Sindrome di Alagille

Punti chiave in sintesi

La sindrome di Alagille è una malattia autosomica dominante causata da mutazioni nei geni JAG1 o NOTCH2.
È caratterizzata da sette principali manifestazioni cliniche: epatobiliari, cardiache, oculari, scheletriche, renali, facciali e vascolari.
In oftalmologia, l’anello embrionale posteriore è il più frequente, riscontrato in circa il 50% dei pazienti.
Anomalie cardiache sono presenti in oltre il 90% dei pazienti, con la stenosi polmonare periferica come la più comune.
Fino al 75% dei casi richiede un trapianto di fegato e la malattia epatica influenza fortemente la prognosi.
L’inibitore IBAT maralixibat è stato approvato dalla FDA, offrendo speranza per ridurre il prurito ed evitare il trapianto di fegato.
La penetranza è molto variabile e il fenotipo può differire notevolmente anche all’interno della stessa famiglia.

1. Cos’è la sindrome di Alagille?

La sindrome di Alagille (ALGS) è una malattia autosomica dominante causata da mutazioni nei geni JAG1 o NOTCH2. Daniel Alagille riportò per la prima volta il quadro clinico nel 1969³⁾. Nel 1997 JAG1 fu identificato come gene causale³⁾.

La prevalenza è stimata in 1 persona su 30.000-100.000. Le mutazioni di JAG1 rappresentano circa il 94-95%, quelle di NOTCH2 circa il 2,5%⁵⁾. Circa il 60% sono mutazioni de novo, il 30-50% sono ereditate dai genitori²⁾.

Il quadro clinico è vario e la penetranza varia notevolmente tra gli individui. È stata riportata discordanza fenotipica anche in gemelli monozigoti ⁶⁾. Tra i familiari dei pazienti diagnosticati, molti presentano caratteristiche cliniche senza soddisfare i criteri diagnostici.

Q Quanto è rara la sindrome di Alagille?

È una malattia rara che si stima colpisca 1 persona su 30.000-100.000. Molti pazienti sviluppano colestasi neonatale entro i primi 6 mesi di vita ²⁾. Il tasso di diagnosi sta migliorando grazie alla diffusione dei test genetici.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

La sindrome di Alagille è una malattia multiorgano con pochi sintomi soggettivi oculari. I seguenti sintomi sistemici sono predominanti.

Ittero : presente precocemente dopo la nascita a causa di un danno epatobiliare.
Prurito : intenso prurito da colestasi, che può portare ad autolesionismo.
Ritardo di crescita : dovuto a malassorbimento di vitamine liposolubili e malnutrizione.

Per quanto riguarda gli occhi, la maggior parte dei pazienti mantiene la funzione visiva, ma sono stati riportati rari casi di atrofia maculare con riduzione dell’acuità visiva.

Reperti clinici

La sindrome di Alagille presenta sette principali reperti clinici.

Sistema epatobiliare

Ipoplasia dei dotti biliari intraepatici: il reperto patologico più fondamentale.

Colestasi: provoca ittero, prurito e xantomi.

Ipertensione portale: nei casi avanzati si accompagna a splenomegalia e trombocitopenia.

Sistema cardiovascolare

Stenosi polmonare periferica: la cardiopatia più frequente, riscontrata in oltre il 75% dei casi²⁾.

Tetralogia di Fallot : malformazione cardiaca complessa riscontrata nel 7-12% dei casi²⁾.

Anomalie vascolari : possono interessare vasi cerebrali, renali e l’aorta.

Reperti oculari

Anello embriotossico posteriore : il reperto oculare più frequente. Da notare che è presente anche nell’8-15% della popolazione generale.

Anomalie della papilla ottica : ipoplasia, sollevamento, inclinazione, ecc.

Alterazioni corioretiniche : estesa depigmentazione e pigmentazione irregolare dell’EPR.

Scheletro e aspetto facciale

Vertebra a farfalla : anomalia scheletrica più frequente.

Aspetto facciale caratteristico : fronte prominente, mento appuntito, orbite profonde, naso a sella.

Osteopenia : associata a un aumentato rischio di fratture.

Una revisione della letteratura riporta anomalie epatiche nel 93,8%, cardiache nel 90,2%, aspetto facciale caratteristico nell’87,9%, anomalie vertebrali nel 65,5%, anello embrionale posteriore nel 49,7% e anomalie renali nel 28,9% dei pazienti³⁾.

