usano movimenti violenti della testa (head thrusting) o ammiccamenti come movimenti compensatori.
C’è un punto notevole riguardo alla denominazione. La vera «aprassia» si riferisce all’incapacità di iniziare volontariamente movimenti appresi. Poiché i movimenti oculari non sono considerati movimenti appresi, è discutibile se l’OMA sia una vera aprassia. Inoltre, nella malattia di Huntington giovanile, l’OMA è interpretata come una perdita del controllo volontario delle saccadi piuttosto che un disturbo della pianificazione motoria6).
L’OMA è ampiamente classificata in OMA congenita (tipo Cogan) e OMA acquisita. Nel primo rapporto di Cogan, è stata descritta come un disturbo dello sguardo orizzontale, ma casi successivi hanno riportato presentazioni cliniche varie non limitate all’orizzontale.
QL'aprassia oculomotoria è una vera «aprassia»?
A
La vera aprassia si riferisce all’incapacità di iniziare volontariamente «movimenti appresi». Poiché i movimenti oculari non sono considerati movimenti appresi, ci sono obiezioni a chiamare l’OMA una vera aprassia. Inoltre, nella malattia di Huntington giovanile, è interpretata come una perdita del controllo delle saccadi volontarie6), e il termine «aprassia» è usato per ragioni storiche.
Difficoltà di fissazione: Fin dall’infanzia è difficile fissare lo sguardo su un bersaglio. A causa dello scarso inseguimento visivo normale, inizialmente può essere scambiato per cecità o deficit visivo.
Movimenti impulsivi della testa: Quando si cerca di guardare un oggetto che attira l’attenzione, compaiono violenti movimenti della testa. Diventa evidente intorno ai 6 mesi di età, quando si stabilisce il controllo della testa.
Sintomi dell’OMA acquisita:
Difficoltà di spostamento dello sguardo: Diventa difficile spostare lo sguardo verso un oggetto che attira l’attenzione. La diplopia di solito non è associata (a causa del disturbo coniugato).
QPerché i bambini con OMA congenita vengono talvolta scambiati per 'ciechi'?
A
Nell’infanzia, le difficoltà di fissazione e inseguimento visivo sono marcate, rendendo difficile distinguerle da un deficit visivo. Tuttavia, i movimenti oculari che utilizzano il riflesso vestibolo-oculare (RVO) sono preservati, quindi il mantenimento dello sguardo è possibile durante i movimenti della testa. Con la crescita, si sviluppano movimenti compensatori della testa, che rendono evidenti le difficoltà di fissazione e spesso portano alla diagnosi.
Movimenti impulsivi della testa (head thrust) : Nel cambiare lo sguardo verso un nuovo bersaglio, la testa viene ruotata eccessivamente nella direzione dello sguardo, l’occhio viene trascinato per afferrare l’oggetto, poi la testa viene lentamente riportata indietro mantenendo la fissazione. Si sfrutta il riflesso vestibolo-oculare (RVO) per posizionare il bersaglio di fronte allo sguardo.
Attivazione del RVO : La testa viene ruotata ampiamente oltre l’oggetto bersaglio, e la rotazione dell’endolinfa nei canali semicircolari induce un movimento oculare.
Assenza della fase rapida del nistagmo optocinetico e vestibolare: poiché la fase rapida non funziona, si verifica un ‘lock-up’, la fase lenta non viene inibita e gli occhi deviano fino al limite meccanico.
Ipometria saccadica (saccadic hypometria) e movimenti oculari di inseguimento a basso guadagno: entrambi sono presenti. I movimenti oculari verticali di solito rimangono normali.
OMA acquisita
Disturbo selettivo delle saccadi volontarie : solo i movimenti oculari saccadici volontari sono selettivamente compromessi, mentre alcuni movimenti oculari persistono – un fenomeno dissociativo caratteristico.
Anche la saccade verticale è compromessa : A differenza della forma congenita, anche i movimenti oculari impulsivi verticali sono compromessi (importante punto di differenziazione dalla forma congenita).
Scomparsa dei movimenti di inseguimento : Anche i movimenti di inseguimento possono scomparire, ma il riflesso vestibolo-oculare è preservato.
