El síndrome de Alagille (ALGS) es una enfermedad autosómica dominante causada por mutaciones en el gen JAG1 o NOTCH2. Daniel Alagille describió por primera vez el cuadro clínico en 19693). En 1997, se identificó JAG1 como el gen causante3).
La prevalencia estimada es de 1 por cada 30,000 a 100,000 personas. Las mutaciones en JAG1 representan aproximadamente el 94-95%, y las mutaciones en NOTCH2 alrededor del 2.5%5). Alrededor del 60% son mutaciones de novo, y el 30-50% son heredadas de los padres2).
El cuadro clínico es variado y la penetrancia muestra gran variabilidad individual. Se han reportado discordancias fenotípicas incluso en gemelos monocigóticos6). Entre los familiares de pacientes diagnosticados, muchos presentan características clínicas sin cumplir los criterios diagnósticos.
Es una enfermedad rara que se estima afecta a 1 de cada 30,000 a 100,000 personas. Muchos pacientes se presentan con colestasis neonatal dentro de los primeros 6 meses de vida2). La tasa de diagnóstico está mejorando gracias a la difusión de las pruebas genéticas.
El síndrome de Alagille es una enfermedad multisistémica, por lo que los síntomas subjetivos limitados al ojo son escasos. Los siguientes síntomas sistémicos son prominentes.
En cuanto a los ojos, la mayoría de los casos mantienen la función visual, aunque se han reportado algunos casos con atrofia macular que lleva a disminución de la agudeza visual.
El síndrome de Alagille tiene siete hallazgos clínicos principales.
Sistema hepatobiliar
Hipoplasia de los conductos biliares intrahepáticos: el hallazgo patológico más fundamental.
Colestasis: produce ictericia, prurito y xantomas.
Hipertensión portal: en casos avanzados se acompaña de esplenomegalia y trombocitopenia.
Sistema cardiovascular
Estenosis pulmonar periférica: es la cardiopatía más frecuente, presente en más del 75% de los casos2).
Tetralogía de Fallot: cardiopatía compleja presente en el 7-12% de los casos2).
Anomalías vasculares: pueden afectar los vasos cerebrales, renales y la aorta.
Hallazgos oculares
Anillo embrionario posterior: el hallazgo ocular más frecuente. Nótese que también se observa en el 8-15% de la población general.
Anomalía del disco óptico: se observa hipoplasia, elevación, inclinación, etc.
Cambios coriorretinianos: despigmentación extensa y pigmentación irregular del EPR.
Esqueleto y facies
Vértebra en mariposa: la anomalía esquelética más frecuente.
Rasgos faciales característicos: frente prominente, mentón puntiagudo, ojos hundidos, nariz en silla de montar.
Osteopenia: con aumento del riesgo de fracturas.
En una revisión de la literatura, se reportaron anomalías hepáticas en el 93,8%, cardíacas en el 90,2%, rasgos faciales característicos en el 87,9%, anomalías vertebrales en el 65,5%, anillo embrionario posterior en el 49,7% y anomalías renales en el 28,9%3).
En el segmento anterior, además del anillo embrionario posterior, puede haber anomalías del iris. Sin embargo, la presión intraocular y la función pupilar suelen ser normales.
En el segmento posterior se han reportado los siguientes hallazgos:
Pueden presentarse acidosis tubular renal, reflujo vesicoureteral, displasia renal, entre otros2)5). La frecuencia de anomalías renales varía entre 25 y 95% según los informes6).
Se conocen anomalías cerebrovasculares como aneurismas y el síndrome de moyamoya. También se ha reportado un caso neonatal con arteria carótida interna hipoplásica intracraneal confirmada por ARM 2). Los eventos vasculares son una causa importante de morbilidad y mortalidad. En el primer caso reportado con anillo vascular, el anillo estaba formado por el arco aórtico derecho, la arteria subclavia izquierda aberrante y el conducto arterioso izquierdo 2).
En muchos pacientes, la función visual se conserva. Sin embargo, en algunos casos puede presentarse atrofia macular que afecta la visión. También se ha reportado disminución de la visión debido a seudopapiledema (PTCS) 7). Es importante realizar exámenes oftalmológicos periódicos.
La causa del síndrome de Alagille son mutaciones en los genes que componen la vía de señalización Notch.
Estos genes participan en la diferenciación celular durante el período embrionario. Las mutaciones impiden la diferenciación normal de múltiples órganos como los conductos biliares intrahepáticos, el corazón, el esqueleto y los ojos.
