Синдром Алажиля (ALGS) — это аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутациями в генах JAG1 или NOTCH2. Даниэль Алажиль впервые описал клиническую картину в 1969 году3). В 1997 году JAG1 был идентифицирован как причинный ген3).
Распространенность оценивается как 1 на 30 000–100 000 человек. Мутации JAG1 составляют около 94–95%, а мутации NOTCH2 — около 2,5%5). Около 60% являются мутациями de novo, 30–50% наследуются от родителей2).
Клиническая картина разнообразна, и пенетрантность сильно варьирует между людьми. Даже у однояйцевых близнецов сообщалось о фенотипической дискордантности 6). Среди членов семей диагностированных пациентов многие имеют клинические признаки, но не соответствуют диагностическим критериям.
Это редкое заболевание, встречающееся, по оценкам, у 1 из 30 000–100 000 человек. У многих пациентов в течение первых 6 месяцев жизни развивается неонатальный холестаз 2). Благодаря распространению генетического тестирования уровень диагностики повышается.
Синдром Алажилля является мультиорганным заболеванием с небольшим количеством субъективных глазных симптомов. Преобладают следующие системные проявления.
Что касается глаз, у большинства пациентов зрительная функция сохранена, однако описаны редкие случаи макулярной атрофии, приводящей к снижению остроты зрения.
Синдром Алажиля включает семь основных клинических признаков.
Гепатобилиарная система
Гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков: наиболее фундаментальная патологическая находка.
Холестаз: вызывает желтуху, зуд и ксантомы.
Портальная гипертензия: в запущенных случаях сопровождается спленомегалией и тромбоцитопенией.
Сердечно-сосудистая система
Периферический стеноз легочной артерии: наиболее частое поражение сердца, встречается более чем в 75% случаев2).
Тетрада Фалло : сложный порок сердца, встречающийся в 7–12% случаев2).
Сосудистые аномалии : могут поражать сосуды головного мозга, почек и аорту.
Глазные признаки
Заднее эмбриотоксон : наиболее частый глазной признак. Следует отметить, что он также встречается у 8–15% общей популяции.
Аномалии диска зрительного нерва : гипоплазия, выбухание, наклон и т.д.
Хориоретинальные изменения : обширная депигментация и неравномерная пигментация РПЭ.
Скелет и черты лица
Бабочковидный позвонок : наиболее частая скелетная аномалия.
Характерные черты лица : выступающий лоб, заостренный подбородок, глубокие глазницы, седловидный нос.
Остеопения : сопровождается повышенным риском переломов.
Обзор литературы сообщает о 93,8% случаев аномалий печени, 90,2% — сердца, 87,9% — характерных черт лица, 65,5% — позвоночника, 49,7% — заднего эмбрионального кольца и 28,9% — почек3).
В переднем отрезке глаза, помимо заднего эмбрионального кольца, могут наблюдаться аномалии радужки. Однако внутриглазное давление и функция зрачка обычно в норме.
В заднем отрезке глаза описаны следующие изменения.
Могут возникать почечный канальцевый ацидоз, пузырно-мочеточниковый рефлюкс и почечная дисплазия2)5). Частота почечных аномалий варьирует от 25 до 95% по данным различных исследований6).
Известны цереброваскулярные аномалии, такие как аневризмы и синдром моямоя. Также сообщалось о случае новорожденного с гипопластической внутренней сонной артерией внутри черепа, подтвержденной МРА 2). Сосудистые события являются важной причиной заболеваемости и смертности. В первом описанном случае с сосудистым кольцом кольцо образовывали правая дуга аорты, аберрантная левая подключичная артерия и левый артериальный проток 2).
У большинства пациентов зрительная функция сохраняется. Однако в некоторых случаях может развиться макулярная атрофия, влияющая на зрение. Также имеются сообщения о снижении зрения из-за псевдоотека диска зрительного нерва (PTCS) 7). Важно регулярное офтальмологическое обследование.
Причиной синдрома Алажиля являются мутации в генах, составляющих сигнальный путь Notch.
Эти гены участвуют в клеточной дифференцировке в эмбриональном периоде. Мутации нарушают нормальную дифференцировку нескольких органов, включая внутрипеченочные желчные протоки, сердце, скелет и глаза.
