간담도계
간내 담관 형성 저하증: 가장 근본적인 병리 소견입니다.
담즙정체: 황달, 소양증, 황색종을 유발합니다.
문맥압항진증: 진행된 경우 비장비대, 혈소판 감소를 동반합니다.
알라질 증후군
한눈에 보는 포인트
섹션 제목: “한눈에 보는 포인트”1. 알라질 증후군이란
섹션 제목: “1. 알라질 증후군이란”알라질 증후군(Alagille syndrome; ALGS)은 JAG1 유전자 또는 NOTCH2 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 상염색체 우성 유전 질환입니다. 1969년 Daniel Alagille이 처음으로 임상 양상을 보고했습니다3). 1997년에 JAG1이 원인 유전자로 동정되었습니다3).
유병률은 30,000100,000명당 1명으로 추정됩니다. JAG1 돌연변이가 약 9495%를 차지하고, NOTCH2 돌연변이는 약 2.5%입니다5). 약 60%가 de novo 돌연변이이고, 30~50%는 부모로부터 유전됩니다2).
임상 양상은 다양하며, 침투율의 개인차가 큽니다. 일란성 쌍둥이에서도 표현형 불일치가 보고되었습니다6). 진단된 환자의 가족 중에는 임상적 특징을 가지고 있지만 진단 기준을 충족하지 못하는 경우가 많습니다.
Q
알라질 증후군은 얼마나 드문 질환인가요?
A
30,000~100,000명 중 1명으로 추정되는 희귀 질환입니다. 많은 환자가 생후 6개월 이내에 신생아 담즙정체로 발병합니다2). 유전자 검사의 보급으로 진단율이 향상되고 있습니다.
2. 주요 증상과 임상 소견
섹션 제목: “2. 주요 증상과 임상 소견”자각 증상
섹션 제목: “자각 증상”알라질 증후군은 다장기 질환으로, 눈에 국한된 자각 증상은 적습니다. 전신 증상으로는 다음이 두드러집니다.
- 황달 : 간담도계 장애로 인해 출생 초기부터 나타난다.
- 소양감 : 담즙 정체로 인해 심한 가려움증이 발생한다. 자해 행위로 이어지는 경우도 있다.
- 성장 장애 : 지용성 비타민 흡수 불량과 영양 장애로 인해 발생한다.
눈과 관련해서는 시기능이 유지되는 경우가 대부분이지만, 황반 위축을 보여 시력 저하로 이어지는 경우도 드물게 보고되고 있다.
임상 소견
섹션 제목: “임상 소견”알라질 증후군에는 7가지 주요 임상 소견이 있습니다.
심혈관계
말초성 폐동맥 협착: 가장 흔한 심장 병변으로 75% 이상에서 발견됩니다2).
팔로 사징 : 7~12%에서 발견되는 복잡 심장 기형2).
혈관 이상 : 뇌혈관·신혈관·대동맥에도 영향을 미칠 수 있습니다.
안과 소견
후부 태생환 : 가장 빈도가 높은 안과 소견입니다. 일반 인구의 8~15%에서도 관찰된다는 점에 주의하십시오.
시신경 유두 이상: 저형성, 융기, 경사 등을 인정합니다.
맥락망막 변화: 광범위한 색소 탈실이나 RPE의 불규칙한 색소 침착.
골격·안모
나비형 척추체: 가장 빈도가 높은 골격 이상.
특징적 얼굴 모습: 돌출된 이마, 뾰족한 턱, 깊은 눈구멍, 안장코.
골감소증: 골절 위험 증가를 동반함.
문헌 검토에 따르면, 93.8%에서 간 이상, 90.2%에서 심장 이상, 87.9%에서 특징적 얼굴 모습, 65.5%에서 척추 이상, 49.7%에서 후부 태생환, 28.9%에서 신장 이상이 보고되었다3).
안과적 소견의 세부 사항
섹션 제목: “안과적 소견의 세부 사항”전안부에서는 후부 태생환 외에도 홍채 이상을 동반할 수 있습니다. 그러나 안압이나 동공 기능은 일반적으로 정상입니다.
후안부에서는 다음이 보고되었습니다.
- 맥락막·망막의 광범위한 색소 탈실 : 광간섭단층촬영에서 맥락막 얇음(leptochoroid)을 확인할 수 있습니다.
