Hepatobiliäres System
Intrahepatische Gallengangshypoplasie: der grundlegendste pathologische Befund.
Cholestase: verursacht Gelbsucht, Juckreiz und Xanthome.
Portale Hypertension: in fortgeschrittenen Fällen mit Splenomegalie und Thrombozytopenie.
Alagille-Syndrom
Auf einen Blick
Abschnitt betitelt „Auf einen Blick“1. Was ist das Alagille-Syndrom?
Abschnitt betitelt „1. Was ist das Alagille-Syndrom?“Das Alagille-Syndrom (ALGS) ist eine autosomal-dominante Erkrankung, die durch Mutationen in den Genen JAG1 oder NOTCH2 verursacht wird. Daniel Alagille berichtete 1969 erstmals über das klinische Bild3). 1997 wurde JAG1 als ursächliches Gen identifiziert3).
Die Prävalenz wird auf 1 von 30.000 bis 100.000 Personen geschätzt. JAG1-Mutationen machen etwa 94–95 % aus, NOTCH2-Mutationen etwa 2,5 %5). Etwa 60 % sind De-novo-Mutationen, 30–50 % werden von den Eltern vererbt2).
Das klinische Bild ist vielfältig und die Penetranz variiert stark zwischen Individuen. Selbst bei eineiigen Zwillingen wurde phänotypische Diskordanz berichtet 6). In den Familien diagnostizierter Patienten gibt es viele, die klinische Merkmale aufweisen, aber die Diagnosekriterien nicht erfüllen.
Q
Wie selten ist das Alagille-Syndrom?
A
Es handelt sich um eine seltene Erkrankung, die auf 1 von 30.000 bis 100.000 Menschen geschätzt wird. Viele Patienten entwickeln innerhalb der ersten 6 Lebensmonate eine neonatale Cholestase 2). Durch die Verbreitung von Gentests verbessert sich die Diagnoserate zunehmend.
2. Hauptsymptome und klinische Befunde
Abschnitt betitelt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“Subjektive Symptome
Abschnitt betitelt „Subjektive Symptome“Das Alagille-Syndrom ist eine Multiorganerkrankung mit wenigen subjektiven Augensymptomen. Die folgenden systemischen Symptome stehen im Vordergrund.
- Gelbsucht : tritt aufgrund einer hepatobiliären Störung früh nach der Geburt auf.
- Juckreiz : schwerer Juckreiz infolge einer Cholestase, der zu Selbstverletzungen führen kann.
- Wachstumsstörung : aufgrund von Malabsorption fettlöslicher Vitamine und Mangelernährung.
In Bezug auf die Augen bleibt die Sehfunktion bei den meisten Patienten erhalten, es wurden jedoch vereinzelt Fälle von Makulaatrophie mit Sehverschlechterung berichtet.
Klinische Befunde
Abschnitt betitelt „Klinische Befunde“Das Alagille-Syndrom umfasst sieben Hauptbefunde.
Kardiovaskuläres System
Periphere Pulmonalarterienstenose: die häufigste Herzerkrankung, die bei über 75 % der Fälle auftritt2).
Fallot-Tetralogie : komplexer Herzfehler, der bei 7–12 % auftritt2).
Gefäßanomalien : können Hirn-, Nierengefäße und Aorta betreffen.
Augenbefunde
Posteriorer embryotoxon : häufigster Augenbefund. Beachten Sie, dass er auch bei 8–15 % der Allgemeinbevölkerung vorkommt.
Papillenanomalien : Hypoplasie, Prominenz, Schrägstellung usw.
Aderhaut-Netzhaut-Veränderungen : ausgedehnte Depigmentierung und unregelmäßige Pigmentierung des RPE.
Skelett und Gesichtsaussehen
Schmetterlingswirbel : häufigste Skelettanomalie.
Charakteristisches Gesicht : hervorstehende Stirn, spitzes Kinn, tiefe Augenhöhlen, Sattelnase.
Osteopenie : mit erhöhtem Frakturrisiko.
Eine Literaturübersicht berichtet über Leberanomalien bei 93,8 %, Herzanomalien bei 90,2 %, charakteristisches Gesicht bei 87,9 %, Wirbelsäulenanomalien bei 65,5 %, hinteren embryonalen Ring bei 49,7 % und Nierenanomalien bei 28,9 % der Patienten3).
