Le syndrome d’Alagille (ALGS) est une maladie autosomique dominante causée par des mutations des gènes JAG1 ou NOTCH2. Daniel Alagille a décrit pour la première fois le tableau clinique en 19693). Le gène JAG1 a été identifié comme gène causal en 19973).
La prévalence est estimée à 1 personne sur 30 000 à 100 000. Les mutations de JAG1 représentent environ 94 à 95 % des cas, et celles de NOTCH2 environ 2,5 %5). Environ 60 % sont des mutations de novo, et 30 à 50 % sont héritées des parents2).
Les manifestations cliniques sont variées et la pénétrance varie considérablement d’un individu à l’autre. Une discordance phénotypique a été rapportée même chez des jumeaux monozygotes 6). Parmi les membres de la famille des patients diagnostiqués, beaucoup présentent des caractéristiques cliniques sans répondre aux critères diagnostiques.
C’est une maladie rare estimée à 1 personne sur 30 000 à 100 000. De nombreux patients développent une cholestase néonatale dans les 6 premiers mois de vie 2). Le taux de diagnostic s’améliore grâce à la généralisation des tests génétiques.
Le syndrome d’Alagille est une maladie multisystémique avec peu de symptômes subjectifs oculaires. Les symptômes systémiques suivants sont prédominants.
Concernant les yeux, la plupart des patients conservent une fonction visuelle normale, mais quelques cas d’atrophie maculaire entraînant une baisse de l’acuité visuelle ont été rapportés.
Le syndrome d’Alagille comporte sept signes cliniques principaux.
Système hépatobiliaire
Hypoplasie des voies biliaires intrahépatiques : la constatation pathologique la plus fondamentale.
Cholestase : provoque ictère, prurit et xanthomes.
Hypertension portale : dans les cas avancés, accompagnée de splénomégalie et de thrombopénie.
Système cardiovasculaire
Sténose pulmonaire périphérique : la cardiopathie la plus fréquente, observée dans plus de 75 % des cas2).
Tétralogie de Fallot : malformation cardiaque complexe observée dans 7 à 12 % des cas2).
Anomalies vasculaires : peuvent affecter les vaisseaux cérébraux, rénaux et l’aorte.
Signes oculaires
Anneau embryonnaire postérieur : signe oculaire le plus fréquent. À noter qu’il est également présent chez 8 à 15 % de la population générale.
Anomalies de la papille optique : hypoplasie, soulèvement, inclinaison, etc.
Altérations chorio-rétiniennes : dépigmentation étendue et pigmentation irrégulière de l’EPR.
Squelette et apparence faciale
Vertèbre en papillon : anomalie squelettique la plus fréquente.
Apparence faciale caractéristique : front proéminent, menton pointu, orbites profondes, nez en selle.
Ostéopénie : associée à un risque accru de fractures.
Une revue de la littérature rapporte des anomalies hépatiques chez 93,8 %, cardiaques chez 90,2 %, une apparence faciale caractéristique chez 87,9 %, des anomalies vertébrales chez 65,5 %, un anneau embryonnaire postérieur chez 49,7 % et des anomalies rénales chez 28,9 % des patients3).
Dans le segment antérieur, en plus de l’anneau embryonnaire postérieur, des anomalies iriennes peuvent être présentes. Cependant, la pression intraoculaire et la fonction pupillaire sont généralement normales.
Dans le segment postérieur, les éléments suivants ont été rapportés.
Une acidose tubulaire rénale, un reflux vésico-urétéral et une dysplasie rénale peuvent survenir2)5). La fréquence des anomalies rénales varie de 25 à 95 % selon les rapports6).
Des anomalies vasculaires cérébrales telles que les anévrismes et le syndrome de moyamoya sont connues. Un cas néonatal d’artère carotide interne hypoplasique intracrânienne confirmé par ARM a également été rapporté 2). Les événements vasculaires sont une cause importante de morbidité et de mortalité. Dans le premier cas rapporté avec un anneau vasculaire, l’anneau était formé par l’arc aortique droit, l’artère sous-clavière gauche aberrante et le canal artériel gauche 2).
La fonction visuelle est préservée chez la plupart des patients. Cependant, dans certains cas, une atrophie maculaire peut survenir et affecter la vision. Des cas de baisse de l’acuité visuelle due à un pseudo-œdème papillaire (PTCS) ont également été rapportés 7). Un examen ophtalmologique régulier est important.
La cause du syndrome d’Alagille est une mutation des gènes composant la voie de signalisation Notch.
Ces gènes sont impliqués dans la différenciation cellulaire au cours de la période embryonnaire. Les mutations perturbent la différenciation normale de plusieurs organes, notamment les voies biliaires intrahépatiques, le cœur, le squelette et les yeux.
