Hội chứng Alagille

Điểm chính cần biết

Hội chứng Alagille là bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường do đột biến gen JAG1 hoặc NOTCH2.
Đặc trưng bởi 7 biểu hiện lâm sàng chính: gan mật, tim, mắt, xương, thận, mặt và mạch máu.
Trong nhãn khoa, vòng Schwalbe nổi (posterior embryotoxon) là dấu hiệu thường gặp nhất, xuất hiện ở khoảng 50% bệnh nhân.
Bất thường tim gặp ở hơn 90% bệnh nhân, phổ biến nhất là hẹp động mạch phổi ngoại biên.
Có tới 75% bệnh nhân cần ghép gan, và bệnh gan ảnh hưởng lớn đến tiên lượng.
Thuốc ức chế IBAT maralixibat đã được FDA phê duyệt, hứa hẹn giảm ngứa và tránh ghép gan.
Sự khác biệt về tỷ lệ thâm nhập lớn, kiểu hình có thể khác nhau đáng kể ngay trong cùng một gia đình.

1. Hội chứng Alagille là gì

Hội chứng Alagille (Alagille syndrome; ALGS) là một bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường do đột biến gen JAG1 hoặc NOTCH2. Năm 1969, Daniel Alagille lần đầu tiên báo cáo hình ảnh lâm sàng³⁾. Năm 1997, JAG1 được xác định là gen gây bệnh³⁾.

Tỷ lệ mắc bệnh ước tính khoảng 1 trên 30.000 đến 100.000 người. Đột biến JAG1 chiếm khoảng 94-95%, đột biến NOTCH2 chiếm khoảng 2,5%⁵⁾. Khoảng 60% là đột biến de novo, 30-50% di truyền từ cha mẹ²⁾.

Biểu hiện lâm sàng rất đa dạng, với sự khác biệt lớn về độ thâm nhập giữa các cá nhân. Sự không nhất quán về kiểu hình đã được báo cáo ngay cả ở các cặp song sinh cùng trứng⁶⁾. Nhiều thành viên trong gia đình bệnh nhân được chẩn đoán có các đặc điểm lâm sàng nhưng không đáp ứng đủ tiêu chuẩn chẩn đoán.

Q Hội chứng Alagille hiếm gặp đến mức nào?

Đây là một bệnh hiếm gặp, ước tính xảy ra ở 1 trên 30.000 đến 100.000 người. Nhiều bệnh nhân khởi phát với ứ mật ở trẻ sơ sinh trong vòng 6 tháng đầu đời²⁾. Tỷ lệ chẩn đoán đang được cải thiện nhờ sự phổ biến của xét nghiệm di truyền.

2. Các triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Hội chứng Alagille là một bệnh đa cơ quan, với ít triệu chứng chủ quan chỉ giới hạn ở mắt. Các triệu chứng toàn thân sau đây nổi bật.

Vàng da: Xuất hiện sớm sau sinh do rối loạn đường mật.
Ngứa: Ngứa dữ dội do ứ mật, có thể dẫn đến tự gây thương tích.
Chậm phát triển: Do kém hấp thu vitamin tan trong dầu và suy dinh dưỡng.

Về mắt, hầu hết bệnh nhân giữ được chức năng thị giác, nhưng một số ít trường hợp teo hoàng điểm dẫn đến giảm thị lực đã được báo cáo.

Dấu hiệu lâm sàng

Hội chứng Alagille có 7 dấu hiệu lâm sàng chính.

Hệ thống gan mật

Giảm sản ống mật trong gan: là bệnh lý nền tảng nhất.

Ứ mật: Gây vàng da, ngứa và u vàng.

Tăng áp lực tĩnh mạch cửa: Ở giai đoạn tiến triển, kèm lách to và giảm tiểu cầu.

Hệ tim mạch

Hẹp động mạch phổi ngoại biên: Là bệnh tim thường gặp nhất, xuất hiện ở hơn 75% bệnh nhân²⁾.

Tứ chứng Fallot: Dị tật tim phức tạp gặp ở 7–12% bệnh nhân²⁾.

Bất thường mạch máu: Có thể ảnh hưởng đến mạch máu não, thận và động mạch chủ.