Movimenti impulsivi della testa: come nella forma congenita, si possono osservare movimenti impulsivi della testa.
Nell’AOA (atassia con opsoclono-mioclono) si aggiungono i seguenti reperti:
AOA1: scomparsa della soppressione del VOR. L’inizio delle saccadi è normale ma ipometrico e continuo.
AOA2: l’OMA è presente in circa il 51% dei pazienti. Il movimento di scuotimento della testa solo in alcuni pazienti.
AOA4 (nuovo fenotipo): sono stati riportati casi con OMA, disartria cerebellare, distonia e atassia della marcia, con deambulazione autonoma possibile fino all’età adulta1).
Malattia di Huntington giovanile: ritardo nell’inizio delle saccadi (OMA) e paralisi dello sguardo verso l’alto, che progrediscono fino a oftalmoplegia completa6).
Si ritiene sia una malattia genetica, ma la modalità di trasmissione non è specificata ed è idiopatica. Le infezioni durante la gravidanza e il periodo perinatale sono considerati fattori di rischio. Può essere associata a ritardo dello sviluppo, ipotonia e disturbi del linguaggio. I movimenti oculari orizzontali saccadici e lisci sono entrambi assenti, suggerendo un’alterazione della comunicazione con il cervello.
Nelle lesioni frontali e frontoparietali bilaterali acute, i movimenti saccadici e di inseguimento scompaiono (il riflesso vestibolo-oculare è preservato). Le cause principali sono le seguenti.
Disturbo del campo oculare frontale (FEF) · Infarto bilaterale dei gangli della base
Degenerazione spinocerebellare · Corea di Huntington · Atrofia olivopontocerebellare
Encefalopatia anossica (dopo arresto cardiaco o intervento di bypass coronarico)
Sindrome di Balint : una forma di OMA acquisita. Lesione del lobo parietale-occipitale, con triade: paralisi psichica dello sguardo, atassia ottica e disturbo dell’attenzione visiva.
Cause genetiche (principali gruppi di malattie associate a OMA)
Le principali caratteristiche cliniche di ciascun tipo sono riportate di seguito.
AOA1 (EOAH) : atassia cerebellare, corea, deficit cognitivo, neuropatia sensitivo-motoria. Ipoalbuminemia, ipercolesterolemia, aumento di AFP. Frequente in Giappone e Portogallo.
AOA2 (ATX-SETX) : atassia, neuropatia sensitivo-motoria, OMA (51%), insufficienza ovarica primitiva, corea, distonia. Aumento dell’AFP (98%, mediana 31 μg/L), ipercolesterolemia2).
AOA4 : gravi sintomi extrapiramidali, neuropatia, progressione rapida, atrofia cerebellare. Seconda atassia autosomica recessiva più comune in Portogallo dopo l’atassia di Friedreich1).
A-T : atassia, corea, mioclono, teleangectasie congiuntivali. OMA orizzontale + verticale (circa 1/3). AFP elevata. Aumento del rischio di leucemia e linfoma.
Sindrome di Joubert : segno del dente molare, atassia tronculare, OMA, pattern respiratorio anomalo, ipotonia, disabilità intellettiva7).
Malattia di Huntington giovanile : l’OMA può essere un sintomo iniziale (circa 20%). Parkinsonismo, distonia, oftalmoplegia progressiva6).
Altre malattie correlate includono l’abetalipoproteinemia (carenza di vitamina E), la sindrome di Alagille, la sindrome di Cockayne, la malattia di Gaucher, la malattia di Niemann-Pick tipo C e la malattia di Wilson.
QCome distinguere i diversi tipi di atassia con OMA (AOA)?
A
La diagnosi differenziale si basa sulla combinazione dei profili dei biomarcatori (AFP, albumina, colesterolo), dell’età di esordio e della presenza o meno di neuropatia. L’AOA1 è caratterizzata da ipoalbuminemia, mentre nell’AOA2 l’AFP è elevata nel 98% dei casi e può associarsi a insufficienza ovarica2). L’atassia-telangiectasia (A-T) si accompagna a riduzione delle immunoglobuline e rischio di tumori maligni. Per la diagnosi definitiva è necessario un test genetico.
