Sindrom Alagille

Poin Penting Sekilas

Poin Penting Penyakit Ini

• Sindrom Alagille adalah penyakit autosomal dominan yang disebabkan oleh mutasi gen JAG1 atau NOTCH2.
• Ditandai dengan tujuh temuan klinis utama: hepatobilier, jantung, mata, tulang, ginjal, wajah, dan pembuluh darah.
• Pada bidang oftalmologi, embriotokson posterior adalah yang paling sering ditemukan, terjadi pada sekitar 50% pasien.
• Kelainan jantung ditemukan pada lebih dari 90% kasus, dengan stenosis arteri pulmonalis perifer sebagai yang paling umum.
• Hingga 75% pasien memerlukan transplantasi hati, dan penyakit hati sangat memengaruhi prognosis.
• Obat penghambat IBAT, maralixibat, telah disetujui FDA dan diharapkan dapat mengurangi pruritus serta menghindari transplantasi hati.
• Perbedaan penetrasi sangat besar, sehingga fenotipe dapat sangat bervariasi bahkan dalam satu keluarga.

1. Apa itu Sindrom Alagille?

Sindrom Alagille (Alagille syndrome; ALGS) adalah penyakit genetik dominan autosomal yang disebabkan oleh mutasi pada gen JAG1 atau NOTCH2. Daniel Alagille pertama kali melaporkan gambaran klinisnya pada tahun 1969³⁾. Pada tahun 1997, JAG1 diidentifikasi sebagai gen penyebab³⁾.

Prevalensi diperkirakan 1 dari 30.000 hingga 100.000 orang. Mutasi JAG1 mencakup sekitar 94–95%, dan mutasi NOTCH2 sekitar 2,5%⁵⁾. Sekitar 60% merupakan mutasi de novo, dan 30–50% diwariskan dari orang tua²⁾.

Gambaran klinis bervariasi dengan perbedaan penetrasi yang besar antar individu. Bahkan pada kembar identik, dilaporkan adanya ketidaksesuaian fenotipe⁶⁾. Banyak anggota keluarga pasien yang terdiagnosis memiliki ciri klinis tetapi tidak memenuhi kriteria diagnosis.

Q Seberapa langka sindrom Alagille?

A

Penyakit langka yang diperkirakan terjadi pada 1 dari 30.000 hingga 100.000 orang. Banyak pasien mengalami kolestasis neonatal dalam 6 bulan pertama kehidupan ²⁾. Tingkat diagnosis meningkat seiring meluasnya tes genetik.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gejala Subjektif

Sindrom Alagille adalah penyakit multi-organ, dengan sedikit gejala subjektif yang terbatas pada mata. Gejala sistemik berikut ini menonjol.

• Jaundice: Terlihat sejak awal kelahiran akibat gangguan saluran empedu hati.
• Gatal: Gatal berat terjadi akibat kolestasis. Beberapa kasus dapat menyebabkan cedera diri.
• Gangguan pertumbuhan: Disebabkan oleh malabsorpsi vitamin yang larut dalam lemak dan gangguan nutrisi.

Mengenai mata, sebagian besar kasus mempertahankan fungsi penglihatan, namun beberapa kasus dilaporkan mengalami atrofi makula yang menyebabkan penurunan ketajaman penglihatan.

Temuan Klinis

Sindrom Alagille memiliki tujuh temuan klinis utama.

Hepatobilier

Hipoplasia duktus biliaris intrahepatik: Temuan patologis yang paling mendasar.

Kolestasis: menyebabkan penyakit kuning, gatal, dan xanthelasma.

Hipertensi portal: pada kasus lanjut disertai splenomegali dan trombositopenia.

Kardiovaskular

Stenosis arteri pulmonalis perifer: kelainan jantung paling sering, ditemukan pada lebih dari 75% kasus²⁾.

Tetralogi Fallot: Kelainan jantung kompleks yang ditemukan pada 7–12% kasus²⁾.

Kelainan pembuluh darah: Dapat memengaruhi pembuluh darah otak, ginjal, dan aorta.