Triệu chứng mắt

Vòng mống mắt sau phôi: Triệu chứng mắt thường gặp nhất. Cần lưu ý rằng dấu hiệu này cũng xuất hiện ở 8–15% dân số nói chung.

Bất thường đĩa thị giác: Thiểu sản, phù nề, nghiêng, v.v.

Thay đổi hắc võng mạc: Mất sắc tố lan rộng và lắng đọng sắc tố không đều của RPE.

Xương và khuôn mặt

Đốt sống hình cánh bướm: Bất thường xương thường gặp nhất.

Khuôn mặt đặc trưng: Trán nhô cao, cằm nhọn, hốc mắt sâu, mũi yên ngựa.

Giảm xương: Kèm theo tăng nguy cơ gãy xương.

Theo tổng quan y văn, 93,8% có bất thường gan, 90,2% có bất thường tim, 87,9% có khuôn mặt đặc trưng, 65,5% có bất thường cột sống, 49,7% có vòng mống mắt sau, 28,9% có bất thường thận³⁾.

Chi tiết về các dấu hiệu nhãn khoa

Ở phần trước của mắt, ngoài vòng phôi sau còn có thể kèm theo bất thường mống mắt. Tuy nhiên, nhãn áp và chức năng đồng tử thường bình thường.

Ở phần sau của mắt, các biểu hiện sau đã được báo cáo:

Mất sắc tố lan rộng của hắc mạc và võng mạc: Có thể xác nhận hắc mạc mỏng (leptochoroid) bằng chụp cắt lớp quang học.
Lắng đọng sắc tố không đều của biểu mô sắc tố võng mạc
Xuất huyết võng mạc tái phát: được cho là do bất thường vi mạch.
Drusen gai thị

Thận

Có thể xảy ra nhiễm toan ống thận, trào ngược bàng quang-niệu quản, loạn sản thận, v.v.²⁾⁵⁾. Tần suất bất thường thận được báo cáo dao động từ 25 đến 95%⁶⁾.

Bất thường mạch máu

Các bất thường mạch máu não như phình động mạch và hội chứng moyamoya đã được biết đến. Một trường hợp trẻ sơ sinh có động mạch cảnh trong nội sọ kém phát triển được phát hiện qua MRA cũng đã được báo cáo ²⁾. Các biến cố mạch máu là nguyên nhân quan trọng gây bệnh tật và tử vong. Trong trường hợp vòng mạch đầu tiên được báo cáo, cung động mạch chủ phải, động mạch dưới đòn trái lang thang và ống động mạch trái tạo thành vòng ²⁾.

Q Có thể bị giảm thị lực do triệu chứng ở mắt không?

Chức năng thị giác được bảo tồn ở hầu hết bệnh nhân. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, teo hoàng điểm có thể ảnh hưởng đến thị lực. Cũng có báo cáo về giảm thị lực do phù gai thị giả (PTCS) ⁷⁾. Khám mắt định kỳ là rất quan trọng.

3. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Nguyên nhân của hội chứng Alagille là đột biến gen cấu thành đường truyền tín hiệu Notch.

Đột biến JAG1: Chiếm khoảng 94–95% tổng số ca. Đã có 604 loại đột biến gây bệnh được báo cáo, trong đó đột biến dịch khung là nhiều nhất (233 ca), tiếp theo là đột biến vô nghĩa (120 ca) và đột biến sai nghĩa (118 ca)³⁾. Phần lớn các đột biến (95,5%) nằm ở vùng exon³⁾.
Đột biến NOTCH2: Chiếm khoảng 2,5%.
Biến thể cấu trúc: Các đột biến khó phát hiện bằng giải trình tự thông thường, chẳng hạn như phá vỡ JAG1 do chuyển đoạn cân bằng, cũng đã được báo cáo⁴⁾.

Các gen này tham gia vào quá trình biệt hóa tế bào trong giai đoạn phôi thai. Đột biến làm cản trở sự biệt hóa bình thường của nhiều cơ quan như ống mật trong gan, tim, xương và mắt.

Kiểu di truyền là trội trên nhiễm sắc thể thường nhưng độ thâm nhập không hoàn toàn. Hơn 40% đột biến JAG1 di truyền được phát hiện sau khi chẩn đoán hội chứng Alagille ở các thành viên khác trong gia đình²⁾. Cũng có báo cáo về thể khảm tế bào sinh dưỡng/tế bào mầm ở cha mẹ²⁾.

