肝膽系統
肝內膽管發育不全：最根本的病理發現。
膽汁淤積：出現黃疸、搔癢、黃色瘤。
門脈高壓：進展病例伴隨脾腫大、血小板減少。
阿拉吉欧症候群
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 阿拉吉歐症候群是什麼
Section titled “1. 阿拉吉歐症候群是什麼”阿拉吉歐症候群（Alagille syndrome; ALGS）是由JAG1基因或NOTCH2基因突變引起的體染色體顯性遺傳疾病。1969年Daniel Alagille首次報告其臨床表現3)。1997年JAG1被確認為致病基因3)。
盛行率估計為每30,000至100,000人中有1人。JAG1突變約佔94-95%，NOTCH2突變約佔2.5%5)。約60%為新發突變，30-50%來自父母遺傳2)。
臨床表現多樣，且滲透率個體差異大。同卵雙胞胎中也有表現型不一致的報告6)。確診患者的家族中，許多人雖有臨床特徵但未達診斷標準。
Q
阿拉吉歐症候群有多罕見？
A
此為一種罕見疾病，估計發生率為30,000至100,000分之一。許多患者在出生後6個月內因新生兒膽汁淤積而發病2)。隨著基因檢測的普及，診斷率正逐步提高。
2. 主要症狀與臨床表現
Section titled “2. 主要症狀與臨床表現”阿拉吉歐症候群是一種多器官疾病，侷限於眼部的自覺症狀較少。全身症狀以下列表現較為明顯。
- 黃疸：因肝膽系統障礙，從出生早期即可發現。
- 搔癢感：因膽汁滯留引起嚴重搔癢，甚至可能導致自傷行為。
- 生長障礙：因脂溶性維生素吸收不良及營養障礙所致。
關於眼睛，大多數病例視功能得以維持，但少數報告指出出現黃斑萎縮導致視力下降的案例。
阿拉吉歐症候群有七項主要臨床表現。
心血管系統
周邊肺動脈狹窄：最常見的心臟病變，75%以上患者可見2)。
法洛四聯症：7~12%的患者可見的複雜心臟畸形2)。
血管異常：可能影響腦血管、腎血管及主動脈。
眼部表現
後胚胎環：最常見的眼部表現。請注意，一般人群中也有8~15%可見此徵。
視神經盤異常：可見到發育不全、隆起、傾斜等。
脈絡膜視網膜變化：廣泛的色素脫失或RPE不規則色素沉著。
骨骼・臉部外觀
蝶形椎體：最常見的骨骼異常。
特徵性面容：突出的額頭、尖下巴、深眼窩、鞍狀鼻。
骨質減少症：伴隨骨折風險增加。
文獻回顧顯示，93.8%有肝臟異常、90.2%有心臟異常、87.9%有特徵性面容、65.5%有脊椎異常、49.7%有後胚胎環、28.9%有腎臟異常3)。
眼科檢查發現的詳細說明
Section titled “眼科檢查發現的詳細說明”前眼部除了後部胎生環之外，有時會伴隨虹膜異常。不過眼壓和瞳孔功能通常正常。
後眼部則有以下報告：
- 脈絡膜及視網膜廣泛的色素脫失：光學同調斷層掃描可確認脈絡膜變薄（leptochoroid）。
- 視網膜色素上皮不規則的色素沉著
- 復發性視網膜內出血：推測由微血管異常引起。
- 視神經乳頭玻璃膜疣
可能發生腎小管酸中毒、膀胱輸尿管逆流、腎發育不良等2)5)。腎異常的發生率報告範圍為25%至95%不等6)。
已知有動脈瘤或煙霧症候群等腦血管異常。也有新生兒案例報告，透過MRA發現顱內發育不全的內頸動脈2)。血管事件是發病率和死亡率的重要原因。在首例合併血管環的報告中，右主動脈弓、迷走左鎖骨下動脈和左動脈導管形成了一個環2)。
Q
眼睛症狀是否可能導致視力下降？
A
多數患者的視功能得以保留。但部分病例可能出現黃斑萎縮而影響視力。也有因假性視乳頭水腫（PTCS）導致視力下降的報告7)。定期眼科檢查很重要。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”阿拉吉歐症候群的原因為構成Notch信號傳導路徑的基因突變。
- JAG1突變：約占所有病例的94-95%。已有604種致病性突變被報導，其中以框架位移突變最多（233例），其次為無義突變（120例）和錯義突變（118例）3)。大部分突變（95.5%）位於外顯子區域3)。
- NOTCH2突變：約占2.5%。
- 結構變異：已有報告指出，平衡型轉位導致JAG1破壞等，常規定序難以檢測的變異4)。
這些基因參與胚胎期的細胞分化。突變會妨礙肝內膽管、心臟、骨骼、眼睛等多個器官的正常分化。