Dettagli dei reperti oftalmologici

Nel segmento anteriore, oltre all’anello embrionale posteriore, possono essere presenti anomalie dell’iride. Tuttavia, la pressione intraoculare e la funzione pupillare sono generalmente normali.

Nel segmento posteriore sono stati riportati i seguenti reperti.

Depigmentazione estesa della coroide e della retina : la tomografia a coerenza ottica può confermare un assottigliamento coroidale (leptocoroide).
Depositi pigmentari irregolari dell’epitelio pigmentato retinico
Emorragie retiniche ricorrenti : probabilmente dovute ad anomalie microvascolari.
Drusen del disco ottico

Reni

Possono verificarsi acidosi tubulare renale, reflusso vescico-ureterale e displasia renale²⁾⁵⁾. La frequenza delle anomalie renali varia dal 25 al 95% secondo i rapporti⁶⁾.

Anomalie vascolari

Sono note anomalie vascolari cerebrali come aneurismi e sindrome di moyamoya. È stato riportato anche un caso neonatale di arteria carotide interna ipoplasica intracranica confermata da MRA ²⁾. Gli eventi vascolari sono una causa importante di morbilità e mortalità. Nel primo caso riportato con un anello vascolare, l’anello era formato dall’arco aortico destro, dall’arteria succlavia sinistra aberrante e dal dotto arterioso sinistro ²⁾.

Q I sintomi oculari possono causare una diminuzione della vista?

La funzione visiva è preservata nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, in alcuni casi può verificarsi atrofia maculare che influisce sulla vista. Sono stati riportati anche casi di riduzione della vista dovuta a pseudoedema papillare (PTCS) ⁷⁾. È importante un regolare esame oculistico.

3. Cause e fattori di rischio

La causa della sindrome di Alagille è una mutazione nei geni che compongono la via di segnalazione Notch.

Mutazione JAG1: rappresenta circa il 94-95% di tutti i casi. Sono state riportate 604 mutazioni patogene, di cui le mutazioni frameshift sono le più frequenti (233), seguite da mutazioni nonsenso (120) e missenso (118)³⁾. La maggior parte delle mutazioni (95,5%) si trova nelle regioni esoniche³⁾.
Mutazione NOTCH2: rappresenta circa il 2,5%.
Mutazioni strutturali: sono state riportate anche mutazioni difficili da rilevare con il sequenziamento standard, come la distruzione di JAG1 mediante traslocazione bilanciata⁴⁾.

Questi geni sono coinvolti nella differenziazione cellulare durante il periodo embrionale. Le mutazioni impediscono la normale differenziazione di più organi, tra cui dotti biliari intraepatici, cuore, scheletro e occhi.

La modalità di trasmissione è autosomica dominante ma la penetranza è incompleta. Oltre il 40% delle mutazioni ereditarie JAG1 vengono scoperte in occasione della diagnosi di sindrome di Alagille in altri membri della famiglia ²⁾. Sono stati riportati anche mosaicismo somatico/germinale nei genitori ²⁾.

4. Diagnosi e metodi di esame

Criteri diagnostici clinici

Anche in assenza di un test genetico definitivo, è possibile una diagnosi clinica con una combinazione di almeno 3 dei 7 principali segni clinici. I criteri rivisti includono anche l’anamnesi familiare e la presenza di una mutazione patogena di JAG1 nei requisiti diagnostici ²⁾.

Test genetico

Una mutazione definitiva viene identificata in fino al 95% dei pazienti con sindrome di Alagille. Le opzioni di test sono le seguenti:

Metodo di test	Obiettivo rilevato	Note
Pannello genico/WES	SNV e piccoli InDel	Più comune
MLPA	Delezione su larga scala di JAG1	Complemento del pannello
OGM (mappatura ottica del genoma)	Traslocazione bilanciata / mutazione strutturale complessa	Utile in casi negativi con metodi convenzionali⁴⁾

In casi in cui non è stata rilevata alcuna mutazione mediante sequenziamento di pannello standard o WGS, è stata identificata una traslocazione bilanciata t(4;20)(q22.1;p12.2) tramite OGM ⁴⁾. La combinazione di più metodi di test migliora il tasso di diagnosi ⁴⁾.

Biopsia epatica

Utilizzata per confermare la riduzione dei dotti biliari. Un rapporto dotto biliare/vena porta inferiore a 0,4 (normale 0,9-1,8) indica ipoplasia dei dotti biliari²⁾. Tuttavia, con la diffusione dei test genetici, la necessità di una biopsia epatica è diminuita.