Temuan Okular

Cincin embrional posterior: Temuan okular yang paling sering. Perlu diperhatikan bahwa hal ini juga ditemukan pada 8–15% populasi umum.

Kelainan diskus optikus: hipoplasia, elevasi, atau kemiringan dapat ditemukan.

Perubahan koroidoretina: depigmentasi luas atau pigmentasi RPE yang tidak teratur.

Kerangka dan Wajah

Vertebra kupu-kupu: kelainan kerangka yang paling sering terjadi.

Wajah khas: Dahi menonjol, rahang runcing, rongga mata dalam, hidung pelana.

Osteopenia: Disertai peningkatan risiko patah tulang.

Tinjauan literatur melaporkan kelainan hati pada 93,8%, kelainan jantung pada 90,2%, wajah khas pada 87,9%, kelainan tulang belakang pada 65,5%, arkus posterior embrionik pada 49,7%, dan kelainan ginjal pada 28,9% ³⁾.

Rincian Temuan Oftalmologis

Pada segmen anterior, selain cincin embrional posterior, dapat disertai kelainan iris. Namun, tekanan intraokular dan fungsi pupil biasanya normal.

Pada segmen posterior, telah dilaporkan hal-hal berikut:

• Depigmentasi luas koroid dan retina: Tomografi koherensi optik dapat menunjukkan penipisan koroid (leptokoroid).
• Hiperpigmentasi ireguler epitel pigmen retina
• Perdarahan retina berulang: Diduga disebabkan oleh kelainan mikrovaskuler.
• Drusen papil saraf optik

Ginjal

Asidosis tubulus ginjal, refluks vesikoureteral, dan displasia ginjal dapat terjadi²⁾⁵⁾. Frekuensi kelainan ginjal dilaporkan bervariasi antara 25–95%⁶⁾.

Kelainan pembuluh darah

Kelainan pembuluh darah otak seperti aneurisma dan sindrom moyamoya diketahui. Kasus neonatus dengan arteri karotis interna hipoplastik intrakranial yang terkonfirmasi pada MRA juga telah dilaporkan ²⁾. Kejadian vaskular merupakan penyebab penting morbiditas dan mortalitas. Pada kasus pertama dengan anomali lengkung aorta, lengkung aorta kanan, arteri subklavia kiri yang aberrant, dan duktus arteriosus kiri membentuk sebuah cincin ²⁾.

Q Apakah gejala mata dapat menyebabkan penurunan penglihatan?

A

Fungsi penglihatan tetap terjaga pada banyak pasien. Namun, pada beberapa kasus, atrofi makula dapat terjadi dan mempengaruhi penglihatan. Penurunan penglihatan akibat pseudopapiledema (PTCS) juga telah dilaporkan ⁷⁾. Pemeriksaan mata secara teratur sangat penting.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab sindrom Alagille adalah mutasi pada gen yang membentuk jalur sinyal Notch.

• Mutasi JAG1: Mencakup sekitar 94–95% dari seluruh kasus. Terdapat 604 mutasi patogenik yang telah dilaporkan, dengan mutasi pergeseran kerangka (frameshift) paling banyak (233 kasus), diikuti oleh mutasi nonsense (120 kasus), dan mutasi missense (118 kasus)³⁾. Sebagian besar mutasi (95,5%) terletak di daerah ekson³⁾.
• Mutasi NOTCH2: Mencakup sekitar 2,5%.
• Variasi struktural: Mutasi seperti kerusakan JAG1 akibat translokasi seimbang, yang sulit dideteksi dengan sekuensing biasa, juga telah dilaporkan ⁴⁾.

Gen-gen ini terlibat dalam diferensiasi sel selama masa embrio. Mutasi mengganggu diferensiasi normal beberapa organ seperti saluran empedu intrahepatik, jantung, kerangka, dan mata.

Pola pewarisan adalah autosomal dominan tetapi penetrasinya tidak lengkap. Lebih dari 40% mutasi JAG1 herediter ditemukan setelah diagnosis sindrom Alagille pada anggota keluarga lain ²⁾. Mosaik somatik/germinal pada orang tua juga telah dilaporkan ²⁾.