遺傳模式為體染色體顯性遺傳，但外顯率不完全。超過40%的遺傳性JAG1突變是在其他家庭成員確診阿拉吉歐症候群後才被發現2)。也有父母體細胞/生殖細胞鑲嵌型的報告2)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”臨床診斷標準
Section titled “臨床診斷標準”即使沒有確定的基因檢測，若符合7項主要臨床表現中的3項以上，即可進行臨床診斷。修訂後的標準中，家族史和JAG1致病性突變的存在也納入診斷要件2)。
在阿拉吉歐症候群患者中，高達95%可找到確定性突變。檢測方法的選擇如下：
| 檢測方法 | 檢測目標 | 備註 |
|---|---|---|
| 基因面板/WES | SNV・小規模InDel | 最常見 |
| MLPA | JAG1大規模缺失 | 面板的補充 |
| OGM（光學基因組定位） | 平衡型轉位／複雜結構變異 | 對傳統方法陰性病例有幫助4) |
曾有報告指出，在常規的基因組合定序或全基因體定序未能檢測出變異的病例中，OGM鑑定出平衡型轉位t(4;20)(q22.1;p12.2)4)。結合多種檢測方法可提高診斷率4)。
用於確認膽管減少。膽管/門脈域比值小於0.4（正常值為0.9～1.8）則判定為膽管發育不全2)。然而，隨著基因檢測的普及，肝臟切片的需求已降低。
與引起膽汁淤積的疾病進行鑑別尤其重要。
- 膽道閉鎖症：阿拉吉歐症候群若被誤診為膽道閉鎖症而施行Kasai手術，預後不佳2)3)。基質金屬蛋白酶-7（MMP-7）有助於鑑別診斷。
- α1-抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纖維化
- 進行性家族性肝內膽汁淤積症（PFIC）
- 22q11.2缺失症候群：需與心臟、骨骼畸形進行鑑別。
- 後部胎生環的鑑別：Axenfeld-Rieger症候群、Bannayan-Riley-Ruvalcaba症候群。在一般人口中也可見於8-15%。
Q
為何與膽道閉鎖症的鑑別很重要？
A
若Alagille症候群被誤診為膽道閉鎖症而進行Kasai手術，預後會惡化，死亡率和肝移植率會上升3)。透過黏膜類天疱瘡-7測定或基因檢測進行鑑別非常重要。
5. 標準治療法
Section titled “5. 標準治療法”阿拉吉歐症候群的治療主要以針對各器官系統功能不全的症狀治療為中心。
肝膽系統的管理
Section titled “肝膽系統的管理”基本原則是攝取高熱量飲食並補充脂溶性維生素（A、D、E、K）。有時可能需要使用MCT強化配方奶或管灌飲食5)。
主要治療目標為緩解搔癢與減輕膽汁淤積。
- 熊去氧膽酸（UDCA）：每日15mg/kg，分兩次服用。曾作為搔癢的第一線治療藥物5)。
- 利福平：孕烷X受體激動劑。每次5mg/kg，每12小時一次5)。
- 消膽胺：膽酸結合樹脂。
- 抗組織胺藥：如羥嗪。對搔癢的直接改善有限，但有助於改善睡眠1)。
IBAT抑制劑
Section titled “IBAT抑制劑”迴腸膽酸轉運蛋白（IBAT）抑制劑是一類新型治療藥物。
- 馬拉利昔巴（Livmarli®）：獲FDA核准用於3個月以上嬰兒。初始劑量190 μg/kg/天，確認耐受性後增至380 μg/kg/天5)。
- 奧德維昔巴：獲FDA核准用於12個月以上兒童。
Garcia等人（2023）報告了一名2歲女童接受馬拉利昔巴治療後長達7年的追蹤結果1)。給藥後10天搔癢明顯改善，第4週ItchRO(Obs)評分降至0（完全消失）。臨床搔抓量表從4（有自傷行為）改善至0。身高z分數從−2.17提升至−1.07，體重z分數從−1.65提升至−0.87，且所有其他止癢藥物皆可停用。
Quintero-Bernabeu等人（2026）報告了一名嬰兒在服用馬拉利昔巴後，肝纖維化從Ishak 4~5期退縮至F2期5)。剪切波彈性成像顯示肝臟硬度降低，脾腫縮小（16cm→12cm），血小板計數恢復（73,000→165,000×10⁹/L）。一名15歲女性患者在用藥24個月後，搔癢完全消失，肝臟硬度從13.8降至9.2 kPa，脾腫從20cm縮小至15cm，血小板從105,000升至152,000。
