Síndrome de Alagille

Pontos-chave de relance

A síndrome de Alagille é uma doença autossômica dominante causada por mutações nos genes JAG1 ou NOTCH2.
Caracteriza-se por sete principais achados clínicos: hepatobiliares, cardíacos, oculares, esqueléticos, renais, faciais e vasculares.
Na área oftalmológica, o embriotoxon posterior é o mais frequente, presente em cerca de 50% dos pacientes.
Anormalidades cardíacas são observadas em mais de 90% dos casos, sendo a estenose pulmonar periférica a mais comum.
Até 75% dos casos necessitam de transplante hepático, e a doença hepática influencia significativamente o prognóstico.
O inibidor de IBAT maralixibate foi aprovado pela FDA, com expectativas de redução do prurido e prevenção do transplante hepático.
A penetrância varia amplamente, podendo haver fenótipos muito diferentes dentro da mesma família.

1. O que é a síndrome de Alagille?

A síndrome de Alagille (ALGS) é uma doença autossômica dominante causada por mutações no gene JAG1 ou NOTCH2. Daniel Alagille descreveu pela primeira vez o quadro clínico em 1969³⁾. O JAG1 foi identificado como gene causador em 1997³⁾.

A prevalência é estimada em 1 em 30.000 a 100.000 pessoas. Mutações no JAG1 representam cerca de 94-95%, e mutações no NOTCH2 cerca de 2,5%⁵⁾. Cerca de 60% são mutações de novo, e 30-50% são herdadas dos pais²⁾.

O quadro clínico é variado, com grande variação na penetrância. Discordância fenotípica foi relatada mesmo em gêmeos monozigóticos⁶⁾. Muitos familiares de pacientes diagnosticados apresentam características clínicas, mas não preenchem os critérios diagnósticos.

Q Quão rara é a síndrome de Alagille?

É uma doença rara, estimada em 1 em 30.000 a 100.000 pessoas. Muitos pacientes apresentam colestase neonatal nos primeiros 6 meses de vida ²⁾. A taxa de diagnóstico está melhorando com a disseminação dos testes genéticos.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas subjetivos

A síndrome de Alagille é uma doença multissistêmica, com poucos sintomas subjetivos limitados aos olhos. Os seguintes sintomas sistêmicos são proeminentes.

Icterícia: observada desde o início da vida devido a distúrbios hepatobiliares.
Prurido: coceira intensa associada à colestase, podendo levar a automutilação em alguns casos.
Retardo do crescimento: devido à má absorção de vitaminas lipossolúveis e desnutrição.

Na maioria dos casos, a função visual é preservada, mas há relatos raros de atrofia macular levando à diminuição da acuidade visual.

Achados clínicos

A síndrome de Alagille apresenta sete achados clínicos principais.

Sistema hepatobiliar

Hipoplasia dos ductos biliares intra-hepáticos: o achado patológico mais fundamental.

Colestase: causa icterícia, prurido e xantomas.

Hipertensão portal: em casos avançados, acompanhada de esplenomegalia e trombocitopenia.

Sistema cardiovascular

Estenose pulmonar periférica: a cardiopatia mais comum, presente em mais de 75% dos casos²⁾.

Tetralogia de Fallot: cardiopatia complexa encontrada em 7–12% dos casos²⁾.

Anomalias vasculares: podem afetar vasos cerebrais, renais e a aorta.

Achados oculares

Anel de Schwalbe posterior: achado ocular mais frequente. Notar que também é observado em 8–15% da população geral.

Anormalidade do disco óptico: hipoplasia, elevação, inclinação, etc.

Alterações coriorretinianas: despigmentação extensa e pigmentação irregular do EPR.

Esqueleto e face

Vértebra em borboleta: a anomalia esquelética mais frequente.

Aparência facial característica: testa proeminente, queixo pontudo, olhos profundos, nariz em sela.

Osteopenia: com aumento do risco de fraturas.

Uma revisão da literatura relata anormalidades hepáticas em 93,8%, cardíacas em 90,2%, aparência facial característica em 87,9%, anormalidades vertebrais em 65,5%, arco corneano posterior em 49,7% e anormalidades renais em 28,9% dos casos³⁾.