Tentang konseling genetik

Jika dicurigai sindrom Alagille, pertimbangkan untuk melakukan tes genetik tidak hanya pada pasien tetapi juga pada anggota keluarga. Kadang-kadang ditemukan kasus ringan yang belum terdiagnosis dalam keluarga. Diagnosis prenatal dan diagnosis preimplantasi mungkin tersedia.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Kriteria Diagnosis Klinis

Bahkan tanpa tes genetik yang pasti, diagnosis klinis dapat ditegakkan dengan kombinasi 3 atau lebih dari 7 temuan klinis utama. Dalam kriteria revisi, riwayat keluarga dan adanya mutasi patogenik JAG1 juga termasuk dalam persyaratan diagnosis²⁾.

Tes Genetik

Mutasi definitif teridentifikasi pada hingga 95% pasien sindrom Alagille. Pilihan metode pemeriksaan adalah sebagai berikut.

Metode Pemeriksaan	Target Deteksi	Catatan Khusus
Panel gen/WES	SNV/InDel kecil	Paling umum
MLPA	Delesi besar JAG1	Pelengkap panel
OGM (Pemetaan Genom Optik)	Translokasi seimbang / Variasi struktural kompleks	Berguna pada kasus negatif metode konvensional4)

Terdapat laporan bahwa OGM mengidentifikasi translokasi seimbang t(4;20)(q22.1;p12.2) pada kasus di mana mutasi tidak terdeteksi oleh panel sekuensing biasa atau WGS⁴⁾. Kombinasi beberapa metode pemeriksaan meningkatkan tingkat diagnosis⁴⁾.

Biopsi Hati

Digunakan untuk memastikan penurunan jumlah saluran empedu. Jika rasio saluran empedu/portal traktus kurang dari 0,4 (normal 0,9–1,8), maka didiagnosis sebagai hipoplasia saluran empedu ²⁾. Namun, seiring meluasnya pemeriksaan genetik, kebutuhan biopsi hati semakin berkurang.

Diagnosis Banding

Diferensiasi dari penyakit yang menyebabkan kolestasis sangat penting.

• Atresia bilier: Pada sindrom Alagille, jika salah didiagnosis sebagai atresia bilier dan dilakukan operasi Kasai, prognosisnya buruk²⁾³⁾. Matrix metalloproteinase-7 (MMP-7) berguna untuk diagnosis banding.
• Defisiensi α1-antitripsin dan fibrosis kistik
• Kolestasis intrahepatik familial progresif (PFIC)
• Sindrom delesi 22q11.2: Dipertimbangkan sebagai diagnosis banding kelainan jantung dan tulang.
• Diferensiasi anulus posterior: Sindrom Axenfeld-Rieger, sindrom Banayan-Riley-Ruvalcaba. Juga ditemukan pada 8–15% populasi umum.

Q Mengapa penting untuk membedakan dari atresia bilier?

A

Jika sindrom Alagille salah didiagnosis sebagai atresia bilier dan dilakukan operasi Kasai, prognosis akan memburuk dengan peningkatan angka kematian dan transplantasi hati³⁾. Penting untuk membedakannya melalui pengukuran mukosa pemfigoid-7 dan tes genetik.

5. Terapi standar

Pengobatan sindrom Alagille terutama berfokus pada terapi simtomatik untuk disfungsi setiap sistem organ.

Manajemen Hepatobilier

Manajemen Nutrisi

Dasar penanganannya adalah asupan makanan berkalori tinggi dan suplementasi vitamin yang larut dalam lemak (A, D, E, K). Susu yang diperkaya MCT atau pemberian makanan melalui selang mungkin diperlukan ⁵⁾.

Terapi Obat

Tujuan utama pengobatan adalah meredakan pruritus dan mengurangi kolestasis.

• Asam ursodeoksikolat (UDCA) : 15 mg/kg/hari dalam 2 dosis terbagi. Telah digunakan sebagai terapi lini pertama untuk pruritus⁵⁾.
• Rifampisin : Agonis reseptor pregnan X. 5 mg/kg setiap 12 jam⁵⁾.
• Kolestiramin: obat pengikat asam empedu.
• Antihistamin: seperti hidroksizin. Efek langsung terhadap gatal terbatas, namun membantu memperbaiki tidur¹⁾.