IBAT抑制劑不僅能改善搔癢，還累積了顯示其可改善纖維化和門脈高壓的數據5)。無事件存活率的改善也有報告，部分專家將其定位為第一線治療。
- 部分體外膽汁引流術：對藥物治療無效的搔癢的選擇。
- 膽囊結腸吻合術（cholecystocolostomy）：作為內部膽汁分流術被報告。Durgin等人（2022）在3例病例系列中報告，搔癢評分平均從3.33改善至18)。但其中1例進展為進行性肝衰竭，需要肝移植。
- 肝移植：用於難治性搔癢、門脈高壓症、末期肝衰竭的情況。中位年齡2.8歲時進行移植，72%在5歲內施行5)。搔癢佔移植適應症的69%。
心血管系統的管理
Section titled “心血管系統的管理”周邊肺動脈狹窄或法洛氏四重症可能需要心臟手術。阿拉吉歐症候群患者的心臟手術中，有報告指出體外循環時氧合器故障的風險9)。推測原因為高脂血症導致的膜塗層，對策包括更換管路或低溫管理9)。
Q
馬拉利昔巴特能否避免肝臟移植？
A
並非所有患者都能避免，但早期給藥已報告可改善無事件存活率5)。也有案例顯示搔癢完全消失並持續超過七年1)。需根據肝功能變化判斷是否需要移植。
6. 病理生理學・詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學・詳細發病機制”阿拉吉歐症候群的本質是Notch信號傳導路徑的障礙。JAG1編碼Notch受體的配體（Jagged1蛋白），而NOTCH2則編碼受體本身3)。
Notch信號在胚胎期的細胞命運決定中不可或缺。在肝臟中參與肝內膽管的形成，在心臟中參與右心系統的發育，在骨骼中參與椎體的分節化。此信號的異常會導致各器官的形成缺陷。
JAG1突變的譜系
Section titled “JAG1突變的譜系”迄今為止已有604種致病性突變被報導3)。其分類如下：
- 框架位移突變：233例
- 無義突變：120例
- 錯義突變：118例
- 剪接位點突變：80例
- 大片段缺失：50例
突變集中在外顯子區域（577/604，95.5%），尤其是外顯子2、4、6、16、23、243)。功能喪失（LOF）突變佔79.97%3)。
特殊突變機制
Section titled “特殊突變機制”Zhang等人（2023）使用OGM鑑定出平衡易位t(4;20)(q22.1;p12.2)，此易位無法透過常規的基因面板定序、MLPA或WGS檢測到4)。該易位導致JAG1的外顯子12與FAM13A的外顯子71融合，使JAG1的轉錄完全喪失4)。斷點位於chr20:10,671,494和chr4:88,813,301。斷點處存在5個鹼基的微同源序列，提示可能經由非同源末端連接機制發生4)。
基因型與表現型的關聯
Section titled “基因型與表現型的關聯”明確的基因型-表現型關聯尚未建立6)。即使在同一突變的家庭內，臨床表現也可能差異很大。Lee等人（2023）的報告指出，一名嬰兒因確診阿拉吉歐症候群而導致其母親也被診斷，母親僅有特徵性面容和新生兒黃疸病史，表現型近乎無症狀2)。
先天性甲狀腺功能低下症的合併雖然罕見，但Feng等人（2024）報告了一名帶有JAG1基因LOF突變p.Pro325Leufs*87的患者合併CH3)。這暗示Notch訊號可能也參與甲狀腺發育3)。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”IBAT抑制劑改善肝纖維化的效果
Section titled “IBAT抑制劑改善肝纖維化的效果”Maralixibat的止癢效果已獲證實，但其對肝纖維化及門脈高壓的效果仍處於研究階段。
Quintero-Bernabeu等人（2026）報告，在給予maralixibat後，肝臟切片顯示肝硬化（Ishak stage 4～5）退縮至F25)。提出假說認為，肝細胞中膽汁酸的積累減少，可抑制細胞損傷、發炎及纖維化。然而，病例數少，無法排除取樣偏差及自然病程的影響。
假性腦瘤症候群的管理
Section titled “假性腦瘤症候群的管理”阿拉吉歐症候群合併假性腦瘤症候群極為罕見，目前僅有8例報告7)。