Diagnosi differenziale

La differenziazione dalle malattie che causano colestasi è particolarmente importante.

Atresia biliare: Nella sindrome di Alagille, una diagnosi errata di atresia biliare può portare all’intervento di Kasai, con conseguente prognosi infausta²⁾³⁾. La metalloproteinasi di matrice-7 (MMP-7) è utile per la diagnosi differenziale.
Deficit di alfa-1-antitripsina e fibrosi cistica
Colestasi intraepatica familiare progressiva (PFIC)
Sindrome da delezione 22q11.2: da considerare nella diagnosi differenziale di malformazioni cardiache e scheletriche.
Diagnosi differenziale dell’anello embrionale posteriore: sindrome di Axenfeld-Rieger, sindrome di Banayan-Riley-Ruvalcaba. Presente anche nell’8-15% della popolazione generale.

Q Perché è importante differenziare l'atresia biliare?

Se la sindrome di Alagille viene erroneamente diagnosticata come atresia biliare e si esegue un intervento di Kasai, la prognosi peggiora e aumentano la mortalità e il tasso di trapianto epatico³⁾. È importante differenziare mediante dosaggio della mucina-7 e test genetici.

5. Trattamento standard

Il trattamento della sindrome di Alagille è principalmente sintomatico, volto a gestire la disfunzione di ciascun sistema d’organo.

Gestione epatobiliare

Gestione nutrizionale

Una dieta ipercalorica e l’integrazione di vitamine liposolubili (A, D, E, K) sono fondamentali. Possono essere necessari latte arricchito con trigliceridi a catena media (MCT) o alimentazione tramite sondino ⁵⁾.

Terapia farmacologica

Il sollievo dal prurito e la riduzione della colestasi sono i principali obiettivi del trattamento.

Acido ursodesossicolico (UDCA) : 15 mg/kg/die in due dosi. Utilizzato come farmaco di prima linea per il prurito⁵⁾.
Rifampicina : Agonista del recettore X del pregnano. 5 mg/kg ogni 12 ore⁵⁾.
Colestiramina : Legante degli acidi biliari.
Antistaminici : Idrossizina, ecc. Miglioramento diretto limitato del prurito ma contribuisce al miglioramento del sonno¹⁾.

Inibitori dell’IBAT

Gli inibitori del trasportatore ileale degli acidi biliari (IBAT) sono una nuova classe di farmaci.

Maralixibat (Livmarli®) : Approvato dalla FDA per bambini a partire da 3 mesi. Dose iniziale 190 μg/kg/die, aumentata a 380 μg/kg/die dopo conferma della tollerabilità⁵⁾.
Odevixibat : Approvato dalla FDA per bambini a partire da 12 mesi.

Garcia et al. (2023) hanno riportato un follow-up di 7 anni in una bambina che ha iniziato maralixibat all’età di 2 anni¹⁾. Il prurito è migliorato notevolmente 10 giorni dopo l’inizio del trattamento e alla 4a settimana è stato raggiunto un punteggio ItchRO(Obs) pari a 0 (scomparsa completa). La Clinician Scratch Scale è migliorata da 4 (autolesionismo) a 0. Lo z-score dell’altezza è migliorato da -2,17 a -1,07, quello del peso da -1,65 a -0,87, e tutti gli altri antipruriginosi sono stati sospesi.

Quintero-Bernabeu et al. (2026) hanno riportato un caso di un lattante in cui la fibrosi epatica è regredita dallo stadio Ishak 4-5 a F2 dopo somministrazione di maralixibat⁵⁾. Sono state osservate una riduzione della rigidità epatica all’elastografia ad onde di taglio, una riduzione della splenomegalia (16 cm → 12 cm) e un recupero della conta piastrinica (73.000 → 165.000 × 10⁹/L). In una donna di 15 anni, dopo 24 mesi di trattamento, il prurito è scomparso completamente, la rigidità epatica è migliorata da 13,8 a 9,2 kPa, la splenomegalia da 20 a 15 cm e le piastrine da 105.000 a 152.000.

Gli inibitori dell’IBAT non solo migliorano il prurito, ma si accumulano dati che suggeriscono un miglioramento della fibrosi e dell’ipertensione portale⁵⁾. È stato riportato anche un miglioramento della sopravvivenza libera da eventi, e alcuni esperti li considerano un trattamento di prima linea.