El patrón de herencia es autosómico dominante, pero la penetrancia es incompleta. Más del 40% de las mutaciones hereditarias de JAG1 se descubren tras el diagnóstico del síndrome de Alagille en otros familiares 2). También se han reportado casos de mosaicismo somático/germinal en los padres 2).
Incluso sin una prueba genética definitiva, el diagnóstico clínico es posible con una combinación de al menos 3 de los 7 hallazgos clínicos principales. Los criterios revisados incluyen los antecedentes familiares y la presencia de una variante patogénica en JAG1 como requisitos diagnósticos2).
Se identifica una mutación definitiva en hasta el 95% de los pacientes con síndrome de Alagille. Las opciones de prueba son las siguientes:
| Prueba | Objetivo de detección | Notas especiales |
|---|---|---|
| Panel genético / WES | SNV / InDel pequeño | Más común |
| MLPA | Deleción grande de JAG1 | Complemento del panel |
| OGM (mapeo genómico óptico) | Translocación equilibrada / variante estructural compleja | Útil en casos negativos por métodos convencionales4) |
Se ha reportado un caso en el que, mediante OGM, se identificó una translocación equilibrada t(4;20)(q22.1;p12.2) en un paciente en quien no se detectaron mutaciones mediante secuenciación de paneles convencional o WGS4). La combinación de múltiples métodos de prueba mejora la tasa de diagnóstico4).
Se utiliza para confirmar la reducción de los conductos biliares. Si la relación conducto biliar/espacio porta es inferior a 0.4 (normal: 0.9-1.8), se diagnostica hipoplasia biliar 2). Sin embargo, con la difusión de las pruebas genéticas, la necesidad de la biopsia hepática ha disminuido.
Es especialmente importante diferenciar de enfermedades que causan colestasis.
Si el síndrome de Alagille se diagnostica erróneamente como atresia biliar y se realiza la cirugía de Kasai, el pronóstico empeora y aumentan las tasas de mortalidad y trasplante hepático3). Es importante diferenciarlo mediante la medición de la inmunoglobulina G4 y pruebas genéticas.
El tratamiento del síndrome de Alagille se centra en la terapia sintomática para la disfunción de cada sistema de órganos.
La base del tratamiento es una dieta hipercalórica y la suplementación con vitaminas liposolubles (A, D, E, K). En algunos casos, puede ser necesaria leche enriquecida con MCT o alimentación por sonda 5).
El alivio del prurito y la reducción de la colestasis son los principales objetivos del tratamiento.
Los inhibidores del transportador de ácidos biliares ileales (IBAT) son una nueva clase de fármacos.
García et al. (2023) reportaron el seguimiento durante siete años de una niña que comenzó a recibir maralixibat a los 2 años de edad1). A los 10 días de iniciar el tratamiento, el prurito mejoró notablemente, y en la cuarta semana alcanzó una puntuación de 0 en ItchRO(Obs) (desaparición completa). La Escala de Rascado Clínico mejoró de 4 (con autolesiones) a 0. La puntuación z de talla mejoró de −2.17 a −1.07, y la puntuación z de peso de −1.65 a −0.87, y todos los otros antipruriginosos pudieron suspenderse.
Quintero-Bernabeu et al. (2026) reportaron un caso de un lactante en quien la fibrosis hepática regresó de Ishak estadio 4-5 a F2 tras la administración de maralixibat 5). Se confirmó una disminución de la rigidez hepática mediante elastografía de onda de corte, reducción de la esplenomegalia (16 cm → 12 cm) y recuperación del recuento plaquetario (73 000 → 165 000 × 10⁹/L). En una mujer de 15 años, tras 24 meses de tratamiento, se observó desaparición completa del prurito, rigidez hepática de 13,8 → 9,2 kPa, esplenomegalia de 20 → 15 cm y plaquetas de 105 000 → 152 000.
Se acumulan datos que sugieren que los inhibidores de IBAT no solo mejoran el prurito, sino también la fibrosis y la hipertensión portal 5). También se ha reportado una mejora en la supervivencia libre de eventos, y algunos especialistas los consideran tratamiento de primera línea.
La estenosis pulmonar periférica y la tetralogía de Fallot pueden requerir cirugía cardíaca. En la cirugía cardíaca de pacientes con síndrome de Alagille, se ha señalado el riesgo de fallo del oxigenador durante la circulación extracorpórea9). Se sospecha que el recubrimiento de la membrana por hiperlipidemia es la causa, y se han reportado como medidas el cambio del circuito y la hipotermia9).