4. Chẩn đoán và phương pháp xét nghiệm

Tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng

Ngay cả khi không có xét nghiệm di truyền xác định, chẩn đoán lâm sàng vẫn có thể thực hiện dựa trên sự kết hợp của ít nhất 3 trong số 7 dấu hiệu lâm sàng chính. Theo tiêu chí sửa đổi, tiền sử gia đình và sự hiện diện của đột biến gây bệnh JAG1 cũng được bao gồm trong yêu cầu chẩn đoán²⁾.

Xét nghiệm di truyền

Có đến 95% bệnh nhân mắc hội chứng Alagille có đột biến xác định được. Các lựa chọn xét nghiệm bao gồm:

Phương pháp xét nghiệm	Đối tượng phát hiện	Ghi chú đặc biệt
Bảng gen/WES	SNV・InDel nhỏ	Phổ biến nhất
MLPA	Mất đoạn lớn JAG1	Bổ sung cho bảng gen
OGM (Lập bản đồ bộ gen quang học)	Chuyển đoạn cân bằng / Biến thể cấu trúc phức tạp	Hữu ích cho các trường hợp âm tính với phương pháp truyền thống⁴⁾

Có báo cáo về trường hợp không phát hiện được đột biến bằng giải trình tự bảng gen thông thường hoặc WGS, nhưng OGM đã xác định được chuyển đoạn cân bằng t(4;20)(q22.1;p12.2)⁴⁾. Kết hợp nhiều phương pháp xét nghiệm giúp cải thiện tỷ lệ chẩn đoán⁴⁾.

Sinh thiết gan

Được sử dụng để xác nhận tình trạng giảm ống mật. Nếu tỷ lệ ống mật/khoảng cửa dưới 0,4 (bình thường là 0,9–1,8) thì được chẩn đoán là giảm sản ống mật ²⁾. Tuy nhiên, với sự phổ biến của xét nghiệm di truyền, nhu cầu sinh thiết gan đang giảm dần.

Chẩn đoán phân biệt

Việc phân biệt với các bệnh gây ứ mật là đặc biệt quan trọng.

Teo mật bẩm sinh: Hội chứng Alagille có thể bị chẩn đoán nhầm là teo mật bẩm sinh và nếu phẫu thuật Kasai được thực hiện, tiên lượng sẽ xấu ²⁾³⁾. Matrix metalloproteinase-7 (MMP-7) hữu ích trong chẩn đoán phân biệt.
Thiếu hụt alpha-1 antitrypsin, Xơ nang
Ứ mật trong gan gia đình tiến triển (PFIC)
Hội chứng mất đoạn 22q11.2: Cần xem xét trong chẩn đoán phân biệt các dị tật tim và xương.
Phân biệt vòng mống mắt sau: Hội chứng Axenfeld-Rieger, hội chứng Banayan-Riley-Ruvalcaba. Cũng gặp ở 8-15% dân số nói chung.

Q Tại sao cần phân biệt với teo đường mật?

Nếu hội chứng Alagille bị chẩn đoán nhầm là teo đường mật và phẫu thuật Kasai được thực hiện, tiên lượng sẽ xấu đi, tỷ lệ tử vong và ghép gan tăng lên³⁾. Việc đo pemphigoid niêm mạc-7 và xét nghiệm di truyền là quan trọng để phân biệt.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Điều trị hội chứng Alagille chủ yếu là điều trị triệu chứng đối với suy chức năng của từng hệ cơ quan.

Quản lý hệ gan mật

Quản lý dinh dưỡng

Cơ bản là chế độ ăn giàu calo và bổ sung vitamin tan trong chất béo (A, D, E, K). Đôi khi cần sữa tăng cường MCT hoặc nuôi ăn qua ống ⁵⁾.

Điều trị bằng thuốc

Mục tiêu điều trị chính là giảm ngứa và giảm ứ mật.