Le mode de transmission est autosomique dominant mais la pénétrance est incomplète. Plus de 40 % des mutations héréditaires JAG1 sont découvertes à l’occasion du diagnostic du syndrome d’Alagille chez d’autres membres de la famille 2). Des mosaïques somatiques/germinales parentales ont également été rapportées 2).
Même en l’absence de test génétique définitif, un diagnostic clinique est possible avec une combinaison d’au moins 3 des 7 principaux signes cliniques. Les critères révisés incluent également les antécédents familiaux et la présence d’une mutation pathogène de JAG1 dans les critères diagnostiques 2).
Une mutation définitive est identifiée chez jusqu’à 95 % des patients atteints du syndrome d’Alagille. Les options de test sont les suivantes :
| Méthode de test | Cible détectée | Remarques |
|---|---|---|
| Panel génétique/WES | SNV et petits InDel | Le plus courant |
| MLPA | Délétion à grande échelle de JAG1 | Complément du panel |
| OGM (cartographie génomique optique) | Translocation équilibrée / mutation structurelle complexe | Utile dans les cas négatifs par les méthodes conventionnelles4) |
Dans les cas où aucune mutation n’a été détectée par le séquençage de panel standard ou le WGS, un rapport a identifié une translocation équilibrée t(4;20)(q22.1;p12.2) par OGM 4). La combinaison de plusieurs méthodes de test améliore le taux de diagnostic 4).
Utilisée pour confirmer la diminution des canaux biliaires. Un rapport canal biliaire/veine porte inférieur à 0,4 (normal : 0,9 à 1,8) indique une hypoplasie des canaux biliaires2). Cependant, avec la généralisation des tests génétiques, la nécessité d’une biopsie hépatique diminue.
La distinction avec les maladies provoquant une cholestase est particulièrement importante.
Si le syndrome d’Alagille est diagnostiqué à tort comme une atrésie biliaire et qu’une intervention de Kasai est réalisée, le pronostic s’aggrave, avec une augmentation de la mortalité et du taux de transplantation hépatique3). Il est important de différencier ces pathologies par le dosage de la mucine-7 et les tests génétiques.
Le traitement du syndrome d’Alagille est principalement symptomatique, visant à gérer les dysfonctionnements de chaque système d’organes.
Un apport calorique élevé et une supplémentation en vitamines liposolubles (A, D, E, K) sont essentiels. Un lait enrichi en triglycérides à chaîne moyenne (TCM) ou une alimentation par sonde peuvent être nécessaires 5).
Le soulagement des démangeaisons et la réduction de la cholestase sont les principaux objectifs du traitement.
Les inhibiteurs du transporteur des acides biliaires iléaux (IBAT) sont une nouvelle classe de médicaments.
Garcia et al. (2023) ont rapporté un suivi de 7 ans chez une fille ayant débuté le maralixibat à l’âge de 2 ans1). Le prurit s’est nettement amélioré 10 jours après le début du traitement, et le score ItchRO(Obs) a atteint 0 (disparition complète) à la 4e semaine. Le Clinician Scratch Scale est passé de 4 (automutilation) à 0. Le z-score de taille est passé de -2,17 à -1,07, celui du poids de -1,65 à -0,87, et tous les autres antiprurigineux ont pu être arrêtés.
Quintero-Bernabeu et al. (2026) ont rapporté un cas de nourrisson chez qui la fibrose hépatique a régressé du stade Ishak 4-5 à F2 après administration de maralixibat5). Une diminution de la rigidité hépatique à l’élastographie par ondes de cisaillement, une réduction de la splénomégalie (16 cm → 12 cm) et une normalisation du nombre de plaquettes (73 000 → 165 000 × 10⁹/L) ont été observées. Chez une femme de 15 ans, après 24 mois de traitement, le prurit a complètement disparu, la rigidité hépatique est passée de 13,8 à 9,2 kPa, la splénomégalie de 20 à 15 cm, et les plaquettes de 105 000 à 152 000.
Les inhibiteurs de l’IBAT améliorent non seulement le prurit, mais des données suggèrent également une amélioration de la fibrose et de l’hypertension portale5). Une amélioration de la survie sans événement a également été rapportée, et certains experts les considèrent comme un traitement de première intention.
Une chirurgie cardiaque peut être nécessaire pour la sténose pulmonaire périphérique ou la tétralogie de Fallot. Un risque de défaillance de l’oxygénateur pendant la circulation extracorporelle a été signalé chez les patients atteints du syndrome d’Alagille9). Cela serait dû à un revêtement membranaire par l’hyperlipidémie, et des mesures telles que la modification du circuit ou l’hypothermie ont été rapportées comme solutions9).