L’OMA viene diagnosticata principalmente clinicamente. Nei casi congeniti, il primo passo diagnostico è confermare i caratteristici movimenti impulsivi della testa (head thrust) e la conversione dello sguardo utilizzando il VOR. La conferma della scomparsa della fase rapida del nistagmo indotto dal test rotatorio è utile per la diagnosi.
I reperti neuroradiologici possono essere normali. La RM è l’esame di imaging più importante, con valutazione mirata della fossa cranica posteriore e del verme cerebellare.
Atrofia/ipoplasia del verme cerebellare: osservata in molte malattie di base dell’OMA.
Anomalie del corpo calloso (poco frequenti) e anomalie del quarto ventricolo sono state riportate.
AOA4: La RM mostra atrofia cerebellare in tutti i casi1).
AOA2 : Alla RMN, marcata atrofia cerebellare del verme e degli emisferi. Il tronco encefalico è preservato 2).
Test genetici: eseguiti in caso di sospetto di AOA1 o AOA2. Un pannello di sequenziamento di nuova generazione (NGS) è utile 5).
Western blot: nell’AOA2 si può confermare una riduzione della senataxina. Livelli normali di proteina ATM e aprataxina escludono A-T e AOA1 3).
Studi di conduzione nervosa: nell’AOA2 si può rilevare una neuropatia assonale sensitivo-motoria 2, 3).
Test delle ripetizioni triplette: se la malattia di Huntington giovanile è in diagnosi differenziale, il test del numero di ripetizioni CAG è obbligatorio. Non può essere rilevato mediante sequenziamento dell’esoma o microarray, quindi è necessario un test separato 6).
Di seguito sono elencate le diagnosi differenziali particolarmente importanti.
Atassia infantile + OMA : A-T, AOA1, AOA2, sindrome di Joubert, malattia di Niemann-Pick tipo C
OMA + parkinsonismo : corea di Huntington giovanile, AOA2, malattie correlate a PLA2G6
I movimenti compensatori impulsivi della testa tendono a regredire spontaneamente con la crescita grazie al miglioramento delle saccadi e all’acquisizione di strategie compensatorie. Nell’OMA congenita, è fondamentale ricercare la presenza di malattie associate. La riabilitazione per i disturbi del sistema nervoso centrale correlati alla vista può essere efficace in alcuni casi.
AOA1 : Attualmente nessun trattamento specifico. La terapia riabilitativa (fisioterapia, terapia occupazionale, logopedia) è centrale5).
AOA2: Come terapia di supporto si eseguono fisioterapia, terapia occupazionale e logopedia. Per il rischio di osteoporosi, si somministrano calcio e vitamina D 2). Si raccomanda la consulenza genetica2).
Gestione dell’epilessia nell’AOA4: È stato riportato un caso senza recidiva di crisi con levetiracetam (3 g/die) + topiramato (200 mg/die) 1). È stato riportato anche un caso gestito con fenobarbital (100 mg/die) 1).
Gestione dei lipidi nell’AOA4: È stata utilizzata atorvastatina 10 mg/die 1).
HD giovanile: Nessuna terapia curativa; trattamento sintomatico per epilessia, distonia e spasticità 6).
Si raccomanda una gestione da parte di un team multidisciplinare che includa famiglia, infermieri, pediatri, neurologi, fisioterapisti, consulenti genetici ed educatori.
QL'OMA può migliorare con il trattamento?
A
Il tipo congenito di Cogan tende a migliorare spontaneamente con la crescita, con una riduzione dei movimenti impulsivi della testa e l’acquisizione di una strategia compensatoria per le saccadi. D’altra parte, per le atassie ereditarie come AOA1, AOA2 e AOA4 non esiste una terapia curativa, e il trattamento si concentra sulla terapia sintomatica e la riabilitazione 5). Nell’OMA acquisita, il trattamento appropriato della malattia di base è la chiave per il miglioramento dei sintomi.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
Come causa vengono suggeriti problemi di sviluppo delle seguenti strutture nervose coinvolte nei movimenti oculari orizzontali volontari.
Campi oculari frontali (FEF) : Situati nell’area di Brodmann 8, guidano i movimenti oculari saccadici verso il lato controlaterale.