- 망막색소상피의 불규칙한 색소 침착
- 재발성 망막내 출혈: 미세혈관 이상이 원인으로 추정된다.
- 시신경 유두 드루젠
신세뇨관 산증, 방광요관 역류, 신장 이형성 등이 발생할 수 있다2)5). 신장 이상의 빈도는 25~95%로 보고에 따라 차이가 있다6).
혈관 이상
섹션 제목: “혈관 이상”동맥류나 모야모야 증후군 등의 뇌혈관 이상이 알려져 있습니다. 두개 내 저형성 내경동맥이 MRA에서 확인된 신생아 사례도 보고되었습니다2). 혈관 사건은 이환율과 사망률의 중요한 원인입니다. 최초 보고된 혈관륜 합병 사례에서는 우대동맥궁, 미주좌쇄골하동맥, 좌동맥관이 고리를 형성하고 있었습니다2).
Q
눈 증상으로 시력이 저하될 수 있습니까?
A
많은 환자에서 시 기능은 유지됩니다. 다만 일부 증례에서 황반 위축을 보여 시력에 영향을 미칠 수 있습니다. 가유두부종(PTCS)으로 인한 시력 저하 보고도 있습니다7). 정기적인 안과 검사가 중요합니다.
3. 원인과 위험 요인
섹션 제목: “3. 원인과 위험 요인”알라질 증후군의 원인은 Notch 신호 전달 경로를 구성하는 유전자의 돌연변이입니다.
- JAG1 돌연변이: 전체 증례의 약 94~95%를 차지합니다. 604종의 병원성 돌연변이가 보고되었으며, 프레임시프트 돌연변이가 가장 많고(233건), 그 다음으로 무의미 돌연변이(120건), 미스센스 돌연변이(118건) 순입니다3). 돌연변이의 대부분(95.5%)은 엑손 영역에 존재합니다3).
- NOTCH2 돌연변이: 약 2.5%를 차지합니다.
- 구조 변이: 균형 전위에 의한 JAG1 파괴 등 일반적인 시퀀싱으로는 검출이 어려운 변이도 보고되어 있습니다4).
이 유전자들은 태생기 세포 분화에 관여합니다. 돌연변이로 인해 간내 담관, 심장, 골격, 눈 등 여러 장기의 정상적인 분화가 방해됩니다.
유전 양식은 상염색체 우성이지만 침투율은 불완전합니다. 40% 이상의 유전성 JAG1 변이는 다른 가족의 알라질 증후군 진단을 계기로 발견됩니다2). 부모의 체세포/생식세포 모자이크 현상도 보고되었습니다2).
4. 진단 및 검사 방법
섹션 제목: “4. 진단 및 검사 방법”임상 진단 기준
섹션 제목: “임상 진단 기준”확정적인 유전자 검사가 없는 경우에도 7가지 주요 임상 소견 중 3가지 이상의 조합으로 임상 진단이 가능합니다. 개정 기준에서는 가족력과 JAG1의 병원성 변이 존재도 진단 요건에 포함됩니다2).
유전자 검사
섹션 제목: “유전자 검사”알라질 증후군 환자의 최대 95%에서 확정적인 변이가 확인됩니다. 검사 방법의 선택지는 다음과 같습니다.
| 검사법 | 검출 대상 | 특기 사항 |
|---|---|---|
| 유전자 패널/WES | SNV·소규모 InDel | 가장 일반적 |
| MLPA | JAG1 대규모 결실 | 패널 보완 |
| OGM(광학 게놈 매핑) | 균형형 전좌·복잡 구조 변이 | 기존 검사 음성 예에 유용4) |
일반적인 패널 시퀀싱이나 WGS로 변이가 검출되지 않은 증례에서 OGM에 의해 균형형 전좌 t(4;20)(q22.1;p12.2)가 동정된 보고가 있다4). 여러 검사법을 조합함으로써 진단율이 향상된다4).
간 생검
섹션 제목: “간 생검”담관 감소 확인에 사용된다. 담관/문맥역 비율이 0.4 미만(정상은 0.9~1.8)이면 담관 저형성으로 판정된다2). 그러나 유전자 검사의 보급에 따라 간 생검의 필요성은 감소하고 있다.
감별 진단
섹션 제목: “감별 진단”담즙 정체를 초래하는 질환과의 감별이 특히 중요하다.