Detalhes dos achados oftalmológicos

No segmento anterior, além do anel embrionário posterior, pode haver anomalias da íris. No entanto, a pressão intraocular e a função pupilar são geralmente normais.

No segmento posterior, foram relatados os seguintes achados:

Despigmentação extensa da coroide e retina: a tomografia de coerência óptica pode confirmar a coroide fina (leptocoroide).
Pigmentação irregular do epitélio pigmentar da retina
Hemorragia retiniana recorrente: provavelmente causada por anomalias microvasculares.
Drusas do disco óptico

Rins

Podem ocorrer acidose tubular renal, refluxo vesicoureteral e displasia renal²⁾⁵⁾. A frequência de anomalias renais varia de 25 a 95% conforme os relatos⁶⁾.

Anormalidades vasculares

Anormalidades cerebrovasculares, como aneurismas e síndrome de moyamoya, são conhecidas. Também foi relatado um caso neonatal de artéria carótida interna hipoplásica intracraniana confirmada por angiorressonância magnética ²⁾. Eventos vasculares são uma causa importante de morbidade e mortalidade. No primeiro caso relatado com anel vascular, o anel era formado por arco aórtico direito, artéria subclávia esquerda aberrante e ducto arterioso esquerdo ²⁾.

Q A visão pode diminuir devido a sintomas oculares?

Na maioria dos pacientes, a função visual é preservada. No entanto, em alguns casos, pode ocorrer atrofia macular, afetando a visão. Também há relatos de diminuição da visão devido a pseudopapiledema (PTCS) ⁷⁾. Exames oftalmológicos regulares são importantes.

3. Causas e fatores de risco

A síndrome de Alagille é causada por mutações em genes que compõem a via de sinalização Notch.

Mutação JAG1: representa cerca de 94-95% de todos os casos. Foram relatadas 604 mutações patogênicas, sendo a mutação frameshift a mais frequente (233), seguida por mutações sem sentido (120) e mutações de sentido trocado (118)³⁾. A maioria das mutações (95,5%) está localizada em regiões de éxons³⁾.
Mutação NOTCH2: representa cerca de 2,5%.
Variação estrutural: Mutações como a ruptura do JAG1 por translocação balanceada, difíceis de detectar por sequenciamento padrão, também foram relatadas ⁴⁾.

Esses genes estão envolvidos na diferenciação celular durante o período embrionário. Mutações impedem a diferenciação normal de múltiplos órgãos, como ductos biliares intra-hepáticos, coração, esqueleto e olhos.

O padrão de herança é autossômico dominante, mas a penetrância é incompleta. Mais de 40% das mutações hereditárias no JAG1 são descobertas após o diagnóstico da síndrome de Alagille em outros membros da família ²⁾. Também há relatos de mosaicismo somático/germinativo nos pais ²⁾.

4. Diagnóstico e métodos de exame

Critérios de diagnóstico clínico

Mesmo na ausência de um teste genético definitivo, o diagnóstico clínico é possível com a combinação de três ou mais dos sete principais achados clínicos. Nos critérios revisados, a história familiar e a presença de uma variante patogênica no JAG1 também são incluídas como requisitos diagnósticos²⁾.

Teste genético

Mutações definitivas são identificadas em até 95% dos pacientes com síndrome de Alagille. As opções de teste incluem:

Método de teste	Alvo de detecção	Observações
Painel genético/WES	SNV/InDel de pequena escala	Mais comum
MLPA	Deleção de grande escala do JAG1	Complemento do painel
OGM (Mapeamento do Genoma Óptico)	Translocação balanceada / mutação estrutural complexa	Útil em casos negativos por métodos convencionais⁴⁾

Há relatos de que, em casos onde mutações não foram detectadas por sequenciamento de painel padrão ou WGS, a OGM identificou uma translocação balanceada t(4;20)(q22.1;p12.2)⁴⁾. A combinação de múltiplos métodos de teste melhora a taxa de diagnóstico⁴⁾.

Biópsia hepática

É utilizada para confirmar a redução dos ductos biliares. Se a razão ducto biliar/espaço porta for inferior a 0,4 (normal: 0,9–1,8), é diagnosticada hipoplasia biliar²⁾. No entanto, com a disseminação dos testes genéticos, a necessidade de biópsia hepática tem diminuído.