Collicolo superiore : Coinvolto nel controllo delle saccadi guidate visivamente.
Formazione reticolare pontina paramediana (PPRF) : centro del movimento oculare orizzontale.
Fascicolo longitudinale mediale (FLM) : collega il nucleo del nervo abducente e il nucleo del muscolo retto mediale del nervo oculomotore, coordinando i movimenti oculari coniugati.
Si suggerisce anche un danno alla fossa cranica posteriore, in particolare al verme cerebellare, e la valutazione tramite RM è importante. Il fatto che i sintomi oculari dei bambini migliorino con la crescita supporta questa ipotesi di «problema dello sviluppo», ma il ritardo dello sviluppo spesso persiste.
Il meccanismo principale è il blocco dell’input corticale dovuto a una lesione delle vie discendenti dai campi oculari frontali e parietali al collicolo superiore e al tronco encefalico.
Le informazioni per i movimenti oculari saccadici vengono trasmesse dall’area 8 del lobo frontale al PPRF controlaterale.
Le informazioni sul movimento di inseguimento liscio vengono trasmesse dall’area 19 del lobo occipitale al PPRF ipsilaterale.
Il riflesso vestibolo-oculare è preservato perché non passa attraverso il PPRF, ma va dai canali semicircolari al nervo vestibolare, poi al nucleo vestibolare e direttamente al nucleo abducente controlaterale.
Questa differenza di percorso spiega perché il VOR è preservato nelle lesioni al di sopra del PPRF.
Patofisiologia molecolare dell’AOA1: L’aprataxina (famiglia delle triadi di istidina) codificata dal gene APTX è coinvolta nella riparazione per escissione di nucleotidi e nella riparazione delle rotture a singolo filamento del DNA5). La destabilizzazione dell’aprataxina porta all’accumulo di rotture a singolo filamento del DNA, causando neurodegenerazione5). La mutazione più comune in Giappone è c.689-690insT, mentre in Portogallo è frequente c.837G>A5).
Patofisiologia molecolare dell’AOA2: La senataxina (elicasi DNA/RNA di 2.677 amminoacidi) codificata dal gene SETX è coinvolta nella regolazione trascrizionale, nell’elaborazione dell’RNA, nel mantenimento della stabilità genomica, nella risposta al danno al DNA, nella neurogenesi e nella regolazione dell’autofagia3, 4). La maggior parte delle mutazioni è concentrata nel dominio elicasi DNA/RNA C-terminale (amminoacidi 1931-2456)3).
Le mutazioni loss-of-function (perdita di funzione) portano all’AOA2 (autosomica recessiva). Le mutazioni gain-of-function (guadagno di funzione) portano alla SLA4 (autosomica dominante), producendo fenotipi di malattia contrastanti4). L’analisi WGCNA (analisi della rete di co-espressione genica pesata) ha mostrato che AOA2 e SLA4 hanno profili di espressione genica diversi4).
Patofisiologia molecolare dell’AOA4: La proteina PNKP codificata dal gene PNKP è coinvolta nelle vie di riparazione delle rotture a singolo filamento (SSB) e a doppio filamento (DSB) del DNA1). Inizialmente associata all’encefalopatia epilettica infantile precoce di tipo 10, è stata successivamente identificata anche come atassia con OMA1). Non esiste una chiara correlazione tra tipo/posizione della mutazione e fenotipo; potrebbero essere coinvolte interazioni gene-ambiente1).
Patofisiologia dell’OMA nella malattia di Huntington: Il meccanismo principale è considerato una disfunzione della via di input discendente dai campi oculari frontali/parietali/corteccia ai gangli della base, al collicolo superiore, al tronco encefalico e al cervelletto6). Maggiore è il numero di ripetizioni CAG, prima tendono a comparire le anomalie oculari6). Il disturbo della coordinazione testa-occhio riflette una disfunzione cerebellare, con una latenza dei movimenti oculari maggiore rispetto ai movimenti della testa6).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Freitas et al. (2021) hanno riportato nuove mutazioni PNKP (c.1029+2T>C e c.1221_1223del in eterozigosi composta) in due sorelle di 52 e 58 anni 1). Mentre tutti i precedenti pazienti con AOA4 diventavano dipendenti dalla sedia a rotelle in adolescenza, in questi casi è stata mantenuta la deambulazione autonoma fino all’età adulta e presentavano epilessia. Questi risultati indicano un’espansione dello spettro clinico dell’AOA4, sottolineando l’importanza del riconoscimento di questa malattia nei pazienti in età adulta.