- 담도 폐쇄증: 알라질 증후군에서 담도 폐쇄증으로 오진되어 Kasai 수술을 시행하면 예후가 불량합니다2)3). Matrix metalloproteinase-7(MMP-7)이 감별에 유용합니다.
- α1-항트립신 결핍증·낭포성 섬유증
- 진행성 가족성 간내 담즙 정체증(PFIC)
- 22q11.2 결실 증후군: 심장·골격 기형의 감별로 고려합니다.
- 후부 태생환의 감별: 악센펠트-리거 증후군, 바나얀-라일리-루발카바 증후군. 일반 인구의 8~15%에서도 관찰된다.
Q
담도 폐쇄증과의 감별이 왜 중요한가?
A
알라질 증후군이 담도 폐쇄증으로 오진되어 Kasai 수술을 받으면 예후가 악화되어 사망률과 간 이식률이 상승합니다3). 점막 유사천포창-7 측정이나 유전자 검사로 감별하는 것이 중요합니다.
5. 표준적인 치료법
섹션 제목: “5. 표준적인 치료법”알라질 증후군의 치료는 각 장기계의 기능 부전에 대한 대증 요법이 중심입니다.
간담도계 관리
섹션 제목: “간담도계 관리”영양 관리
섹션 제목: “영양 관리”고칼로리 식이 섭취와 지용성 비타민(A·D·E·K) 보충이 기본입니다. MCT 강화 분유나 경관 영양이 필요한 경우도 있습니다5).
약물 요법
섹션 제목: “약물 요법”가려움증 완화와 담즙 정체 감소가 주요 치료 목표입니다.
- 우르소데옥시콜산(UDCA) : 15mg/kg/일을 2회 분할 투여. 가려움증에 대한 1차 선택 약물로 사용되어 왔습니다5).
- 리팜피신 : 프레그난 X 수용체 작용제. 5mg/kg, 12시간마다 투여5).
- 콜레스티라민: 담즙산 결합제.
- 항히스타민제: 하이드록시진 등. 소양증의 직접적 개선은 제한적이나 수면 개선에 기여함1).
IBAT 억제제
섹션 제목: “IBAT 억제제”회장 담즙산 수송체(IBAT) 억제제는 새로운 계열의 치료제이다.
- 마랄릭시바트(Livmarli®) : 생후 3개월 이상을 대상으로 FDA 승인. 초회 190μg/kg/일, 내약성 확인 후 380μg/kg/일로 증량5).
- 오데빅시바트 : 생후 12개월 이상을 대상으로 FDA 승인.
Garcia 등(2023)은 2세에 마랄릭시바트 투여를 시작한 여아의 7년간 추적 관찰을 보고했다1). 투여 시작 10일 만에 소양증이 현저히 개선되었고, 4주째 ItchRO(Obs) 점수 0(완전 소실)을 달성. Clinician Scratch Scale은 4(자해 행위 있음)에서 0으로 개선되었다. 신장 z-점수는 -2.17에서 -1.07로, 체중 z-점수는 -1.65에서 -0.87로 개선되었으며, 다른 항소양제는 모두 중단 가능했다.
Quintero-Bernabeu 등(2026)은 마라리키시바트 투여 후 간 섬유화가 Ishak stage 4~5에서 F2로 퇴행한 영아 사례를 보고했다5). 전단파 탄성초음파에서 간 경도 감소, 비장 비대 축소(16cm→12cm), 혈소판 수 회복(73,000→165,000×10⁹/L)이 확인되었다. 15세 여성 사례에서도 24개월 투여로 가려움증 완전 소실, 간 경도 13.8→9.2kPa, 비장 비대 20→15cm, 혈소판 105,000→152,000으로 개선되었다.
IBAT 억제제는 가려움증 개선뿐만 아니라 섬유화·문맥압 항진증 개선을 시사하는 데이터가 축적되고 있다5). 무사건 생존율 개선도 보고되어, 일차 선택 치료로 간주하는 전문가도 있다.
외과적 치료
섹션 제목: “외과적 치료”- 부분적 체외 담즙 배액술: 약물 요법에 불응하는 가려움증에 대한 선택지.
- 담낭결장문합술(cholecystocolostomy) : 내부 담즙 전환술로 보고됨. Durgin 등(2022)은 3례의 증례 시리즈에서 소양증 점수가 평균 3.33에서 1로 개선되었다고 보고함8). 단 1례는 진행성 간부전으로 진행되어 간이식을 필요로 함.