Bien que cela ne puisse être évité chez tous les patients, une amélioration de la survie sans événement a été rapportée avec une administration précoce 5). Il existe des cas où le prurit a complètement disparu et a persisté pendant plus de 7 ans 1). La nécessité d’une transplantation est évaluée en fonction de l’évolution de la fonction hépatique.
L’essence du syndrome d’Alagille est un trouble de la voie de signalisation Notch. JAG1 code pour le ligand du récepteur Notch (protéine Jagged1), et NOTCH2 code pour le récepteur lui-même 3).
La signalisation Notch est essentielle à la détermination du destin cellulaire pendant la période embryonnaire. Dans le foie, elle est impliquée dans la formation des voies biliaires intrahépatiques ; dans le cœur, dans le développement du cœur droit ; et dans le squelette, dans la segmentation des vertèbres. La perturbation de ce signal conduit à des anomalies de formation de chaque organe.
À ce jour, 604 mutations pathogènes ont été rapportées 3). La répartition est la suivante :
Les mutations sont concentrées dans les régions exoniques (577/604, 95,5 %), en particulier dans les exons 2, 4, 6, 16, 23 et 243). Les mutations avec perte de fonction (LOF) représentent 79,97 % des cas3).
Zhang et al. (2023) ont identifié, à l’aide de l’OGM, une translocation équilibrée t(4;20)(q22.1;p12.2) qui n’avait pas été détectée par le séquençage de panel conventionnel, la MLPA ou le WGS 4). Cette translocation fusionne les exons 1 à 2 de JAG1 avec les exons 7 à 1 de FAM13A, entraînant une perte complète de la transcription de JAG1 4). Les points de cassure sont situés sur chr20:10,671,494 et chr4:88,813,301. Une microhomologie de 5 paires de bases est présente aux points de cassure, suggérant un mécanisme de jonction d’extrémités non homologues 4).
Aucune corrélation génotype-phénotype claire n’a été établie 6). Les manifestations cliniques peuvent varier considérablement au sein d’une même famille portant la même mutation. Dans le rapport de Lee et al. (2023), le diagnostic du syndrome d’Alagille chez un nourrisson a conduit au diagnostic de sa mère, qui présentait un phénotype presque asymptomatique avec seulement une dysmorphie faciale caractéristique et des antécédents d’ictère néonatal 2).
L’association avec une hypothyroïdie congénitale est rare, mais Feng et al. (2024) ont rapporté un cas de CH chez un patient porteur de la mutation LOF p.Pro325Leufs*87 de JAG1 3). Il est suggéré que la signalisation Notch pourrait également être impliquée dans le développement thyroïdien 3).
L’effet du maralixibat sur l’amélioration du prurit est bien établi, mais son effet sur la fibrose hépatique et l’hypertension portale est encore en phase de recherche.
Quintero-Bernabeu et al. (2026) ont confirmé par biopsie hépatique une régression de la cirrhose (stade Ishak 4-5) à F2 après administration de maralixibat 5). L’hypothèse est que la réduction de l’accumulation hépatocytaire des acides biliaires inhibe les lésions cellulaires, l’inflammation et la fibrose. Cependant, le nombre de cas est faible et un biais d’échantillonnage ou l’influence de l’évolution naturelle ne peuvent être exclus.
La survenue d’un syndrome de pseudotumeur cérébrale dans le syndrome d’Alagille est extrêmement rare, avec seulement 8 cas rapportés7).
Polemikos et al. (2021) ont rapporté la première mesure continue de la pression intracrânienne chez un patient atteint du syndrome d’Alagille7). Chez un garçon de 4 ans, l’œdème papillaire a complètement disparu après une dérivation ventriculopéritonéale, sans récidive lors d’un suivi à long terme de 12 ans. On suppose que l’implication de la voie de signalisation Notch dans le développement vasculaire pourrait entraîner des anomalies de production et d’absorption du liquide céphalorachidien via des anomalies microvasculaires du plexus choroïde7).
L’OGM (cartographie génomique optique) s’est avéré utile pour détecter les variants structuraux difficiles à identifier par les panels génétiques conventionnels ou le WGS4). L’OGM marque par fluorescence les molécules d’ADN linéaires de taille mégabase avec un motif CTTAAG et effectue un assemblage de novo du génome. Il est performant pour détecter les translocations, inversions, répétitions en tandem et réarrangements génomiques complexes, mais ne peut pas détecter les translocations robertsoniennes4).
Les données sur les issues de grossesse chez les femmes atteintes du syndrome d’Alagille sont extrêmement limitées.
Morton et al. (2021) ont examiné 11 grossesses rapportées dans la littérature et ont trouvé un retard de croissance fœtale dans 64 % des cas et une prééclampsie dans 18 % des cas6). La sévérité de la cardiopathie, l’hypertension portale et la néphropathie influencent considérablement le risque de grossesse.