Acid ursodeoxycholic (UDCA): 15 mg/kg/ngày chia làm 2 lần. Đã được sử dụng như thuốc đầu tay cho chứng ngứa ⁵⁾.
Rifampicin: Chất chủ vận thụ thể Pregnane X. 5 mg/kg mỗi 12 giờ ⁵⁾.
Cholestyramine: Thuốc gắn kết acid mật.
Thuốc kháng histamine: Ví dụ hydroxyzine. Cải thiện trực tiếp ngứa có hạn chế nhưng giúp cải thiện giấc ngủ¹⁾.

Thuốc ức chế IBAT

Thuốc ức chế chất vận chuyển acid mật ở hồi tràng (IBAT) là một nhóm thuốc điều trị mới.

Maralixibat (Livmarli®): Được FDA phê duyệt cho trẻ từ 3 tháng tuổi trở lên. Liều khởi đầu 190 μg/kg/ngày, sau khi xác nhận dung nạp tốt thì tăng lên 380 μg/kg/ngày⁵⁾.
Odevixibat: Được FDA phê duyệt cho trẻ từ 12 tháng tuổi trở lên.

Garcia và cộng sự (2023) báo cáo theo dõi 7 năm ở một bé gái bắt đầu dùng maralixibat lúc 2 tuổi¹⁾. Sau 10 ngày dùng thuốc, tình trạng ngứa cải thiện rõ rệt, và đến tuần thứ 4 đạt điểm ItchRO(Obs) là 0 (hết hoàn toàn). Thang điểm Clinician Scratch Scale cải thiện từ 4 (có hành vi tự gây thương tích) xuống 0. Điểm z chiều cao cải thiện từ −2,17 lên −1,07, điểm z cân nặng từ −1,65 lên −0,87, và tất cả các thuốc chống ngứa khác đều có thể ngừng.

Quintero-Bernabeu và cộng sự (2026) đã báo cáo một trường hợp trẻ sơ sinh có xơ gan từ giai đoạn Ishak 4-5 thoái lui xuống F2 sau khi dùng maralixibat ⁵⁾. Độ cứng gan giảm trên siêu âm đàn hồi sóng cắt, lách to thu nhỏ (16cm → 12cm), số lượng tiểu cầu phục hồi (73.000 → 165.000 × 10⁹/L). Ở một bệnh nhân nữ 15 tuổi, sau 24 tháng điều trị, ngứa biến mất hoàn toàn, độ cứng gan giảm từ 13,8 xuống 9,2 kPa, lách to từ 20 xuống 15 cm, tiểu cầu tăng từ 105.000 lên 152.000.

Thuốc ức chế IBAT không chỉ cải thiện ngứa mà còn tích lũy dữ liệu cho thấy cải thiện xơ hóa và tăng áp lực tĩnh mạch cửa ⁵⁾. Cải thiện tỷ lệ sống sót không biến cố cũng đã được báo cáo, và một số chuyên gia coi đây là liệu pháp đầu tay.

Điều trị ngoại khoa

Phẫu thuật dẫn lưu mật ngoài một phần: Lựa chọn cho ngứa kháng trị với điều trị nội khoa.
Phẫu thuật nối túi mật-đại tràng (cholecystocolostomy): Được báo cáo như một phương pháp dẫn lưu mật trong. Durgin và cộng sự (2022) báo cáo trên loạt 3 ca, điểm ngứa trung bình cải thiện từ 3,33 xuống 1⁸⁾. Tuy nhiên, một ca tiến triển thành suy gan tiến triển và cần ghép gan.
Ghép gan: Được thực hiện trong trường hợp ngứa khó trị, tăng áp lực tĩnh mạch cửa, hoặc suy gan giai đoạn cuối. Tuổi trung vị khi ghép là 2,8 tuổi, 72% được thực hiện trong vòng 5 tuổi⁵⁾. Ngứa chiếm 69% chỉ định ghép gan.

Quản lý hệ tim mạch

Hẹp động mạch phổi ngoại biên và tứ chứng Fallot có thể cần phẫu thuật tim. Trong phẫu thuật tim cho bệnh nhân hội chứng Alagille, nguy cơ hỏng máy oxy hóa trong tuần hoàn ngoài cơ thể đã được ghi nhận ⁹⁾. Nguyên nhân được cho là do màng bị phủ lipid máu cao, và các biện pháp như thay đổi mạch tuần hoàn hoặc hạ thân nhiệt đã được báo cáo là giải pháp ⁹⁾.