Diagnóstico diferencial

A diferenciação de doenças que causam colestase é particularmente importante.

Atresia biliar: Na síndrome de Alagille, o diagnóstico errôneo de atresia biliar e a realização da cirurgia de Kasai levam a mau prognóstico²⁾³⁾. A metaloproteinase de matriz 7 (MMP-7) é útil para o diagnóstico diferencial.
Deficiência de alfa-1-antitripsina e fibrose cística
Colestase intra-hepática familiar progressiva (CIFP)
Síndrome de deleção 22q11.2: Considerar no diagnóstico diferencial de malformações cardíacas e esqueléticas.
Diagnóstico diferencial do anel embriônico posterior: Síndrome de Axenfeld-Rieger, síndrome de Banayan-Riley-Ruvalcaba. Também é observado em 8-15% da população geral.

Q Por que é importante diferenciar da atresia biliar?

Se a síndrome de Alagille for diagnosticada erroneamente como atresia biliar e for realizada a cirurgia de Kasai, o prognóstico piora, aumentando a mortalidade e a taxa de transplante hepático³⁾. É importante diferenciar por meio da medição de mucopolissacaridose-7 e testes genéticos.

5. Tratamento padrão

O tratamento da síndrome de Alagille é centrado na terapia sintomática para a disfunção de cada sistema orgânico.

Manejo do sistema hepatobiliar

Manejo nutricional

A base do tratamento é a ingestão de dieta hipercalórica e suplementação de vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K). Leite enriquecido com TCM ou alimentação por sonda podem ser necessários em alguns casos⁵⁾.

Farmacoterapia

O alívio do prurido e a redução da colestase são os principais objetivos do tratamento.

Ácido ursodesoxicólico (UDCA): 15 mg/kg/dia dividido em duas doses. Tem sido usado como tratamento de primeira linha para o prurido⁵⁾.
Rifampicina: Agonista do receptor X de pregnano. 5 mg/kg a cada 12 horas⁵⁾.
Colestiramina: sequestrador de ácidos biliares.
Anti-histamínicos: como hidroxizina. Melhora limitada do prurido direto, mas contribui para melhora do sono¹⁾.

Inibidores de IBAT

Os inibidores do transportador de ácidos biliares ileais (IBAT) são uma nova classe de medicamentos.

Maralixibate (Livmarli®): Aprovado pelo FDA para crianças a partir de 3 meses de idade. Dose inicial de 190 μg/kg/dia, aumentando para 380 μg/kg/dia após confirmação da tolerabilidade⁵⁾.
Odevixibate: Aprovado pelo FDA para crianças a partir de 12 meses de idade.

Garcia et al. (2023) relataram o acompanhamento de 7 anos de uma menina que iniciou o tratamento com maralixibate aos 2 anos de idade¹⁾. O prurido melhorou acentuadamente 10 dias após o início do tratamento, e na 4ª semana, o escore ItchRO(Obs) foi 0 (desaparecimento completo). A Escala de Coceira do Clínico melhorou de 4 (comportamento autolesivo) para 0. O escore z de altura melhorou de -2,17 para -1,07, e o escore z de peso melhorou de -1,65 para -0,87, sendo possível suspender todos os outros antipruriginosos.

Quintero-Bernabeu et al. (2026) relataram um caso de um lactente no qual a fibrose hepática regrediu do estágio Ishak 4–5 para F2 após a administração de maralixibate⁵⁾. Foram confirmadas redução da rigidez hepática na elastografia por onda de cisalhamento, redução da esplenomegalia (16 cm → 12 cm) e recuperação da contagem de plaquetas (73.000 → 165.000 × 10⁹/L). Em uma paciente de 15 anos, após 24 meses de tratamento, houve desaparecimento completo do prurido, redução da rigidez hepática de 13,8 para 9,2 kPa, redução da esplenomegalia de 20 para 15 cm e aumento das plaquetas de 105.000 para 152.000.

Os inibidores do IBAT não apenas melhoram o prurido, mas também acumulam dados que sugerem melhora da fibrose e da hipertensão portal⁵⁾. Também foi relatada melhora na sobrevida livre de eventos, e alguns especialistas os consideram como tratamento de primeira linha.