No se puede evitar en todos los pacientes, pero se ha reportado una mejora en la supervivencia libre de eventos con la administración temprana5). También ha habido casos en los que el prurito desapareció por completo y se mantuvo durante más de siete años1). Se debe evaluar la necesidad de trasplante según la evolución de la función hepática.
La base del síndrome de Alagille es una alteración en la vía de señalización Notch. JAG1 codifica el ligando del receptor Notch (proteína Jagged1), y NOTCH2 codifica el propio receptor3).
La señalización Notch es esencial para la determinación del destino celular durante el desarrollo embrionario. En el hígado, participa en la formación de los conductos biliares intrahepáticos; en el corazón, en el desarrollo del corazón derecho; y en el esqueleto, en la segmentación de los cuerpos vertebrales. La alteración de esta señal conduce a anomalías en la formación de estos órganos.
Hasta la fecha, se han reportado 604 mutaciones patogénicas3). La distribución es la siguiente:
Las mutaciones se concentran en las regiones exónicas (577/604, 95.5%), especialmente en los exones 2, 4, 6, 16, 23 y 243). Las mutaciones de pérdida de función (LOF) representan el 79.97%3).
Zhang et al. (2023) identificaron mediante OGM una translocación equilibrada t(4;20)(q22.1;p12.2) que no fue detectada por secuenciación de paneles convencional, MLPA ni WGS4). Esta translocación fusiona los exones 1-2 de JAG1 con los exones 7-1 de FAM13A, resultando en una pérdida completa de la transcripción de JAG14). Los puntos de ruptura se localizan en chr20:10,671,494 y chr4:88,813,301. Existe una microhomología de 5 bases en los puntos de ruptura, lo que sugiere un mecanismo de unión de extremos no homólogos4).
No se ha establecido una correlación clara entre genotipo y fenotipo6). Incluso dentro de familias con la misma mutación, el cuadro clínico varía ampliamente. En el informe de Lee et al. (2023), el diagnóstico del síndrome de Alagille en un lactante llevó al diagnóstico de la madre, quien presentaba rasgos faciales característicos y antecedentes de ictericia neonatal, con un fenotipo casi asintomático2).
La asociación con hipotiroidismo congénito es rara, pero Feng et al. (2024) reportaron un caso de CH en un paciente con la mutación LOF p.Pro325Leufs*87 en JAG13). Se sugiere que la señalización de Notch también podría estar involucrada en el desarrollo tiroideo3).
El efecto del maralixibat en la mejora del prurito está establecido, pero su efecto sobre la fibrosis hepática y la hipertensión portal se encuentra en fase de investigación.
Quintero-Bernabeu et al. (2026) confirmaron la regresión de cirrosis (estadio Ishak 4-5) a F2 mediante biopsia hepática tras la administración de maralixibat 5). Se ha propuesto la hipótesis de que la reducción de la acumulación de ácidos biliares en los hepatocitos suprime el daño celular, la inflamación y la fibrosis. Sin embargo, el número de casos es pequeño y no se pueden descartar sesgos de muestreo ni la influencia de la historia natural.
La complicación del síndrome de pseudotumor cerebral en el síndrome de Alagille es extremadamente rara, con solo 8 casos reportados 7).
Polemikos et al. (2021) reportaron la primera medición continua de la presión intracraneal en un paciente con síndrome de Alagille 7). En un niño de 4 años, el edema de papila desapareció por completo después de una derivación ventriculoperitoneal, sin recurrencia durante un seguimiento a largo plazo de 12 años. Se especula que la participación de la vía de señalización Notch en el desarrollo vascular podría causar anomalías en la producción y absorción de líquido cefalorraquídeo a través de anomalías microvasculares en el plexo coroideo 7).
Para las variantes estructurales difíciles de detectar con los paneles genéticos tradicionales o la secuenciación del genoma completo (WGS), se ha demostrado que el mapeo genómico óptico (OGM) es útil 4). El OGM marca fluorescentemente moléculas de ADN lineal de tamaño megabase con el motivo CTTAAG y realiza un ensamblaje de novo del genoma. Es excelente para detectar translocaciones, inversiones, repeticiones en tándem y reorganizaciones genómicas complejas, pero no puede detectar translocaciones robertsonianas 4).
Los datos sobre los resultados del embarazo en mujeres con síndrome de Alagille son extremadamente limitados.
Morton et al. (2021) revisaron 11 embarazos en la literatura y encontraron restricción del crecimiento fetal en el 64% y preeclampsia en el 18%6). La gravedad de la enfermedad cardíaca, la hipertensión portal y la enfermedad renal influyen significativamente en el riesgo del embarazo.