Einzelheiten zu ophthalmologischen Befunden
Abschnitt betitelt „Einzelheiten zu ophthalmologischen Befunden“Im vorderen Augenabschnitt können neben dem hinteren Embryonalring auch Irisanomalien auftreten. Augeninnendruck und Pupillenfunktion sind jedoch in der Regel normal.
Im hinteren Augenabschnitt wurde Folgendes berichtet.
- Ausgedehnte Depigmentierung von Aderhaut und Netzhaut : In der optischen Kohärenztomographie kann eine Aderhautverdünnung (Leptochorioidea) nachgewiesen werden.
- Unregelmäßige Pigmentablagerungen des retinalen Pigmentepithels
- Rezidivierende Netzhautblutungen : vermutlich durch mikrovaskuläre Anomalien verursacht.
- Drusen der Papille
Es können eine renale tubuläre Azidose, ein vesikoureteraler Reflux und eine Nierendysplasie auftreten2)5). Die Häufigkeit von Nierenanomalien wird in Berichten mit 25 bis 95 % angegeben6).
Gefäßanomalien
Abschnitt betitelt „Gefäßanomalien“Zerebrale Gefäßanomalien wie Aneurysmen und Moyamoya-Syndrom sind bekannt. Es wurde auch über einen Neugeborenenfall mit einer intrakraniellen hypoplastischen A. carotis interna berichtet, die mittels MRA bestätigt wurde 2). Gefäßereignisse sind eine wichtige Ursache für Morbidität und Mortalität. Im ersten berichteten Fall mit einem Gefäßring bildeten der rechte Aortenbogen, die linke A. subclavia lusoria und der linke Ductus arteriosus den Ring 2).
Q
Können Augensymptome zu einer Verschlechterung des Sehvermögens führen?
A
Bei den meisten Patienten bleibt die Sehfunktion erhalten. In einigen Fällen kann jedoch eine Makulaatrophie auftreten und das Sehvermögen beeinträchtigen. Es gibt auch Berichte über Sehverschlechterung durch Pseudopapillenödem (PTCS) 7). Regelmäßige augenärztliche Untersuchungen sind wichtig.
3. Ursachen und Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „3. Ursachen und Risikofaktoren“Die Ursache des Alagille-Syndroms sind Mutationen in Genen, die den Notch-Signaltransduktionsweg bilden.
- JAG1-Mutation: Macht etwa 94–95 % aller Fälle aus. Es wurden 604 pathogene Mutationen berichtet, wobei Frameshift-Mutationen am häufigsten sind (233), gefolgt von Nonsense-Mutationen (120) und Missense-Mutationen (118)3). Der Großteil der Mutationen (95,5 %) befindet sich in Exonregionen3).
- NOTCH2-Mutation: Macht etwa 2,5 % aus.
- Strukturelle Mutationen: Auch Mutationen, die durch konventionelle Sequenzierung schwer nachweisbar sind, wie die Zerstörung von JAG1 durch balancierte Translokation, wurden berichtet4).
Diese Gene sind an der Zelldifferenzierung während der Embryonalentwicklung beteiligt. Mutationen beeinträchtigen die normale Differenzierung mehrerer Organe, darunter intrahepatische Gallengänge, Herz, Skelett und Augen.
Der Erbgang ist autosomal-dominant, aber die Penetranz ist unvollständig. Über 40 % der vererbten JAG1-Mutationen werden anlässlich der Diagnose eines Alagille-Syndroms bei anderen Familienmitgliedern entdeckt 2). Es gibt auch Berichte über somatische/Keimzellmosaike bei Eltern 2).
4. Diagnose und Untersuchungsmethoden
Abschnitt betitelt „4. Diagnose und Untersuchungsmethoden“Klinische Diagnosekriterien
Abschnitt betitelt „Klinische Diagnosekriterien“Auch ohne definitive genetische Tests ist eine klinische Diagnose mit einer Kombination von mindestens 3 der 7 wichtigsten klinischen Befunde möglich. Die überarbeiteten Kriterien schließen auch die Familienanamnese und das Vorhandensein einer pathogenen JAG1-Mutation in die Diagnosekriterien ein 2).