Trattamento chirurgico

Fistola biliare esterna parziale: un’opzione per il prurito refrattario alla terapia farmacologica.
Colecistocolostomia: riportata come derivazione biliare interna. Durgin et al. (2022) hanno riportato in una serie di 3 casi un miglioramento del punteggio del prurito da una media di 3,33 a 1⁸⁾. Tuttavia, un caso è progredito verso un’insufficienza epatica progressiva che ha richiesto il trapianto di fegato.
Trapianto di fegato: eseguito in caso di prurito refrattario, ipertensione portale o insufficienza epatica terminale. Il trapianto avviene a un’età mediana di 2,8 anni e il 72% viene eseguito entro i 5 anni⁵⁾. Il prurito rappresenta il 69% delle indicazioni al trapianto.

Gestione cardiovascolare

Un intervento chirurgico cardiaco può essere necessario per la stenosi polmonare periferica o la tetralogia di Fallot. Nei pazienti con sindrome di Alagille è stato segnalato un rischio di guasto dell’ossigenatore durante il bypass cardiopolmonare⁹⁾. Si ipotizza che ciò sia dovuto al rivestimento della membrana causato dall’iperlipidemia, e sono state riportate misure come la modifica del circuito o la gestione dell’ipotermia⁹⁾.

Q Si può evitare il trapianto di fegato con maralixibat?

Sebbene non sia evitabile in tutti i pazienti, è stato riportato un miglioramento della sopravvivenza libera da eventi con la somministrazione precoce ⁵⁾. Ci sono casi in cui il prurito è scomparso completamente e persistito per oltre 7 anni ¹⁾. La necessità di un trapianto viene valutata in base all’andamento della funzionalità epatica.

6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato

L’essenza della sindrome di Alagille è un disturbo della via di segnalazione Notch. JAG1 codifica per il ligando del recettore Notch (proteina Jagged1), mentre NOTCH2 codifica per il recettore stesso ³⁾.

La segnalazione Notch è essenziale per la determinazione del destino cellulare durante il periodo embrionale. Nel fegato è coinvolta nella formazione dei dotti biliari intraepatici, nel cuore nello sviluppo del cuore destro e nello scheletro nella segmentazione vertebrale. L’interruzione di questo segnale porta ad anomalie nella formazione di ciascun organo.

Spettro delle mutazioni JAG1

Ad oggi sono state riportate 604 mutazioni patogene ³⁾. La suddivisione è la seguente:

Mutazioni frameshift: 233 casi
Mutazioni nonsenso: 120 casi
Mutazioni missenso: 118 casi
Mutazioni del sito di splicing: 80 casi
Delezioni di grandi dimensioni: 50 casi

Le mutazioni sono concentrate nelle regioni esoniche (577/604, 95,5%), in particolare negli esoni 2, 4, 6, 16, 23 e 24³⁾. Le mutazioni con perdita di funzione (LOF) rappresentano il 79,97%³⁾.

Meccanismi mutazionali speciali

Zhang et al. (2023) hanno identificato, utilizzando OGM, una traslocazione bilanciata t(4;20)(q22.1;p12.2) non rilevabile con il sequenziamento di pannello convenzionale, MLPA e WGS ⁴⁾. Questa traslocazione fonde gli esoni 1–2 di JAG1 con gli esoni 7–1 di FAM13A, determinando una completa perdita della trascrizione di JAG1 ⁴⁾. I punti di rottura sono situati su chr20:10,671,494 e chr4:88,813,301. Una microomologia di 5 basi è presente ai punti di rottura, suggerendo un meccanismo di giunzione di estremità non omologhe ⁴⁾.

Correlazione genotipo-fenotipo

Non è stata stabilita una chiara correlazione genotipo-fenotipo ⁶⁾. Anche all’interno di famiglie con la stessa mutazione, il quadro clinico può variare notevolmente. Nel rapporto di Lee et al. (2023), la diagnosi di sindrome di Alagille in un neonato ha portato alla diagnosi della madre, che presentava un fenotipo quasi asintomatico con solo tratti facciali caratteristici e una storia di ittero neonatale ²⁾.

La coesistenza di ipotiroidismo congenito è rara, ma Feng et al. (2024) hanno riportato un caso di CH in un paziente con la mutazione LOF p.Pro325Leufs*87 in JAG1 ³⁾. Si ipotizza che la segnalazione Notch possa essere coinvolta anche nello sviluppo tiroideo ³⁾.