Tratamento cirúrgico

Derivação biliar externa parcial: opção para prurido refratário ao tratamento medicamentoso.
Colecistocolostomia (cholecystocolostomy): relatada como derivação biliar interna. Durgin et al. (2022) relataram em uma série de 3 casos que o escore de prurido melhorou de 3,33 para 1 em média⁸⁾. No entanto, um caso evoluiu para insuficiência hepática progressiva necessitando de transplante hepático.
Transplante hepático: realizado em casos de prurido refratário, hipertensão portal e insuficiência hepática terminal. O transplante ocorre em idade mediana de 2,8 anos, e 72% são realizados antes dos 5 anos⁵⁾. O prurido representa 69% das indicações de transplante.

Manejo cardiovascular

Estenose pulmonar periférica e tetralogia de Fallot podem exigir cirurgia cardíaca. Em pacientes com síndrome de Alagille, há risco de falha do oxigenador durante circulação extracorpórea⁹⁾. Suspeita-se que o revestimento da membrana por hiperlipidemia seja a causa, e medidas como troca do circuito e hipotermia são relatadas como estratégias⁹⁾.

Q O maralixibate pode evitar a necessidade de transplante hepático?

Nem todos os pacientes podem evitá-lo, mas a administração precoce tem sido associada a melhora na sobrevida livre de eventos⁵⁾. Houve casos de prurido desaparecendo completamente e persistindo por mais de 7 anos¹⁾. A necessidade de transplante é avaliada monitorando a função hepática.

6. Fisiopatologia e mecanismos detalhados

A base da síndrome de Alagille é um distúrbio na via de sinalização Notch. O JAG1 codifica o ligante do receptor Notch (proteína Jagged1), e o NOTCH2 codifica o próprio receptor³⁾.

A sinalização Notch é essencial para a determinação do destino celular durante o período embrionário. No fígado, está envolvida na formação dos ductos biliares intra-hepáticos; no coração, no desenvolvimento do coração direito; e no esqueleto, na segmentação dos corpos vertebrais. A ruptura desse sinal leva a anomalias na formação de vários órgãos.

Espectro de mutações JAG1

Até o momento, 604 mutações patogênicas foram relatadas ³⁾. A distribuição é a seguinte:

Mutações de frameshift: 233 casos
Mutações sem sentido: 120 casos
Mutações de sentido trocado: 118 casos
Mutações no sítio de splicing: 80 casos
Deleções de grande escala: 50 casos

As mutações concentram-se nas regiões dos éxons (577/604, 95,5%), especialmente nos éxons 2, 4, 6, 16, 23 e 24³⁾. Mutações de perda de função (LOF) representam 79,97% dos casos³⁾.

Mecanismos mutacionais especiais

Zhang et al. (2023) identificaram, usando OGM, uma translocação balanceada t(4;20)(q22.1;p12.2) que não foi detectada por sequenciamento de painel convencional, MLPA ou WGS⁴⁾. Essa translocação fusiona os éxons 1–2 do JAG1 com os éxons 7–1 do FAM13A, resultando na perda completa da transcrição do JAG1⁴⁾. Os pontos de quebra estão localizados em chr20:10.671.494 e chr4:88.813.301. Uma micro-homologia de 5 bases está presente nos pontos de quebra, sugerindo um mecanismo de união de extremidades não homólogas⁴⁾.

Correlação genótipo-fenótipo

Uma correlação genótipo-fenótipo clara não foi estabelecida⁶⁾. Mesmo dentro de famílias com a mesma mutação, o quadro clínico varia amplamente. No relato de Lee et al. (2023), o diagnóstico de síndrome de Alagille em um lactente levou ao diagnóstico da mãe, que apresentava apenas fácies característica e histórico de icterícia neonatal, com fenótipo quase assintomático²⁾.

A associação com hipotireoidismo congênito é rara, mas Feng et al. (2024) relataram um caso de CH em um paciente com a mutação LOF p.Pro325Leufs*87 no JAG1³⁾. Sugere-se que a sinalização Notch também possa estar envolvida no desenvolvimento da tireoide³⁾.