Penghambat IBAT

Penghambat transporter asam empedu ileum (IBAT) adalah kelas obat baru.

• Maralixibat (Livmarli®) : Disetujui FDA untuk pasien berusia 3 bulan ke atas. Dosis awal 190 μg/kg/hari, ditingkatkan menjadi 380 μg/kg/hari setelah toleransi terkonfirmasi⁵⁾.
• Odevixibat : Disetujui FDA untuk pasien berusia 12 bulan ke atas.

Garcia dkk. (2023) melaporkan tindak lanjut selama 7 tahun pada seorang anak perempuan yang memulai terapi maralixibat pada usia 2 tahun¹⁾. Dalam 10 hari setelah memulai pengobatan, pruritus membaik secara signifikan, dan pada minggu ke-4, skor ItchRO(Obs) mencapai 0 (hilang total). Skala Goresan Klinis membaik dari 4 (perilaku melukai diri sendiri) menjadi 0. Skor-z tinggi badan membaik dari −2,17 menjadi −1,07, skor-z berat badan membaik dari −1,65 menjadi −0,87, dan semua obat antipruritus lainnya dapat dihentikan.

Quintero-Bernabeu dkk. (2026) melaporkan kasus bayi yang fibrosis heparnya mengalami regresi dari Ishak stage 4–5 menjadi F2 setelah pemberian maralixibat⁵⁾. Penurunan kekakuan hepar pada elastografi gelombang geser, pengecilan splenomegali (16 cm → 12 cm), dan pemulihan jumlah trombosit (73.000 → 165.000 × 10⁹/L) terkonfirmasi. Pada seorang wanita berusia 15 tahun, setelah pemberian selama 24 bulan, pruritus menghilang total, kekakuan hepar menurun dari 13,8 menjadi 9,2 kPa, splenomegali dari 20 menjadi 15 cm, dan trombosit meningkat dari 105.000 menjadi 152.000.

Data yang terkumpul menunjukkan bahwa inhibitor IBAT tidak hanya memperbaiki pruritus, tetapi juga memperbaiki fibrosis dan hipertensi portal⁵⁾. Perbaikan dalam survival bebas kejadian juga telah dilaporkan, dan beberapa ahli menempatkannya sebagai terapi lini pertama.

Terapi Bedah

• Fistula bilier eksternal parsial: Pilihan untuk pruritus yang refrakter terhadap terapi obat.
• Kolesistokolostomi (cholecystocolostomy) : Dilaporkan sebagai bypass empedu internal. Durgin dkk. (2022) melaporkan dalam seri 3 kasus bahwa skor pruritus membaik dari rata-rata 3,33 menjadi 1⁸⁾. Namun, satu kasus berkembang menjadi gagal hati progresif dan memerlukan transplantasi hati.
• Transplantasi hati : Dilakukan pada kasus pruritus refrakter, hipertensi portal, dan gagal hati stadium akhir. Transplantasi dilakukan pada usia median 2,8 tahun, dan 72% dilakukan sebelum usia 5 tahun⁵⁾. Pruritus merupakan indikasi transplantasi pada 69% kasus.

Manajemen kardiovaskular

Stenosis arteri pulmonalis perifer dan tetralogi Fallot mungkin memerlukan operasi jantung. Pada operasi jantung pasien sindrom Alagille, telah dilaporkan risiko kegagalan oksigenator selama bypass kardiopulmoner⁹⁾. Hal ini diduga disebabkan oleh pelapisan membran akibat hiperlipidemia, dan perubahan sirkuit serta manajemen hipotermia telah dilaporkan sebagai tindakan pencegahan⁹⁾.

Poin Penting dalam Pengobatan

• Operasi Kasai (operasi untuk atresia bilier) dikontraindikasikan pada pasien sindrom Alagille, karena meningkatkan mortalitas dan angka transplantasi hati ³⁾.
• Pemberian maralixibat kadang-kadang menyebabkan peningkatan transaminase sementara ⁵⁾. Jika fungsi sintesis hati tetap terjaga, pemberian dapat dilanjutkan.
• Pemberian vitamin yang larut dalam lemak (terutama vitamin A) secara berlebihan merupakan risiko pseudotumor serebri (PTCS) ⁷⁾. Pemantauan kadar darah secara teratur diperlukan.