7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Effetto degli inibitori IBAT sul miglioramento della fibrosi epatica

L’effetto del maralixibat nel migliorare il prurito è ben stabilito, ma il suo effetto sulla fibrosi epatica e sull’ipertensione portale è ancora in fase di ricerca.

Quintero-Bernabeu et al. (2026) hanno confermato mediante biopsia epatica una regressione della cirrosi (stadio Ishak 4-5) a F2 dopo somministrazione di maralixibat ⁵⁾. Si ipotizza che la riduzione dell’accumulo epatocitario degli acidi biliari sopprima il danno cellulare, l’infiammazione e la fibrosi. Tuttavia, il numero di casi è esiguo e non si possono escludere bias di campionamento o l’influenza del decorso naturale.

Gestione della sindrome da pseudotumor cerebri

La comparsa della sindrome da pseudotumor cerebri nella sindrome di Alagille è estremamente rara, con solo 8 casi riportati⁷⁾.

Polemikos et al. (2021) hanno riportato la prima misurazione continua della pressione intracranica in un paziente con sindrome di Alagille⁷⁾. In un bambino di 4 anni, l’edema papillare è scomparso completamente dopo un intervento di derivazione ventricolo-peritoneale, senza recidiva durante un follow-up a lungo termine di 12 anni. Si ipotizza che il coinvolgimento della via di segnalazione Notch nello sviluppo vascolare possa causare anomalie nella produzione e nell’assorbimento del liquido cerebrospinale attraverso anomalie microvascolari del plesso coroideo⁷⁾.

Progressi nelle tecniche di diagnosi genetica

Per le varianti strutturali difficili da rilevare con i pannelli genetici convenzionali o il WGS, la mappatura ottica del genoma (OGM) si è dimostrata utile⁴⁾. L’OGM marca fluorescentemente molecole di DNA lineari di dimensioni megabasi con un motivo CTTAAG ed esegue un assemblaggio de novo del genoma. È eccellente per rilevare traslocazioni, inversioni, ripetizioni in tandem e riarrangiamenti genomici complessi, ma non può rilevare le traslocazioni Robertsoniane⁴⁾.

Gestione della gravidanza

I dati sugli esiti della gravidanza nelle donne con sindrome di Alagille sono estremamente limitati.

Morton et al. (2021) hanno esaminato 11 gravidanze riportate in letteratura e hanno riscontrato restrizione della crescita fetale nel 64% e preeclampsia nel 18% dei casi⁶⁾. La gravità della cardiopatia, l’ipertensione portale e la nefropatia influenzano notevolmente il rischio di gravidanza.

8. Riferimenti bibliografici

Garcia A, Hsu E, Lin HC. Resolution of pruritus in a child with Alagille syndrome treated with maralixibat for seven years: durable response and discontinuation of other medications. JPGN Reports. 2023;4(3):e335.
Lee PS, Silva Sepulveda JA, Del Campo M, et al. A neonatal case of vascular ring with Alagille syndrome. SAGE Open Med Case Rep. 2023;11:1-4.
Feng X, Ping J, Gao S, et al. Novel JAG1 variants leading to Alagille syndrome in two Chinese cases. Sci Rep. 2024;14:1812.
Zhang YQ, Gao PF, Yang JM, et al. Balanced translocation disrupting JAG1 identified by optical genomic mapping in suspected Alagille syndrome. Hum Mutat. 2023;2023:5396281.
Quintero-Bernabeu J, Padrós-Fornieles C, Mercadal-Hally M, et al. Beyond pruritus in Alagille syndrome: potential effects of maralixibat on fibrosis and portal hypertension—insights from two case studies. Front Med. 2026;12:1707258.
Morton A, Kumar S. Alagille syndrome and pregnancy. Obstet Med. 2021;14(1):39-41.
Polemikos M, Hermann EJ, Heissler HE, et al. Pseudotumor cerebri syndrome in a child with Alagille syndrome: intracranial pressure dynamics and treatment outcome after ventriculoperitoneal shunting. Childs Nerv Syst. 2021;37:2899-2904.
Durgin JM, Crum R, Kim HB, Cuenca AG. Outcomes of internal biliary diversion using cholecystocolostomy for patients with severe Alagille syndrome. J Surg Case Rep. 2022;2022(7):rjac307.
Moore AC, Sieck KN, Lojovich SJ, et al. Alagille syndrome and repeat oxygenator failure during cardiopulmonary bypass: a word of caution. J Extra Corpor Technol. 2022;54:338-342.