กลุ่มอาการอลาจิลล์ (Alagille syndrome; ALGS) เป็นโรคทางพันธุกรรมแบบถ่ายทอดทาง autosomal dominant เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน JAG1 หรือ NOTCH2 Daniel Alagille รายงานลักษณะทางคลินิกครั้งแรกในปี 1969 3) ยีน JAG1 ถูกระบุว่าเป็นยีนก่อโรคในปี 1997 3)
ความชุกของโรคประมาณ 1 ใน 30,000 ถึง 100,000 คน การกลายพันธุ์ของ JAG1 พบประมาณ 94-95% และการกลายพันธุ์ของ NOTCH2 พบประมาณ 2.5% 5) ประมาณ 60% เป็นการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นใหม่ (de novo) และ 30-50% ถ่ายทอดจากพ่อแม่ 2)
ลักษณะทางคลินิกมีความหลากหลาย และความแปรปรวนในการแสดงออกของโรค (penetrance) แตกต่างกันมากในแต่ละบุคคล มีรายงานความไม่สอดคล้องกันของฟีโนไทป์ในฝาแฝดแท้ 6) ในครอบครัวของผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัย มักมีสมาชิกที่มีลักษณะทางคลินิกแต่ไม่เข้าเกณฑ์การวินิจฉัย
เป็นโรคหายากที่ประมาณว่าพบได้ 1 ใน 30,000 ถึง 100,000 คน ผู้ป่วยจำนวนมากเริ่มมีอาการ cholestasis ในทารกแรกเกิดภายใน 6 เดือนหลังคลอด2) อัตราการวินิจฉัยดีขึ้นเนื่องจากการแพร่หลายของการตรวจทางพันธุกรรม
กลุ่มอาการ Alagille เป็นโรคที่มีหลายอวัยวะเกี่ยวข้อง อาการทางตาที่ผู้ป่วยรับรู้ได้มีน้อย อาการทางระบบที่เด่นชัดมีดังนี้
ในด้านดวงตา ผู้ป่วยส่วนใหญ่ยังคงรักษาการมองเห็นไว้ได้ แต่มีรายงานบางรายที่พบจอประสาทตาฝ่อและสูญเสียการมองเห็น
กลุ่มอาการอลาจิลล์มีอาการทางคลินิกหลัก 7 ประการ
ระบบตับและทางเดินน้ำดี
ภาวะท่อน้ำดีในตับมีขนาดเล็ก : เป็นพยาธิสภาพพื้นฐานที่สำคัญที่สุด
ภาวะน้ำดีคั่ง (Cholestasis) : ทำให้เกิดอาการตัวเหลือง คัน และซีโร่แซนโทมา (xanthoma)
ภาวะความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดดำพอร์ทัล (Portal hypertension) : ในกรณีที่รุนแรงจะมีม้ามโตและเกล็ดเลือดต่ำร่วมด้วย
ระบบหัวใจและหลอดเลือด
ภาวะหลอดเลือดแดงปอดส่วนปลายตีบ (Peripheral pulmonary artery stenosis) : เป็นความผิดปกติของหัวใจที่พบบ่อยที่สุด พบได้มากกว่า 75% 2)
Tetralogy of Fallot: ความผิดปกติของหัวใจที่ซับซ้อน พบใน 7–12% 2)
ความผิดปกติของหลอดเลือด: อาจส่งผลต่อหลอดเลือดสมอง หลอดเลือดไต และหลอดเลือดแดงใหญ่
อาการทางตา
วงแหวนเอ็มบริโอนิกส่วนหลัง (Posterior embryotoxon): อาการทางตาที่พบบ่อยที่สุด ควรทราบว่าพบได้ในประชากรทั่วไป 8–15%
ความผิดปกติของหัวประสาทตา: พบภาวะ hypoplasia, นูน, เอียง เป็นต้น
การเปลี่ยนแปลงของคอรอยด์และจอประสาทตา: การสูญเสียเม็ดสีอย่างกว้างขวางหรือการสะสมของเม็ดสี RPE ที่ไม่สม่ำเสมอ
โครงกระดูกและใบหน้า
กระดูกสันหลังรูปผีเสื้อ: ความผิดปกติของโครงกระดูกที่พบบ่อยที่สุด