Q Bisakah maralixibat menghindari transplantasi hati?

A

Tidak semua pasien dapat menghindarinya, tetapi pemberian dini telah dilaporkan meningkatkan kelangsungan hidup bebas peristiwa ⁵⁾. Ada juga kasus di mana pruritus hilang sepenuhnya dan bertahan selama lebih dari 7 tahun ¹⁾. Keputusan tentang perlunya transplantasi dibuat dengan memantau perkembangan fungsi hati.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Inti dari sindrom Alagille adalah gangguan jalur transduksi sinyal Notch. JAG1 mengkode ligan reseptor Notch (protein Jagged1), dan NOTCH2 mengkode reseptor itu sendiri ³⁾.

Sinyal Notch sangat penting untuk penentuan nasib sel selama periode embrionik. Di hati, sinyal ini terlibat dalam pembentukan saluran empedu intrahepatik; di jantung, dalam perkembangan sistem jantung kanan; dan di kerangka, dalam segmentasi vertebra. Gangguan sinyal ini menyebabkan malformasi pada berbagai organ.

Spektrum Mutasi JAG1

Hingga saat ini, 604 mutasi patogenik telah dilaporkan³⁾. Rinciannya adalah sebagai berikut.

• Mutasi pergeseran kerangka: 233 kasus
• Mutasi nonsense: 120 kasus
• Mutasi missense: 118 kasus
• Mutasi situs sambung: 80 kasus
• Delesi besar: 50 kasus

Mutasi terkonsentrasi di daerah ekson (577/604, 95,5%), terutama pada ekson 2, 4, 6, 16, 23, dan 24³⁾. Mutasi kehilangan fungsi (LOF) mencakup 79,97%³⁾.

Mekanisme mutasi khusus

Zhang dkk. (2023) menggunakan OGM untuk mengidentifikasi translokasi seimbang t(4;20)(q22.1;p12.2) yang tidak terdeteksi oleh sekuensing panel biasa, MLPA, atau WGS⁴⁾. Translokasi ini menyebabkan fusi ekson 1–2 JAG1 dengan ekson 7–1 FAM13A, sehingga transkripsi JAG1 hilang sepenuhnya⁴⁾. Breakpoint terletak di chr20:10.671.494 dan chr4:88.813.301. Terdapat mikrohomologi 5 basa pada breakpoint, menunjukkan mekanisme melalui penggabungan ujung non-homolog⁴⁾.

Hubungan genotipe-fenotipe

Korelasi genotip-fenotip yang jelas belum ditetapkan⁶⁾. Bahkan dalam keluarga dengan mutasi yang sama, gambaran klinis dapat sangat bervariasi. Dalam laporan Lee dkk. (2023), diagnosis sindrom Alagille pada bayi menyebabkan diagnosis pada ibunya, yang memiliki fenotip hampir asimtomatik dengan hanya wajah khas dan riwayat ikterus neonatal²⁾.

Komplikasi hipotiroidisme kongenital jarang terjadi, tetapi Feng dkk. (2024) melaporkan pasien dengan mutasi LOF JAG1 p.Pro325Leufs*87 yang mengalami hipotiroidisme kongenital³⁾. Hal ini menunjukkan bahwa sinyal Notch mungkin juga berperan dalam perkembangan tiroid³⁾.

---

7. Penelitian Terkini dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Baca

Informasi berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Efek Perbaikan Fibrosis Hati dari Penghambat IBAT

Efek perbaikan pruritus dari maralixibat telah terbukti, namun efeknya terhadap fibrosis hati dan hipertensi portal masih dalam tahap penelitian.