Polemikos等人（2021）報告了首例阿拉吉歐症候群患者的持續顱內壓監測7)。一名4歲男童在接受腦室腹腔分流術後，視乳頭水腫完全消失，且長期追蹤12年未見復發。推測Notch訊息傳導路徑參與血管發育，可能透過脈絡叢的微血管異常，導致腦脊髓液生成與吸收異常7)。
基因診斷技術的進步
Section titled “基因診斷技術的進步”對於傳統基因面板或全基因組測序難以檢測的結構變異，光學基因組定序已被證實具有實用價值4)。OGM 以 CTTAAG 基序對百萬鹼基大小的線性 DNA 分子進行螢光標記，並進行從頭基因組組裝。它在檢測轉位、倒位、串聯重複和複雜基因組重組方面表現優異，但無法檢測羅伯遜易位4)。
關於阿拉吉歐症候群女性患者的妊娠結局數據極為有限。
Morton等人（2021）檢視文獻中所有11例妊娠，發現64%有胎兒生長遲滯，18%有子癇前症6)。心臟疾病的嚴重程度、門脈高壓及腎臟疾病會大幅影響妊娠風險。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Garcia A, Hsu E, Lin HC. Resolution of pruritus in a child with Alagille syndrome treated with maralixibat for seven years: durable response and discontinuation of other medications. JPGN Reports. 2023;4(3):e335.
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- Feng X, Ping J, Gao S, et al. Novel JAG1 variants leading to Alagille syndrome in two Chinese cases. Sci Rep. 2024;14:1812.
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- Quintero-Bernabeu J, Padrós-Fornieles C, Mercadal-Hally M, et al. Beyond pruritus in Alagille syndrome: potential effects of maralixibat on fibrosis and portal hypertension—insights from two case studies. Front Med. 2026;12:1707258.
- Morton A, Kumar S. Alagille syndrome and pregnancy. Obstet Med. 2021;14(1):39-41.
- Polemikos M, Hermann EJ, Heissler HE, et al. Pseudotumor cerebri syndrome in a child with Alagille syndrome: intracranial pressure dynamics and treatment outcome after ventriculoperitoneal shunting. Childs Nerv Syst. 2021;37:2899-2904.
- Durgin JM, Crum R, Kim HB, Cuenca AG. Outcomes of internal biliary diversion using cholecystocolostomy for patients with severe Alagille syndrome. J Surg Case Rep. 2022;2022(7):rjac307.
- Moore AC, Sieck KN, Lojovich SJ, et al. Alagille syndrome and repeat oxygenator failure during cardiopulmonary bypass: a word of caution. J Extra Corpor Technol. 2022;54:338-342.