AOA2 e insufficienza ovarica / disturbi della riproduzione
Kinkar et al. (2021) hanno riportato insufficienza ovarica (FSH 30,19 UI/L, LH 28,78 UI/L, equivalenti alla menopausa) in una donna di 21 anni con AOA2 e delezione eterozigote dell’esone 6 di SETX 2). Questo rapporto suggerisce un nuovo ruolo del gene SETX nella spermatogenesi e nello sviluppo delle cellule germinali e raccomanda test ormonali e valutazione della fertilità in tutti i pazienti con AOA2.
Interpretazione delle varianti e determinazione del polimorfismo nell’AOA2
Perry et al. (2021) hanno identificato due chiare mutazioni patogene di SETX in un ragazzo di 16 anni3). Le ulteriori variazioni di sequenza c.1807A>G e c.1957C>A sono relativamente frequenti in gnomAD (rispettivamente 691/143.320 e 916/143.216), suggerendo che si tratti probabilmente di polimorfismi benigni. Questo rapporto evidenzia l’importanza dell’interpretazione di polimorfismi e mutazioni patogene nei test con pannelli genici.
Ampliamento dello spettro delle malattie correlate a SETX e diagnosi funzionale tramite RNA-seq
Hadjinicolaou et al. (2021) hanno riportato una polineuropatia grave a esordio precoce in due pazienti non imparentati con mutazione de novo p.Thr8Met di SETX4). L’analisi WGCNA (Weighted Gene Co-expression Network Analysis) ha identificato una firma trascrizionale specifica per SLA4, suggerendo il potenziale dell’RNA-seq come strumento diagnostico funzionale.
Albaradie et al. (2022) hanno riportato che 18 mutazioni patogene del gene APTX sono state identificate in 39 famiglie5). La mutazione p.Pro206Leu/p.Val263Gly è più lieve (lieve disturbo dell’andatura, lieve OMA, assenza di deficit cognitivi) rispetto alla mutazione c.689-690insT, che mostra una maggiore incidenza di incapacità a camminare, esordio precoce e un fenotipo più grave con ipoalbuminemia. Ciò suggerisce che il genotipo potrebbe essere utile per la prognosi.
OMA come indicatore precoce della malattia di Huntington giovanile
Innes et al. (2023) hanno riportato il caso di un ragazzo di 14 anni in cui l’OMA era il primo sintomo della malattia di Huntington giovanile (CAG 74)6). Ciò sottolinea l’importanza di una diagnosi differenziale attiva della MH giovanile in adolescenti con OMA e parkinsonismo. Il test delle ripetizioni di trinucleotidi è obbligatorio poiché non può essere rilevato da test microarray o esomici.
Patogenicità delle mutazioni sinonime nella sindrome di Joubert
Tuncel et al. (2021) hanno riportato un paziente con sindrome di Joubert con una mutazione sinonima omozigote c.2106G>A in AHI17). Ciò suggerisce che le mutazioni sinonime possono influenzare lo splicing, sottolineando l’importanza di non trascurarle nella diagnosi molecolare delle ciliopatie.
Freitas E, Costa O, Rocha S. A New Phenotype of Ataxia With Oculomotor Apraxia Type 4. Cureus. 2021;13(2):e13601.
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Perry MD, Evans MJ, Byrd PJ, Taylor MR. Biallelic Mutation of SETX and Additional Likely “In Cis” SETX Sequence Change in Ataxia with Oculomotor Apraxia Type 2. J Pediatr Genet. 2021;10:311-314.
Hadjinicolaou A, Ngo KJ, Conway DY, et al. De novo pathogenic variant in SETX causes a rapidly progressive neurodegenerative disorder of early childhood-onset with severe axonal polyneuropathy. Acta Neuropathol Commun. 2021;9:194.
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