Тип наследования — аутосомно-доминантный, но пенетрантность неполная. Более 40% наследственных мутаций JAG1 обнаруживаются при диагностике синдрома Алажиля у других членов семьи 2). Также сообщается о соматическом/герминативном мозаицизме у родителей 2).
Даже при отсутствии окончательного генетического теста возможна клиническая диагностика на основании комбинации не менее 3 из 7 основных клинических признаков. Пересмотренные критерии также включают семейный анамнез и наличие патогенной мутации JAG1 в диагностические требования 2).
У до 95% пациентов с синдромом Алажиля выявляется определенная мутация. Варианты тестирования следующие:
| Метод тестирования | Обнаруживаемая цель | Примечания |
|---|---|---|
| Генная панель/WES | SNV и мелкие InDel | Наиболее распространенный |
| MLPA | Крупная делеция JAG1 | Дополнение панели |
| OGM (оптическое картирование генома) | Сбалансированная транслокация / сложная структурная мутация | Полезно в отрицательных случаях при традиционных методах4) |
В случаях, когда мутации не были обнаружены с помощью стандартного секвенирования панели или WGS, с помощью OGM была идентифицирована сбалансированная транслокация t(4;20)(q22.1;p12.2) 4). Комбинация нескольких методов тестирования повышает частоту диагностики 4).
Используется для подтверждения уменьшения количества желчных протоков. Соотношение желчных протоков к портальным трактам менее 0,4 (норма 0,9–1,8) указывает на гипоплазию желчных протоков2). Однако с распространением генетических тестов необходимость в биопсии печени снижается.
Особенно важна дифференциальная диагностика с заболеваниями, вызывающими холестаз.
Если синдром Алажиля ошибочно диагностируется как атрезия желчевыводящих путей и проводится операция Касаи, прогноз ухудшается, а смертность и частота трансплантации печени возрастают3). Важно дифференцировать эти состояния с помощью измерения муцина-7 и генетического тестирования.
Лечение синдрома Алажиля в основном симптоматическое, направленное на коррекцию дисфункции каждой системы органов.
Основой являются высококалорийная диета и добавление жирорастворимых витаминов (A, D, E, K). Может потребоваться молоко, обогащенное среднецепочечными триглицеридами (MCT), или зондовое питание 5).
Основными целями лечения являются облегчение зуда и уменьшение холестаза.
Ингибиторы подвздошного переносчика желчных кислот (IBAT) представляют собой новый класс лекарственных средств.
Garcia и соавт. (2023) сообщили о 7-летнем наблюдении девочки, начавшей прием мараликсибата в возрасте 2 лет1). Зуд значительно уменьшился через 10 дней после начала лечения, а на 4-й неделе был достигнут показатель ItchRO(Obs) 0 (полное исчезновение). Шкала расчесов клинициста улучшилась с 4 (самоповреждение) до 0. Z-показатель роста улучшился с -2,17 до -1,07, z-показатель веса — с -1,65 до -0,87, и все другие противозудные препараты были отменены.
Quintero-Bernabeu и соавт. (2026) сообщили о случае младенца, у которого фиброз печени регрессировал с 4–5 стадии по Ишаку до F2 после введения мараликсибата5). Было отмечено снижение жесткости печени по данным эластографии сдвиговой волны, уменьшение спленомегалии (16 см → 12 см) и восстановление числа тромбоцитов (73 000 → 165 000 × 10⁹/л). У 15-летней женщины после 24 месяцев лечения зуд полностью исчез, жесткость печени снизилась с 13,8 до 9,2 кПа, спленомегалия — с 20 до 15 см, а тромбоциты увеличились с 105 000 до 152 000.
Ингибиторы IBAT не только улучшают зуд, но и накапливаются данные, свидетельствующие об улучшении фиброза и портальной гипертензии5). Также сообщалось об улучшении выживаемости без событий, и некоторые эксперты считают их терапией первой линии.
Хирургическое вмешательство на сердце может потребоваться при периферическом стенозе легочной артерии или тетраде Фалло. У пациентов с синдромом Алажилля сообщалось о риске отказа оксигенатора во время искусственного кровообращения9). Предполагается, что это связано с покрытием мембраны из-за гиперлипидемии, и в качестве мер сообщались изменения контура или управление гипотермией9).