Gentest
Abschnitt betitelt „Gentest“Bei bis zu 95 % der Patienten mit Alagille-Syndrom wird eine definitive Mutation identifiziert. Die Testoptionen sind wie folgt:
| Testmethode | Nachweisziel | Besondere Hinweise |
|---|---|---|
| Genpanel/WES | SNV und kleine InDels | Am häufigsten |
| MLPA | Großdeletion von JAG1 | Ergänzung des Panels |
| OGM (optische Genomkartierung) | Balanzierte Translokation / komplexe strukturelle Mutation | Nützlich bei negativen Fällen mit konventionellen Methoden4) |
In Fällen, in denen durch Standard-Panel-Sequenzierung oder WGS keine Mutation nachgewiesen wurde, wurde durch OGM eine balancierte Translokation t(4;20)(q22.1;p12.2) identifiziert 4). Die Kombination mehrerer Testmethoden verbessert die Diagnoserate 4).
Leberbiopsie
Abschnitt betitelt „Leberbiopsie“Wird zur Bestätigung einer Gallengangsverringerung verwendet. Ein Gallengang/Pfortader-Verhältnis unter 0,4 (normal 0,9–1,8) weist auf eine Gallengangshypoplasie hin2). Mit der Verbreitung von Gentests sinkt jedoch die Notwendigkeit einer Leberbiopsie.
Differenzialdiagnose
Abschnitt betitelt „Differenzialdiagnose“Die Abgrenzung zu Erkrankungen, die eine Cholestase verursachen, ist besonders wichtig.
- Gallengangsatresie: Beim Alagille-Syndrom kann eine Fehldiagnose als Gallengangsatresie zu einer Kasai-Operation führen, die eine schlechte Prognose zur Folge hat2)3). Die Matrix-Metalloproteinase-7 (MMP-7) ist für die Differenzialdiagnose nützlich.
- Alpha-1-Antitrypsin-Mangel und Mukoviszidose
- Progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC)
- 22q11.2-Deletionssyndrom : Zur Differenzialdiagnose von Herz- und Skelettfehlbildungen in Betracht ziehen.
- Differenzialdiagnose des hinteren embryonalen Rings : Axenfeld-Rieger-Syndrom, Banayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom. Auch bei 8–15 % der Allgemeinbevölkerung zu finden.
Q
Warum ist die Abgrenzung zur Gallengangsatresie wichtig?
A
Wenn das Alagille-Syndrom fälschlicherweise als Gallengangsatresie diagnostiziert und eine Kasai-Operation durchgeführt wird, verschlechtert sich die Prognose, und die Mortalität sowie die Lebertransplantationsrate steigen3). Die Unterscheidung mittels Mucin-7-Messung und Gentests ist wichtig.
5. Standardbehandlung
Abschnitt betitelt „5. Standardbehandlung“Die Behandlung des Alagille-Syndroms konzentriert sich auf die symptomatische Therapie der Funktionsstörungen der einzelnen Organsysteme.
Management des hepatobiliären Systems
Abschnitt betitelt „Management des hepatobiliären Systems“Ernährungsmanagement
Abschnitt betitelt „Ernährungsmanagement“Eine kalorienreiche Ernährung und die Supplementierung fettlöslicher Vitamine (A, D, E, K) sind grundlegend. MCT-angereicherte Milch oder Sondenernährung können erforderlich sein 5).
Medikamentöse Therapie
Abschnitt betitelt „Medikamentöse Therapie“Die Linderung von Juckreiz und die Verringerung der Cholestase sind die Hauptziele der Behandlung.
- Ursodeoxycholsäure (UDCA) : 15 mg/kg/Tag in zwei Dosen. Wird als Mittel der ersten Wahl gegen Juckreiz eingesetzt5).
- Rifampicin : Pregnan-X-Rezeptor-Agonist. 5 mg/kg alle 12 Stunden5).
- Cholestyramin : Gallensäurebinder.
- Antihistaminika : Hydroxyzin usw. Begrenzte direkte Verbesserung des Juckreizes, trägt aber zur Verbesserung des Schlafs bei1).
IBAT-Inhibitoren
Abschnitt betitelt „IBAT-Inhibitoren“Inhibitoren des ilealen Gallensäuretransporters (IBAT) sind eine neue Medikamentenklasse.