ลักษณะใบหน้าที่เด่นชัด: หน้าผากยื่น, คางแหลม, เบ้าตาลึก, จมูกอาน
ภาวะกระดูกบาง: ร่วมกับความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกหักที่เพิ่มขึ้น
จากการทบทวนวรรณกรรม พบความผิดปกติของตับ 93.8%, ความผิดปกติของหัวใจ 90.2%, ลักษณะใบหน้าที่เด่นชัด 87.9%, ความผิดปกติของกระดูกสันหลัง 65.5%, วงแหวนหลังตัวอ่อน 49.7%, และความผิดปกติของไต 28.9%3)
ในส่วนหน้าของตา นอกจาก posterior embryotoxon แล้ว อาจพบความผิดปกติของม่านตาร่วมด้วย อย่างไรก็ตาม ความดันลูกตาและการทำงานของรูม่านตามักเป็นปกติ
ในส่วนหลังของตา มีรายงานดังต่อไปนี้
อาจเกิดภาวะกรดในท่อไตชนิด tubular acidosis, กรดไหลย้อนจากกระเพาะปัสสาวะสู่ท่อไต, และไตเจริญผิดปกติได้2)5) ความถี่ของความผิดปกติของไตมีรายงานตั้งแต่ 25 ถึง 95%6)
เป็นที่ทราบกันว่ามีความผิดปกติของหลอดเลือดสมอง เช่น โป่งพองของหลอดเลือดแดงและกลุ่มอาการโมยามอยา มีรายงานกรณีทารกแรกเกิดที่ตรวจพบหลอดเลือดแดงคาโรติดภายในที่มีการเจริญไม่สมบูรณ์ในกะโหลกศีรษะด้วย MRA 2) เหตุการณ์ทางหลอดเลือดเป็นสาเหตุสำคัญของการเจ็บป่วยและการเสียชีวิต ในกรณีแรกที่รายงานว่ามีวงแหวนหลอดเลือดร่วมด้วย วงแหวนนั้นเกิดจาก aortic arch ด้านขวา, left subclavian artery ที่ผิดปกติ, และ ductus arteriosus ด้านซ้าย 2)
ผู้ป่วยส่วนใหญ่ยังคงมีการมองเห็นที่ดี อย่างไรก็ตาม ในบางกรณีอาจมีจอประสาทตาฝ่อ (macular atrophy) ซึ่งส่งผลต่อการมองเห็น นอกจากนี้ยังมีรายงานการมองเห็นลดลงจากภาวะ papilledema เทียม (PTCS) 7) การตรวจตาเป็นประจำจึงมีความสำคัญ
สาเหตุของกลุ่มอาการอลาจิลล์คือการกลายพันธุ์ของยีนที่ประกอบเป็นวิถีการส่งสัญญาณ Notch
ยีนเหล่านี้เกี่ยวข้องกับการแบ่งตัวของเซลล์ในระยะตัวอ่อน การกลายพันธุ์ทำให้การแบ่งตัวปกติของอวัยวะหลายส่วน เช่น ท่อน้ำดีในตับ หัวใจ โครงกระดูก และดวงตาถูกขัดขวาง
รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นแบบ autosomal dominant แต่การแทรกซึมของยีนไม่สมบูรณ์ การกลายพันธุ์ JAG1 ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมมากกว่า 40% ถูกค้นพบจากการวินิจฉัย Alagille syndrome ในสมาชิกครอบครัวอื่น 2) นอกจากนี้ยังมีรายงานโมเสกในเซลล์ร่างกาย/เซลล์สืบพันธุ์ของพ่อแม่ 2)
แม้ในกรณีที่ไม่มีการตรวจทางพันธุกรรมที่แน่ชัด การวินิจฉัยทางคลินิกสามารถทำได้โดยอาศัยการรวมกันของอาการแสดงทางคลินิกหลักอย่างน้อย 3 ใน 7 ข้อ เกณฑ์ที่ปรับปรุงใหม่รวมถึงประวัติครอบครัวและการมีอยู่ของความผิดปกติของยีน JAG1 ที่ก่อโรคเป็นส่วนหนึ่งของข้อกำหนดในการวินิจฉัย2)
พบการกลายพันธุ์ที่แน่ชัดในผู้ป่วยกลุ่มอาการอลาจิลล์มากถึง 95% ตัวเลือกการตรวจมีดังนี้
| วิธีการตรวจ | สิ่งที่ตรวจหา | หมายเหตุ |