Q Có thể tránh ghép gan bằng maralixibat không?

Không phải tất cả bệnh nhân đều có thể tránh được, nhưng dùng thuốc sớm đã được báo cáo cải thiện tỷ lệ sống sót không có biến cố⁵⁾. Có trường hợp ngứa biến mất hoàn toàn và kéo dài hơn 7 năm¹⁾. Quyết định ghép gan dựa trên theo dõi chức năng gan.

6. Sinh lý bệnh học và cơ chế phát bệnh chi tiết

Bản chất của hội chứng Alagille là rối loạn đường truyền tín hiệu Notch. JAG1 mã hóa phối tử của thụ thể Notch (protein Jagged1), còn NOTCH2 mã hóa chính thụ thể đó³⁾.

Tín hiệu Notch rất cần thiết cho việc xác định số phận tế bào trong giai đoạn phôi thai. Ở gan, nó tham gia vào sự hình thành ống mật trong gan; ở tim, nó tham gia vào sự phát triển của hệ thống tim phải; ở xương, nó tham gia vào sự phân đốt của thân đốt sống. Sự phá vỡ tín hiệu này dẫn đến dị tật hình thành của các cơ quan.

Phổ biến thể JAG1

Cho đến nay, 604 biến thể gây bệnh đã được báo cáo ³⁾. Chi tiết như sau:

Biến thể dịch khung: 233 trường hợp
Đột biến vô nghĩa: 120 trường hợp
Đột biến sai nghĩa: 118 trường hợp
Đột biến vị trí nối: 80 trường hợp
Mất đoạn lớn: 50 trường hợp

Các đột biến tập trung ở vùng exon (577/604, 95,5%), đặc biệt nhiều ở exon 2, 4, 6, 16, 23, 24 ³⁾. Đột biến mất chức năng (LOF) chiếm 79,97% ³⁾.

Cơ chế đột biến đặc biệt

Zhang và cộng sự (2023) đã sử dụng OGM để xác định chuyển đoạn cân bằng t(4;20)(q22.1;p12.2) mà giải trình tự panel thông thường, MLPA và WGS không phát hiện được ⁴⁾. Chuyển đoạn này làm dung hợp exon 1-2 của JAG1 với exon 7-1 của FAM13A, dẫn đến mất hoàn toàn phiên mã JAG1 ⁴⁾. Điểm đứt nằm tại chr20:10,671,494 và chr4:88,813,301. Có vi tương đồng 5 base tại điểm đứt, gợi ý cơ chế nối đầu không tương đồng ⁴⁾.

Mối liên quan giữa kiểu gen và kiểu hình

Mối tương quan rõ ràng giữa kiểu gen và kiểu hình vẫn chưa được thiết lập⁶⁾. Ngay trong cùng một gia đình có cùng đột biến, biểu hiện lâm sàng có thể khác biệt đáng kể. Báo cáo của Lee và cộng sự (2023) cho thấy việc chẩn đoán hội chứng Alagille ở trẻ sơ sinh đã dẫn đến chẩn đoán ở người mẹ, người chỉ có khuôn mặt đặc trưng và tiền sử vàng da sơ sinh, với kiểu hình gần như không triệu chứng²⁾.

Suy giáp bẩm sinh hiếm khi đi kèm, nhưng Feng và cộng sự (2024) đã báo cáo một bệnh nhân có đột biến mất chức năng JAG1 p.Pro325Leufs*87 kèm suy giáp bẩm sinh³⁾. Điều này gợi ý rằng tín hiệu Notch có thể tham gia vào sự phát triển của tuyến giáp³⁾.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo ở giai đoạn nghiên cứu)

Tác dụng cải thiện xơ gan của thuốc ức chế IBAT

Tác dụng cải thiện ngứa của maralixibat đã được xác nhận, nhưng tác dụng đối với xơ gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu.

Quintero-Bernabeu và cộng sự (2026) đã xác nhận sự thoái lui từ xơ gan (giai đoạn Ishak 4–5) xuống F2 trên sinh thiết gan sau khi dùng maralixibat ⁵⁾. Giả thuyết được đưa ra rằng việc giảm tích tụ acid mật trong tế bào gan sẽ ức chế tổn thương tế bào, viêm và xơ hóa. Tuy nhiên, số ca còn ít, không thể loại trừ sai lệch lấy mẫu và ảnh hưởng của diễn tiến tự nhiên.