- Maralixibat (Livmarli®) : Von der FDA für Kinder ab 3 Monaten zugelassen. Anfangsdosis 190 μg/kg/Tag, nach Bestätigung der Verträglichkeit Steigerung auf 380 μg/kg/Tag5).
- Odevixibat : Von der FDA für Kinder ab 12 Monaten zugelassen.
Garcia et al. (2023) berichteten über eine 7-jährige Nachbeobachtung eines Mädchens, das im Alter von 2 Jahren mit Maralixibat begann1). Der Juckreiz besserte sich 10 Tage nach Behandlungsbeginn deutlich, und in Woche 4 wurde ein ItchRO(Obs)-Score von 0 (vollständiges Verschwinden) erreicht. Die Clinician Scratch Scale verbesserte sich von 4 (Selbstverletzung) auf 0. Der Größen-z-Score verbesserte sich von -2,17 auf -1,07, der Gewichts-z-Score von -1,65 auf -0,87, und alle anderen Antipruritika konnten abgesetzt werden.
Quintero-Bernabeu et al. (2026) berichteten über einen Säugling, bei dem sich die Leberfibrose nach Maralixibat-Gabe von Ishak-Stadium 4–5 auf F2 zurückbildete5). Eine Abnahme der Lebersteifigkeit in der Scherwellenelastographie, eine Verkleinerung der Splenomegalie (16 cm → 12 cm) und eine Erholung der Thrombozytenzahl (73.000 → 165.000 × 10⁹/L) wurden beobachtet. Bei einer 15-jährigen Frau verschwand der Juckreiz nach 24-monatiger Behandlung vollständig, die Lebersteifigkeit verbesserte sich von 13,8 auf 9,2 kPa, die Splenomegalie von 20 auf 15 cm und die Thrombozyten von 105.000 auf 152.000.
IBAT-Inhibitoren verbessern nicht nur den Juckreiz, sondern es häufen sich auch Daten, die auf eine Verbesserung von Fibrose und portaler Hypertonie hindeuten5). Eine Verbesserung des ereignisfreien Überlebens wurde ebenfalls berichtet, und einige Experten betrachten sie als Erstlinientherapie.
Chirurgische Behandlung
Abschnitt betitelt „Chirurgische Behandlung“- Partielle externe biliäre Fistelung: Eine Option bei medikamentös refraktärem Juckreiz.
- Cholezystokolostomie: Wird als interne biliäre Umleitung berichtet. Durgin et al. (2022) berichteten in einer Serie von 3 Fällen eine Verbesserung des Juckreiz-Scores von durchschnittlich 3,33 auf 18). Ein Fall entwickelte jedoch ein fortschreitendes Leberversagen, das eine Lebertransplantation erforderte.
- Lebertransplantation: Durchgeführt bei refraktärem Juckreiz, portaler Hypertension oder terminalem Leberversagen. Die Transplantation erfolgt im Medianalter von 2,8 Jahren, und 72 % werden vor dem 5. Lebensjahr durchgeführt5). Juckreiz macht 69 % der Transplantationsindikationen aus.
Kardiovaskuläres Management
Abschnitt betitelt „Kardiovaskuläres Management“Eine Herzoperation kann bei peripherer Pulmonalarterienstenose oder Fallot-Tetralogie erforderlich sein. Bei Patienten mit Alagille-Syndrom wurde ein Risiko für Oxygenatorversagen während der kardiopulmonalen Bypass-Operation berichtet9). Dies wird auf eine Membranbeschichtung durch Hyperlipidämie zurückgeführt, und Maßnahmen wie Schaltkreisänderungen oder Hypothermie-Management wurden als Gegenmaßnahmen berichtet9).
Q
Kann eine Lebertransplantation mit Maralixibat vermieden werden?
A
Obwohl dies nicht bei allen Patienten vermeidbar ist, wurde über eine verbesserte ereignisfreie Überlebensrate bei frühzeitiger Verabreichung berichtet 5). Es gibt Fälle, in denen der Juckreiz vollständig verschwand und über 7 Jahre anhielt 1). Die Notwendigkeit einer Transplantation wird anhand des Verlaufs der Leberfunktion beurteilt.