|---|---|---|
| การตรวจยีนแบบแผง/การหาลำดับเอ็กโซมทั้งหมด | SNV/Indel ขนาดเล็ก | พบบ่อยที่สุด |
| MLPA | การขาดหายขนาดใหญ่ของ JAG1 | เสริมการตรวจแผงยีน |
| OGM (การทำแผนที่จีโนมด้วยแสง) | การโยกย้ายแบบสมดุลและการกลายพันธุ์โครงสร้างที่ซับซ้อน | มีประโยชน์ในกรณีที่ผลการตรวจด้วยวิธีดั้งเดิมเป็นลบ4) |
มีรายงานว่าในผู้ป่วยที่ไม่พบการกลายพันธุ์ด้วยการหาลำดับนิวคลีโอไทด์แบบแผงหรือ WGS ทั่วไป OGM สามารถระบุการโยกย้ายแบบสมดุล t(4;20)(q22.1;p12.2) ได้4) การใช้วิธีการตรวจหลายวิธีร่วมกันช่วยเพิ่มอัตราการวินิจฉัย4)
ใช้เพื่อยืนยันการลดลงของท่อน้ำดี หากอัตราส่วนท่อน้ำดีต่อพอร์ทัลแทรคต์น้อยกว่า 0.4 (ค่าปกติ 0.9–1.8) ถือว่ามีภาวะท่อน้ำดีต่ำกว่าปกติ2) อย่างไรก็ตาม ด้วยความแพร่หลายของการตรวจทางพันธุกรรม ความจำเป็นในการตรวจชิ้นเนื้อตับจึงลดลง
การแยกโรคจากภาวะที่มีน้ำดีคั่งเป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่ง
หาก Alagille syndrome ถูกวินิจฉัยผิดเป็น biliary atresia และได้รับการผ่าตัด Kasai จะทำให้พยากรณ์โรคแย่ลง อัตราการเสียชีวิตและการปลูกถ่ายตับสูงขึ้น3) การตรวจ mucosal pemphigoid-7 และการตรวจทางพันธุกรรมมีความสำคัญในการแยกวินิจฉัย
การรักษาโรคอลาจิลล์ซินโดรมเน้นที่การรักษาตามอาการของความผิดปกติของระบบอวัยวะต่างๆ
พื้นฐานคือการรับประทานอาหารแคลอรีสูงและการเสริมวิตามินที่ละลายในไขมัน (A, D, E, K) อาจจำเป็นต้องใช้นมเสริม MCT หรือการให้อาหารทางสายยางในบางกรณี 5)
เป้าหมายหลักของการรักษาคือการบรรเทาอาการคันและลดภาวะน้ำดีคั่ง
ยากลุ่มยับยั้งตัวขนส่งกรดน้ำดีในลำไส้เล็กส่วนปลาย (IBAT) เป็นยากลุ่มใหม่ในการรักษา
Garcia และคณะ (2023) รายงานการติดตามเด็กหญิงที่เริ่มรับประทาน maralixibat เมื่ออายุ 2 ปีเป็นเวลา 7 ปี1) ภายใน 10 วันหลังจากเริ่มการรักษา อาการคันดีขึ้นอย่างเห็นได้ชัด และในสัปดาห์ที่ 4 คะแนน ItchRO(Obs) เป็น 0 (หายไปโดยสมบูรณ์) คะแนน Clinician Scratch Scale ลดลงจาก 4 (มีการทำร้ายตัวเอง) เป็น 0 คะแนนส่วนสูง z-score เพิ่มขึ้นจาก -2.17 เป็น -1.07 คะแนนน้ำหนัก z-score เพิ่มขึ้นจาก -1.65 เป็น -0.87 และสามารถหยุดยาต้านอาการคันอื่นๆ ทั้งหมดได้
Quintero-Bernabeu และคณะ (2026) รายงานกรณีทารกที่มีพังผืดในตับลดลงจาก Ishak stage 4–5 เป็น F2 หลังได้รับ maralixibat 5) พบว่าความแข็งของตับลดลงจากการตรวจ shear wave elastography ม้ามโตลดลง (16 ซม. → 12 ซม.) และจำนวนเกล็ดเลือดเพิ่มขึ้น (73,000 → 165,000×10⁹/ลิตร) ในผู้ป่วยหญิงอายุ 15 ปี หลังการรักษา 24 เดือน อาการคันหายไปอย่างสมบูรณ์ ความแข็งของตับลดลงจาก 13.8 เป็น 9.2 kPa ม้ามโตลดลงจาก 20 เป็น 15 ซม. และเกล็ดเลือดเพิ่มขึ้นจาก 105,000 เป็น 152,000