Quintero-Bernabeu dkk. (2026) melaporkan regresi sirosis hati (Ishak stage 4–5) menjadi F2 pada biopsi hati setelah pemberian maralixibat ⁵⁾. Hipotesis yang diajukan adalah bahwa pengurangan akumulasi asam empedu di hepatosit menekan kerusakan sel, inflamasi, dan fibrosis. Namun, jumlah kasus masih sedikit, dan bias sampling serta pengaruh perjalanan alami penyakit tidak dapat dikesampingkan.

Penanganan Sindrom Pseudotumor Serebri

Komplikasi sindrom pseudotumor serebri pada sindrom Alagille sangat jarang, dengan hanya 8 kasus yang dilaporkan ⁷⁾.

Polemikos dkk. (2021) melaporkan pengukuran tekanan intrakranial kontinu pertama pada pasien sindrom Alagille ⁷⁾. Pada anak laki-laki berusia 4 tahun, edema papil menghilang sepenuhnya setelah pemasangan shunt ventrikuloperitoneal, dan tidak ada kekambuhan selama 12 tahun masa tindak lanjut. Keterlibatan jalur sinyal Notch dalam perkembangan vaskular diduga menyebabkan kelainan produksi dan absorpsi cairan serebrospinal melalui abnormalitas mikrovaskular pleksus koroid ⁷⁾.

Kemajuan Teknologi Diagnostik Genetik

Untuk varian struktural yang sulit dideteksi dengan panel gen konvensional atau WGS, OGM (Optical Genome Mapping) telah terbukti berguna ⁴⁾. OGM melakukan perakitan genom de novo dengan memberi label fluoresen pada molekul DNA linier berukuran megabase menggunakan motif CTTAAG. OGM unggul dalam mendeteksi translokasi, inversi, pengulangan tandem, dan reorganisasi genom yang kompleks, tetapi tidak dapat mendeteksi translokasi Robertson ⁴⁾.

Manajemen Kehamilan

Data mengenai hasil kehamilan pada wanita dengan sindrom Alagille sangat terbatas.

Morton dkk. (2021) meninjau total 11 kehamilan dalam literatur dan menemukan 64% mengalami hambatan pertumbuhan janin, 18% mengalami preeklamsia⁶⁾. Tingkat keparahan penyakit jantung, hipertensi portal, dan penyakit ginjal sangat memengaruhi risiko kehamilan.

---

8. Referensi

1. Garcia A, Hsu E, Lin HC. Resolution of pruritus in a child with Alagille syndrome treated with maralixibat for seven years: durable response and discontinuation of other medications. JPGN Reports. 2023;4(3):e335.
2. Lee PS, Silva Sepulveda JA, Del Campo M, et al. A neonatal case of vascular ring with Alagille syndrome. SAGE Open Med Case Rep. 2023;11:1-4.
3. Feng X, Ping J, Gao S, et al. Novel JAG1 variants leading to Alagille syndrome in two Chinese cases. Sci Rep. 2024;14:1812.
4. Zhang YQ, Gao PF, Yang JM, et al. Balanced translocation disrupting JAG1 identified by optical genomic mapping in suspected Alagille syndrome. Hum Mutat. 2023;2023:5396281.
5. Quintero-Bernabeu J, Padrós-Fornieles C, Mercadal-Hally M, et al. Beyond pruritus in Alagille syndrome: potential effects of maralixibat on fibrosis and portal hypertension—insights from two case studies. Front Med. 2026;12:1707258.
6. Morton A, Kumar S. Alagille syndrome and pregnancy. Obstet Med. 2021;14(1):39-41.
7. Polemikos M, Hermann EJ, Heissler HE, et al. Pseudotumor cerebri syndrome in a child with Alagille syndrome: intracranial pressure dynamics and treatment outcome after ventriculoperitoneal shunting. Childs Nerv Syst. 2021;37:2899-2904.
8. Durgin JM, Crum R, Kim HB, Cuenca AG. Outcomes of internal biliary diversion using cholecystocolostomy for patients with severe Alagille syndrome. J Surg Case Rep. 2022;2022(7):rjac307.
9. Moore AC, Sieck KN, Lojovich SJ, et al. Alagille syndrome and repeat oxygenator failure during cardiopulmonary bypass: a word of caution. J Extra Corpor Technol. 2022;54:338-342.