- 간이식 : 난치성 소양증, 문맥압항진증, 말기 간부전 시 시행됨. 중앙값 2.8세에 이식에 이르며, 72%가 5세 이내에 시행됨5). 소양증이 이식 적응증의 69%를 차지함.
심혈관계 관리
섹션 제목: “심혈관계 관리”말초성 폐동맥 협착이나 팔로 사 징후에는 심장 수술이 필요한 경우가 있음. 알라질 증후군 환자의 심장 수술에서는 인공심폐기 중 산화기 고장 위험이 지적됨9). 고지혈증에 의한 막 코팅이 원인으로 추정되며, 회로 변경이나 저체온 관리가 대책으로 보고됨9).
Q
마라릭시밧으로 간 이식을 피할 수 있습니까?
A
모든 환자에서 피할 수 있는 것은 아니지만, 조기 투여로 무사건 생존율의 개선이 보고되었습니다5). 가려움증이 완전히 사라져 7년 이상 지속된 예도 있습니다1). 간 기능의 추이를 보면서 이식 필요성을 판단합니다.
6. 병태생리학·상세한 발병 기전
섹션 제목: “6. 병태생리학·상세한 발병 기전”알라질 증후군의 본질은 Notch 신호 전달 경로의 장애입니다. JAG1은 Notch 수용체의 리간드(Jagged1 단백질)를 코딩하고, NOTCH2는 수용체 자체를 코딩합니다3).
Notch 신호는 태생기 세포 운명 결정에 필수적입니다. 간에서는 간내 담관 형성, 심장에서는 우심계 발달, 골격에서는 척추체 분절화에 관여합니다. 이 신호의 붕괴가 각 장기의 형성 이상으로 이어집니다.
JAG1 변이의 스펙트럼
섹션 제목: “JAG1 변이의 스펙트럼”지금까지 604종의 병원성 변이가 보고되었습니다3). 내역은 다음과 같습니다.
- 프레임시프트 변이: 233건
- 넌센스 돌연변이: 120건
- 미스센스 돌연변이: 118건
- 스플라이스 부위 돌연변이: 80건
- 대규모 결실: 50건
돌연변이는 엑손 영역에 집중되어 있으며(577/604, 95.5%), 특히 엑손 2, 4, 6, 16, 23, 24에 많습니다3). 기능 상실(LOF) 돌연변이가 79.97%를 차지합니다3).
특수한 돌연변이 기전
섹션 제목: “특수한 돌연변이 기전”Zhang 등(2023)은 OGM을 사용하여 일반적인 패널 시퀀싱, MLPA, WGS로는 검출할 수 없었던 균형 전위 t(4;20)(q22.1;p12.2)를 확인했습니다4). 이 전위로 인해 JAG1의 엑손 12가 FAM13A의 엑손 71과 융합되어 JAG1의 전사가 완전히 소실됩니다4). 브레이크포인트는 chr20:10,671,494와 chr4:88,813,301에 위치합니다. 브레이크포인트에 5염기의 마이크로상동성이 존재하여 비상동 말단 연결 기전이 시사됩니다4).
유전형과 표현형의 연관
섹션 제목: “유전형과 표현형의 연관”명확한 유전형-표현형 상관관계는 확립되지 않았습니다6). 동일한 변이를 가진 가족 내에서도 임상 양상이 크게 다릅니다. Lee 등(2023)의 보고에 따르면, 영아의 알라질 증후군 진단을 계기로 어머니의 진단에 이르렀으며, 어머니는 특징적인 얼굴 모양과 신생아기 황달 병력만 있을 뿐 거의 무증상에 가까운 표현형이었습니다2).
선천성 갑상선기능저하증의 동반은 드물지만, Feng 등(2024)은 JAG1의 LOF 변이 p.Pro325Leufs*87을 가진 환자에서 CH 동반을 보고했습니다3). Notch 신호가 갑상선 발달에도 관여할 가능성이 시사됩니다3).
7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계의 보고)
섹션 제목: “7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계의 보고)”IBAT 억제제의 간 섬유화 개선 효과
섹션 제목: “IBAT 억제제의 간 섬유화 개선 효과”마라리키시바트의 가려움증 개선 효과는 확립되었으나, 간 섬유화 및 문맥압 항진증에 대한 효과는 연구 단계입니다.