6. Pathophysiologie und detaillierter Pathomechanismus
Abschnitt betitelt „6. Pathophysiologie und detaillierter Pathomechanismus“Das Wesen des Alagille-Syndroms ist eine Störung des Notch-Signalwegs. JAG1 kodiert für den Liganden des Notch-Rezeptors (Jagged1-Protein), und NOTCH2 kodiert für den Rezeptor selbst 3).
Der Notch-Signalweg ist für die Zellschicksalsbestimmung in der Embryonalphase unerlässlich. In der Leber ist er an der Bildung der intrahepatischen Gallengänge beteiligt, im Herzen an der Entwicklung des rechten Herzens und im Skelett an der Segmentierung der Wirbelkörper. Eine Störung dieses Signals führt zu Fehlbildungen der einzelnen Organe.
Spektrum der JAG1-Mutationen
Abschnitt betitelt „Spektrum der JAG1-Mutationen“Bislang wurden 604 pathogene Mutationen berichtet 3). Die Aufschlüsselung ist wie folgt:
- Rastermutationen: 233 Fälle
- Nonsense-Mutationen: 120 Fälle
- Missense-Mutationen: 118 Fälle
- Spleißstellenmutationen: 80 Fälle
- Große Deletionen: 50 Fälle
Mutationen konzentrieren sich auf Exonregionen (577/604, 95,5 %), insbesondere auf Exon 2, 4, 6, 16, 23 und 243). Loss-of-Function (LOF)-Mutationen machen 79,97 % aus3).
Besondere Mutationsmechanismen
Abschnitt betitelt „Besondere Mutationsmechanismen“Zhang et al. (2023) identifizierten mittels OGM eine balancierte Translokation t(4;20)(q22.1;p12.2), die durch herkömmliches Panel-Sequencing, MLPA und WGS nicht nachweisbar war 4). Diese Translokation führt zur Fusion von Exon 1–2 von JAG1 mit Exon 7–1 von FAM13A, wodurch die Transkription von JAG1 vollständig verloren geht 4). Die Bruchpunkte liegen auf chr20:10,671,494 und chr4:88,813,301. An den Bruchpunkten liegt eine Mikrohomologie von 5 Basen vor, was auf einen Mechanismus der nichthomologen Endverknüpfung hindeutet 4).
Genotyp-Phänotyp-Korrelation
Abschnitt betitelt „Genotyp-Phänotyp-Korrelation“Es besteht keine eindeutige Genotyp-Phänotyp-Korrelation 6). Selbst innerhalb von Familien mit derselben Mutation können die klinischen Bilder stark variieren. Im Bericht von Lee et al. (2023) führte die Diagnose eines Alagille-Syndroms bei einem Säugling zur Diagnose der Mutter, die einen nahezu asymptomatischen Phänotyp mit nur charakteristischen Gesichtszügen und einer Neugeborenengelbsucht in der Vorgeschichte aufwies 2).
Das gleichzeitige Auftreten einer angeborenen Hypothyreose ist selten, aber Feng et al. (2024) berichteten über einen Patienten mit der LOF-Mutation p.Pro325Leufs*87 in JAG1, der eine CH aufwies 3). Es wird vermutet, dass der Notch-Signalweg auch an der Schilddrüsenentwicklung beteiligt sein könnte 3).
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Abschnitt betitelt „7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)“Verbesserung der Leberfibrose durch IBAT-Inhibitoren
Abschnitt betitelt „Verbesserung der Leberfibrose durch IBAT-Inhibitoren“Die juckreizlindernde Wirkung von Maralixibat ist gut belegt, aber seine Wirkung auf Leberfibrose und portale Hypertonie befindet sich noch in der Forschungsphase.
Quintero-Bernabeu et al. (2026) bestätigten mittels Leberbiopsie eine Regression von Leberzirrhose (Ishak-Stadium 4–5) zu F2 nach Gabe von Maralixibat 5). Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die Verringerung der hepatischen Anhäufung von Gallensäuren Zellschädigung, Entzündung und Fibrose unterdrückt. Allerdings ist die Fallzahl gering, und ein Stichprobenfehler oder der Einfluss des natürlichen Verlaufs können nicht ausgeschlossen werden.