Quản lý hội chứng u não giả

Hội chứng u não giả ở hội chứng Alagille rất hiếm gặp, chỉ có 8 ca được báo cáo ⁷⁾.

Polemikos và cộng sự (2021) đã báo cáo trường hợp đầu tiên đo áp lực nội sọ liên tục ở bệnh nhân hội chứng Alagille ⁷⁾. Một bé trai 4 tuổi, sau khi đặt shunt não thất-phúc mạc, phù gai thị biến mất hoàn toàn và không tái phát trong suốt 12 năm theo dõi dài hạn. Người ta suy đoán rằng sự tham gia của con đường tín hiệu Notch vào sự phát triển mạch máu có thể gây ra bất thường sản xuất và hấp thu dịch não tủy thông qua bất thường vi mạch đám rối màng mạch ⁷⁾.

Tiến bộ trong công nghệ chẩn đoán di truyền

Đối với các biến thể cấu trúc khó phát hiện bằng bảng gen truyền thống hoặc WGS, OGM (lập bản đồ bộ gen quang học) đã được chứng minh là hữu ích⁴⁾. OGM gắn huỳnh quang mô-típ CTTAAG lên các phân tử DNA mạch thẳng có kích thước megabase và thực hiện lắp ráp bộ gen de novo. Nó vượt trội trong việc phát hiện chuyển đoạn, đảo đoạn, lặp song song và tái cấu trúc bộ gen phức tạp, nhưng không thể phát hiện chuyển đoạn Robertson⁴⁾.

Quản lý thai kỳ

Dữ liệu về kết cục thai kỳ ở phụ nữ mắc hội chứng Alagille còn rất hạn chế.

Morton và cộng sự (2021) đã xem xét tổng cộng 11 trường hợp mang thai trong y văn, ghi nhận 64% thai chậm phát triển, 18% tiền sản giật ⁶⁾. Mức độ nặng của bệnh tim, tăng áp lực tĩnh mạch cửa và bệnh thận ảnh hưởng lớn đến nguy cơ thai kỳ.

8. Tài liệu tham khảo

Garcia A, Hsu E, Lin HC. Resolution of pruritus in a child with Alagille syndrome treated with maralixibat for seven years: durable response and discontinuation of other medications. JPGN Reports. 2023;4(3):e335.
Lee PS, Silva Sepulveda JA, Del Campo M, et al. A neonatal case of vascular ring with Alagille syndrome. SAGE Open Med Case Rep. 2023;11:1-4.
Feng X, Ping J, Gao S, et al. Novel JAG1 variants leading to Alagille syndrome in two Chinese cases. Sci Rep. 2024;14:1812.
Zhang YQ, Gao PF, Yang JM, et al. Balanced translocation disrupting JAG1 identified by optical genomic mapping in suspected Alagille syndrome. Hum Mutat. 2023;2023:5396281.
Quintero-Bernabeu J, Padrós-Fornieles C, Mercadal-Hally M, et al. Beyond pruritus in Alagille syndrome: potential effects of maralixibat on fibrosis and portal hypertension—insights from two case studies. Front Med. 2026;12:1707258.
Morton A, Kumar S. Alagille syndrome and pregnancy. Obstet Med. 2021;14(1):39-41.
Polemikos M, Hermann EJ, Heissler HE, et al. Pseudotumor cerebri syndrome in a child with Alagille syndrome: intracranial pressure dynamics and treatment outcome after ventriculoperitoneal shunting. Childs Nerv Syst. 2021;37:2899-2904.
Durgin JM, Crum R, Kim HB, Cuenca AG. Outcomes of internal biliary diversion using cholecystocolostomy for patients with severe Alagille syndrome. J Surg Case Rep. 2022;2022(7):rjac307.
Moore AC, Sieck KN, Lojovich SJ, et al. Alagille syndrome and repeat oxygenator failure during cardiopulmonary bypass: a word of caution. J Extra Corpor Technol. 2022;54:338-342.