ยับยั้ง IBAT ไม่เพียงช่วยบรรเทาอาการคัน แต่ยังมีข้อมูลสะสมที่บ่งชี้ถึงการปรับปรุงพังผืดและความดันโลหิตสูงในพอร์ทัล 5) มีรายงานการปรับปรุงอัตราการรอดชีวิตโดยไม่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ และผู้เชี่ยวชาญบางรายถือว่าเป็นทางเลือกการรักษาอันดับแรก
การตีบของหลอดเลือดแดงปอดส่วนปลายหรือโรคหัวใจเตตราลอจีออฟฟาโลต์อาจต้องได้รับการผ่าตัดหัวใจ ในผู้ป่วยกลุ่มอาการอาลาจิล มีรายงานความเสี่ยงของความล้มเหลวของเครื่องออกซิเจนในระหว่างการทำ心肺บายพาส 9) สันนิษฐานว่าสาเหตุเกิดจากการเคลือบของเยื่อหุ้มจากภาวะไขมันในเลือดสูง และมีการรายงานมาตรการแก้ไข เช่น การเปลี่ยนวงจรและการควบคุมอุณหภูมิร่างกายต่ำ 9)
แม้จะไม่สามารถหลีกเลี่ยงได้ในผู้ป่วยทุกราย แต่มีรายงานว่าการให้ยาเร็วช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตโดยไม่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์5) มีบางกรณีที่อาการคันหายไปอย่างสมบูรณ์และคงอยู่นานกว่า 7 ปี1) การตัดสินใจปลูกถ่ายตับขึ้นอยู่กับการติดตามการทำงานของตับ
สาเหตุหลักของกลุ่มอาการอาลาจิลล์คือความผิดปกติของวิถีสัญญาณ Notch JAG1 เข้ารหัสลิแกนด์ของตัวรับ Notch (โปรตีน Jagged1) และ NOTCH2 เข้ารหัสตัวรับเอง3)
สัญญาณ Notch มีความจำเป็นต่อการกำหนดชะตาชีวิตของเซลล์ในระยะตัวอ่อน ในตับมีส่วนในการสร้างท่อน้ำดีในตับ ในหัวใจมีส่วนในการพัฒนาระบบหัวใจด้านขวา ในโครงกระดูกมีส่วนในการแบ่งส่วนของกระดูกสันหลัง การหยุดชะงักของสัญญาณนี้นำไปสู่ความผิดปกติของการสร้างอวัยวะต่างๆ
จนถึงปัจจุบันมีการรายงานการกลายพันธุ์ที่ก่อโรค 604 ชนิด3) รายละเอียดมีดังนี้
การกลายพันธุ์ส่วนใหญ่เกิดขึ้นในบริเวณเอ็กซอน (577/604, 95.5%) โดยเฉพาะในเอ็กซอน 2, 4, 6, 16, 23 และ 24 3) การกลายพันธุ์แบบสูญเสียหน้าที่ (LOF) คิดเป็น 79.97% 3)
Zhang และคณะ (2023) ใช้ OGM ระบุการโยกย้ายแบบสมดุล t(4;20)(q22.1;p12.2) ซึ่งไม่สามารถตรวจพบได้ด้วยการเรียงลำดับแบบพาเนล MLPA หรือ WGS ทั่วไป 4) การโยกย้ายนี้ทำให้เอ็กซอน 1–2 ของ JAG1 หลอมรวมกับเอ็กซอน 7–1 ของ FAM13A ส่งผลให้การถอดรหัสของ JAG1 หายไปโดยสิ้นเชิง 4) จุดแตกหักอยู่ที่ตำแหน่ง chr20:10,671,494 และ chr4:88,813,301 มีไมโครโฮโมโลจี 5 เบสที่จุดแตกหัก ซึ่งบ่งชี้ถึงกลไกการเชื่อมต่อปลายที่ไม่ใช่แบบโฮโมโลกัส 4)
ยังไม่มีการสร้างความสัมพันธ์ที่ชัดเจนระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์6) แม้ในครอบครัวที่มีการกลายพันธุ์เดียวกัน ลักษณะทางคลินิกอาจแตกต่างกันอย่างมาก รายงานของ Lee และคณะ (2023) พบว่าการวินิจฉัย Alagille syndrome ในทารกนำไปสู่การวินิจฉัยในมารดา ซึ่งมารดามีใบหน้าที่มีลักษณะเฉพาะและประวัติดีซ่านในทารกแรกเกิดเท่านั้น โดยมีฟีโนไทป์ที่ใกล้เคียงกับไม่มีอาการ2)