Management des Pseudotumor-cerebri-Syndroms
Abschnitt betitelt „Management des Pseudotumor-cerebri-Syndroms“Das Auftreten eines Pseudotumor-cerebri-Syndroms beim Alagille-Syndrom ist äußerst selten, es wurden nur 8 Fälle berichtet7).
Polemikos et al. (2021) berichteten über die erste kontinuierliche intrakranielle Druckmessung bei einem Patienten mit Alagille-Syndrom7). Bei einem 4-jährigen Jungen verschwand das Papillenödem nach einer ventrikuloperitonealen Shunt-Operation vollständig, und es trat bei einer 12-jährigen Langzeitnachbeobachtung kein Rezidiv auf. Es wird vermutet, dass die Beteiligung des Notch-Signalwegs an der Gefäßentwicklung über mikrovaskuläre Anomalien des Plexus choroideus zu Anomalien der Liquorproduktion und -resorption führen könnte7).
Fortschritte in der genetischen Diagnostik
Abschnitt betitelt „Fortschritte in der genetischen Diagnostik“Für strukturelle Varianten, die mit herkömmlichen Gen-Panels oder WGS schwer nachweisbar sind, hat sich OGM (optische Genomkartierung) als nützlich erwiesen4). OGM markiert lineare DNA-Moleküle in Megabasengröße fluoreszierend mit einem CTTAAG-Motiv und führt eine De-novo-Genomassemblierung durch. Es eignet sich hervorragend zum Nachweis von Translokationen, Inversionen, Tandem-Repeats und komplexen Genomumlagerungen, kann jedoch keine Robertson-Translokationen nachweisen4).
Schwangerschaftsmanagement
Abschnitt betitelt „Schwangerschaftsmanagement“Daten zu Schwangerschaftsausgängen bei Frauen mit Alagille-Syndrom sind äußerst begrenzt.
Morton et al. (2021) untersuchten 11 in der Literatur beschriebene Schwangerschaften und fanden in 64 % eine fetale Wachstumsrestriktion und in 18 % eine Präeklampsie6). Der Schweregrad der Herzerkrankung, die portale Hypertension und Nierenerkrankungen beeinflussen das Schwangerschaftsrisiko maßgeblich.
8. Literaturverzeichnis
Abschnitt betitelt „8. Literaturverzeichnis“- Garcia A, Hsu E, Lin HC. Resolution of pruritus in a child with Alagille syndrome treated with maralixibat for seven years: durable response and discontinuation of other medications. JPGN Reports. 2023;4(3):e335.
- Lee PS, Silva Sepulveda JA, Del Campo M, et al. A neonatal case of vascular ring with Alagille syndrome. SAGE Open Med Case Rep. 2023;11:1-4.
- Feng X, Ping J, Gao S, et al. Novel JAG1 variants leading to Alagille syndrome in two Chinese cases. Sci Rep. 2024;14:1812.
- Zhang YQ, Gao PF, Yang JM, et al. Balanced translocation disrupting JAG1 identified by optical genomic mapping in suspected Alagille syndrome. Hum Mutat. 2023;2023:5396281.
- Quintero-Bernabeu J, Padrós-Fornieles C, Mercadal-Hally M, et al. Beyond pruritus in Alagille syndrome: potential effects of maralixibat on fibrosis and portal hypertension—insights from two case studies. Front Med. 2026;12:1707258.
- Morton A, Kumar S. Alagille syndrome and pregnancy. Obstet Med. 2021;14(1):39-41.
- Polemikos M, Hermann EJ, Heissler HE, et al. Pseudotumor cerebri syndrome in a child with Alagille syndrome: intracranial pressure dynamics and treatment outcome after ventriculoperitoneal shunting. Childs Nerv Syst. 2021;37:2899-2904.
- Durgin JM, Crum R, Kim HB, Cuenca AG. Outcomes of internal biliary diversion using cholecystocolostomy for patients with severe Alagille syndrome. J Surg Case Rep. 2022;2022(7):rjac307.
- Moore AC, Sieck KN, Lojovich SJ, et al. Alagille syndrome and repeat oxygenator failure during cardiopulmonary bypass: a word of caution. J Extra Corpor Technol. 2022;54:338-342.