Хотя этого нельзя избежать у всех пациентов, сообщается об улучшении выживаемости без событий при раннем введении 5). Были случаи, когда зуд полностью исчезал и сохранялся более 7 лет 1). Необходимость трансплантации оценивается по динамике функции печени.
Суть синдрома Алажиля заключается в нарушении сигнального пути Notch. JAG1 кодирует лиганд рецептора Notch (белок Jagged1), а NOTCH2 кодирует сам рецептор 3).
Сигнализация Notch необходима для определения судьбы клеток в эмбриональном периоде. В печени она участвует в формировании внутрипеченочных желчных протоков, в сердце — в развитии правых отделов сердца, а в скелете — в сегментации позвонков. Нарушение этого сигнала приводит к аномалиям формирования каждого органа.
На сегодняшний день сообщено о 604 патогенных мутациях 3). Распределение следующее:
Мутации сконцентрированы в экзонных областях (577/604, 95,5%), особенно в экзонах 2, 4, 6, 16, 23 и 243). Мутации с потерей функции (LOF) составляют 79,97%3).
Чжан и др. (2023) с помощью OGM идентифицировали сбалансированную транслокацию t(4;20)(q22.1;p12.2), которая не была обнаружена при обычном секвенировании панели, MLPA и WGS 4). Эта транслокация приводит к слиянию экзонов 1–2 гена JAG1 с экзонами 7–1 гена FAM13A, что полностью нарушает транскрипцию JAG1 4). Точки разрыва расположены на chr20:10,671,494 и chr4:88,813,301. В точках разрыва присутствует микрогомология из 5 оснований, что предполагает механизм негомологичного соединения концов 4).
Четкой корреляции между генотипом и фенотипом не установлено 6). Даже в семьях с одной и той же мутацией клиническая картина может значительно различаться. В отчете Ли и др. (2023) диагноз синдрома Алажиля у младенца привел к постановке диагноза у матери, у которой наблюдался почти бессимптомный фенотип с характерными чертами лица и неонатальной желтухой в анамнезе 2).
Сочетание с врожденным гипотиреозом встречается редко, но Фэн и др. (2024) сообщили о пациенте с LOF-мутацией p.Pro325Leufs*87 в гене JAG1, у которого наблюдался ВГ 3). Предполагается, что сигнальный путь Notch может также участвовать в развитии щитовидной железы 3).
Эффективность мараликсибата в улучшении зуда установлена, но его влияние на фиброз печени и портальную гипертензию находится на стадии исследования.
Quintero-Bernabeu и соавт. (2026) подтвердили с помощью биопсии печени регресс цирроза (стадия Ishak 4–5) до F2 после введения мараликсибата 5). Выдвинута гипотеза, что уменьшение накопления желчных кислот в гепатоцитах подавляет повреждение клеток, воспаление и фиброз. Однако число случаев невелико, и нельзя исключить влияние ошибки выборки или естественного течения заболевания.
Сочетание синдрома псевдоопухоли головного мозга с синдромом Алажиля встречается крайне редко, описано всего 8 случаев7).
Polemikos и соавт. (2021) сообщили о первом непрерывном измерении внутричерепного давления у пациента с синдромом Алажиля7). У 4-летнего мальчика после вентрикулоперитонеального шунтирования отек диска зрительного нерва полностью исчез, и при длительном наблюдении в течение 12 лет рецидивов не наблюдалось. Предполагается, что участие сигнального пути Notch в развитии сосудов может приводить к нарушениям продукции и абсорбции спинномозговой жидкости через микрососудистые аномалии сосудистого сплетения7).
Для структурных вариантов, трудно выявляемых с помощью традиционных генных панелей или полногеномного секвенирования, показана полезность оптического картирования генома (OGM)4). OGM флуоресцентно метит линейные молекулы ДНК мегабазного размера по мотиву CTTAAG и выполняет сборку генома de novo. Он превосходно выявляет транслокации, инверсии, тандемные повторы и сложные геномные перестройки, но не может обнаружить робертсоновские транслокации4).
Данные об исходах беременности у женщин с синдромом Алажиля крайне ограничены.
Morton и соавт. (2021) проанализировали 11 беременностей, описанных в литературе, и выявили задержку роста плода в 64% случаев и преэклампсию в 18% случаев6). Тяжесть заболевания сердца, портальная гипертензия и заболевания почек существенно влияют на риск беременности.