Quintero-Bernabeu 등(2026)은 마라릭시바트 투여 후 간 생검에서 간경변(Ishak stage 4~5)이 F2로 퇴행한 것을 확인했습니다5). 담즙산의 간세포 축적이 감소함으로써 세포 손상, 염증, 섬유화가 억제된다는 가설이 제기되고 있습니다. 다만 증례 수가 적고, 샘플링 편향이나 자연 경과의 영향을 배제할 수 없습니다.
가성뇌종양 증후군의 관리
섹션 제목: “가성뇌종양 증후군의 관리”알라질 증후군에서 가성뇌종양 증후군의 합병은 매우 드물며, 보고된 증례는 8예에 불과합니다7).
Polemikos 등(2021)은 알라질 증후군 환자에서 최초의 지속적 두개내압 측정을 보고했습니다7). 4세 남아에서 뇌실-복강 단락술 후 유두부종이 완전히 소실되었고, 12년간의 장기 추적에서 재발이 관찰되지 않았습니다. Notch 신호 경로의 혈관 발달에 대한 관여가 맥락총의 미세혈관 이상을 통해 뇌척수액 생성 및 흡수 이상을 유발할 가능성이 추정됩니다7).
유전자 진단 기술의 발전
섹션 제목: “유전자 진단 기술의 발전”기존의 유전자 패널이나 WGS로는 검출이 어려운 구조 변이에 대해 OGM(광학 게놈 매핑)이 유용함이 보고되었습니다4). OGM은 메가베이스 크기의 선형 DNA 분자에 CTTAAG 모티프로 형광 표지하고, de novo 게놈 어셈블리를 수행합니다. 전좌, 역위, 탠덤 반복, 복잡한 게놈 재구성의 검출에 뛰어나지만, 로버트슨 전좌는 검출할 수 없습니다4).
임신 관리
섹션 제목: “임신 관리”알라질 증후군을 가진 여성의 임신 결과에 관한 데이터는 매우 제한적입니다.
Morton 등(2021)은 문헌상의 총 11건의 임신을 검토하여 64%에서 태아 발육 부전, 18%에서 자간전증을 발견했습니다6). 심장 질환의 중증도, 문맥압 항진증, 신장 질환이 임신 위험을 크게 좌우합니다.
8. 참고 문헌
섹션 제목: “8. 참고 문헌”- Garcia A, Hsu E, Lin HC. Resolution of pruritus in a child with Alagille syndrome treated with maralixibat for seven years: durable response and discontinuation of other medications. JPGN Reports. 2023;4(3):e335.
- Lee PS, Silva Sepulveda JA, Del Campo M, et al. A neonatal case of vascular ring with Alagille syndrome. SAGE Open Med Case Rep. 2023;11:1-4.
- Feng X, Ping J, Gao S, et al. Novel JAG1 variants leading to Alagille syndrome in two Chinese cases. Sci Rep. 2024;14:1812.
- Zhang YQ, Gao PF, Yang JM, et al. Balanced translocation disrupting JAG1 identified by optical genomic mapping in suspected Alagille syndrome. Hum Mutat. 2023;2023:5396281.
- Quintero-Bernabeu J, Padrós-Fornieles C, Mercadal-Hally M, et al. Beyond pruritus in Alagille syndrome: potential effects of maralixibat on fibrosis and portal hypertension—insights from two case studies. Front Med. 2026;12:1707258.
- Morton A, Kumar S. Alagille syndrome and pregnancy. Obstet Med. 2021;14(1):39-41.
- Polemikos M, Hermann EJ, Heissler HE, et al. Pseudotumor cerebri syndrome in a child with Alagille syndrome: intracranial pressure dynamics and treatment outcome after ventriculoperitoneal shunting. Childs Nerv Syst. 2021;37:2899-2904.
- Durgin JM, Crum R, Kim HB, Cuenca AG. Outcomes of internal biliary diversion using cholecystocolostomy for patients with severe Alagille syndrome. J Surg Case Rep. 2022;2022(7):rjac307.
- Moore AC, Sieck KN, Lojovich SJ, et al. Alagille syndrome and repeat oxygenator failure during cardiopulmonary bypass: a word of caution. J Extra Corpor Technol. 2022;54:338-342.