7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)

Efeito dos inibidores de IBAT na melhora da fibrose hepática

O efeito do maralixibate na melhora do prurido está estabelecido, mas seus efeitos na fibrose hepática e na hipertensão portal estão em fase de pesquisa.

Quintero-Bernabeu et al. (2026) confirmaram a regressão de cirrose (estágio Ishak 4-5) para F2 após administração de maralixibat em biópsia hepática ⁵⁾. A hipótese proposta é que a redução do acúmulo de ácidos biliares nos hepatócitos suprime dano celular, inflamação e fibrose. No entanto, o número de casos é pequeno, e não é possível excluir viés de amostragem ou influência do curso natural.

Manejo da síndrome de pseudotumor cerebral

A ocorrência de síndrome de pseudotumor cerebral na síndrome de Alagille é extremamente rara, com apenas 8 casos relatados ⁷⁾.

Polemikos et al. (2021) relataram a primeira medição contínua da pressão intracraniana em um paciente com síndrome de Alagille ⁷⁾. Em um menino de 4 anos, o papiledema desapareceu completamente após derivação ventrículo-peritoneal, sem recorrência durante 12 anos de acompanhamento. Especula-se que o envolvimento da via de sinalização Notch no desenvolvimento vascular possa causar anormalidades na produção e absorção de líquido cefalorraquidiano por meio de anormalidades microvasculares no plexo coroide ⁷⁾.

Avanços na tecnologia de diagnóstico genético

Para variantes estruturais difíceis de detectar com painéis genéticos tradicionais ou WGS, o OGM (mapeamento genômico óptico) tem se mostrado útil ⁴⁾. O OGM marca moléculas de DNA linear de tamanho megabase com o motivo CTTAAG e realiza montagem de novo do genoma. É excelente na detecção de translocações, inversões, repetições em tandem e rearranjos genômicos complexos, mas não consegue detectar translocações Robertsoniana ⁴⁾.

Manejo da gravidez

Os dados sobre os resultados da gravidez em mulheres com síndrome de Alagille são extremamente limitados.

Morton et al. (2021) revisaram 11 gestações na literatura e encontraram restrição de crescimento fetal em 64% e pré-eclâmpsia em 18% ⁶⁾. A gravidade da doença cardíaca, hipertensão portal e doença renal influenciam significativamente o risco gestacional.

8. Referências

Garcia A, Hsu E, Lin HC. Resolution of pruritus in a child with Alagille syndrome treated with maralixibat for seven years: durable response and discontinuation of other medications. JPGN Reports. 2023;4(3):e335.
Lee PS, Silva Sepulveda JA, Del Campo M, et al. A neonatal case of vascular ring with Alagille syndrome. SAGE Open Med Case Rep. 2023;11:1-4.
Feng X, Ping J, Gao S, et al. Novel JAG1 variants leading to Alagille syndrome in two Chinese cases. Sci Rep. 2024;14:1812.
Zhang YQ, Gao PF, Yang JM, et al. Balanced translocation disrupting JAG1 identified by optical genomic mapping in suspected Alagille syndrome. Hum Mutat. 2023;2023:5396281.
Quintero-Bernabeu J, Padrós-Fornieles C, Mercadal-Hally M, et al. Beyond pruritus in Alagille syndrome: potential effects of maralixibat on fibrosis and portal hypertension—insights from two case studies. Front Med. 2026;12:1707258.
Morton A, Kumar S. Alagille syndrome and pregnancy. Obstet Med. 2021;14(1):39-41.
Polemikos M, Hermann EJ, Heissler HE, et al. Pseudotumor cerebri syndrome in a child with Alagille syndrome: intracranial pressure dynamics and treatment outcome after ventriculoperitoneal shunting. Childs Nerv Syst. 2021;37:2899-2904.
Durgin JM, Crum R, Kim HB, Cuenca AG. Outcomes of internal biliary diversion using cholecystocolostomy for patients with severe Alagille syndrome. J Surg Case Rep. 2022;2022(7):rjac307.
Moore AC, Sieck KN, Lojovich SJ, et al. Alagille syndrome and repeat oxygenator failure during cardiopulmonary bypass: a word of caution. J Extra Corpor Technol. 2022;54:338-342.