ภาวะพร่องฮอร์โมนไทรอยด์แต่กำเนิดร่วมนั้นพบได้น้อย แต่ Feng และคณะ (2024) รายงานผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์แบบ LOF ของ JAG1 คือ p.Pro325Leufs*87 ร่วมกับภาวะ CH3) มีการเสนอว่า Notch signaling อาจเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของต่อมไทรอยด์3)
แม้ว่าผลของ maralixibat ในการบรรเทาอาการคันจะเป็นที่ยอมรับแล้ว แต่ผลต่อพังผืดในตับและภาวะความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดดำพอร์ทัลยังอยู่ในขั้นตอนการวิจัย
Quintero-Bernabeu และคณะ (2026) รายงานว่าหลังจากให้ maralixibat ผู้ป่วยมีภาวะตับแข็ง (Ishak stage 4–5) กลับเป็น F2 จากการตรวจชิ้นเนื้อตับ5) มีการตั้งสมมติฐานว่าการลดการสะสมของกรดน้ำดีในเซลล์ตับจะยับยั้งการทำลายเซลล์ การอักเสบ และการเกิดพังผืด อย่างไรก็ตาม จำนวนผู้ป่วยมีน้อย และไม่สามารถตัดอิทธิพลของอคติจากการสุ่มตัวอย่างหรือการดำเนินโรคตามธรรมชาติได้
การเกิดภาวะ pseudotumor cerebri ร่วมกับ Alagille syndrome นั้นพบได้น้อยมาก โดยมีรายงานเพียง 8 ราย7)
Polemikos และคณะ (2021) รายงานการวัดความดันในกะโหลกศีรษะอย่างต่อเนื่องเป็นครั้งแรกในผู้ป่วยกลุ่มอาการ Alagille 7) ในเด็กชายอายุ 4 ปี หลังการผ่าตัดใส่ท่อระบายน้ำในโพรงสมอง (ventriculoperitoneal shunt) อาการบวมของหัวประสาทตา (papilledema) หายไปอย่างสมบูรณ์ และไม่พบการกลับเป็นซ้ำในการติดตามผลระยะยาว 12 ปี มีการคาดการณ์ว่าการมีส่วนร่วมของวิถีสัญญาณ Notch ในการพัฒนาหลอดเลือดอาจทำให้เกิดความผิดปกติของหลอดเลือดขนาดเล็กใน choroid plexus ซึ่งนำไปสู่ความผิดปกติในการผลิตและการดูดซึมน้ำไขสันหลัง 7)
สำหรับการกลายพันธุ์เชิงโครงสร้างที่ตรวจพบได้ยากด้วยแผงยีนแบบดั้งเดิมหรือ WGS พบว่า OGM (การทำแผนที่จีโนมด้วยแสง) มีประโยชน์ 4) OGM ทำการติดฉลากฟลูออเรสเซนต์ด้วยลวดลาย CTTAAG บนโมเลกุล DNA เชิงเส้นขนาดเมกะเบส และทำการประกอบจีโนมแบบ de novo มีความสามารถโดดเด่นในการตรวจหาการโยกย้าย การกลับด้าน การซ้ำแบบตีคู่ และการจัดเรียงจีโนมที่ซับซ้อน แต่ไม่สามารถตรวจหาการโยกย้ายแบบโรเบิร์ตโซเนียนได้ 4)
ข้อมูลเกี่ยวกับผลลัพธ์การตั้งครรภ์ในสตรีที่มีกลุ่มอาการ Alagille มีจำกัดอย่างยิ่ง
Morton และคณะ (2021) ตรวจสอบการตั้งครรภ์ทั้งหมด 11 รายในเอกสาร พบว่ามีภาวะทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์ 64% และภาวะครรภ์เป็นพิษ 18% 6) ความรุนแรงของโรคหัวใจ ภาวะความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดดำพอร์ทัล และโรคไตส่งผลต่อความเสี่ยงในการตั้งครรภ์อย่างมาก
