Le syndrome de Townes-Brocks (TBS) est une maladie autosomique dominante décrite pour la première fois en 1972 par Townes et Brocks. Dans la CIM-10, il est classé sous le code Q87.8.
L’incidence est d’environ 1/250 000 et plus de 100 cas ont été rapportés dans la littérature1). Environ 50 % sont dus à des mutations de novo et les 50 % restants sont hérités des parents. Également appelé syndrome REAR.
Le gène responsable est SALL1 (16q12.1), avec des types de mutations rapportés comme suit : décalage du cadre de lecture 60,5 %, non-sens 33,3 %, épissage 1,2 %, grande délétion 2,5 %, homozygote 2,5 %1). Le type TBS2 (OMIM 617466) dû à une mutation du gène DACT1 a également été rapporté2).
L’incidence est d’environ 1/250 000 et plus de 100 cas ont été rapportés dans la littérature à ce jour. Environ la moitié des cas sont dus à des mutations de novo (nouvelles mutations), donc la maladie peut survenir même sans antécédents familiaux.
Selon la classification de Valikodath et al., ils sont organisés en quatre groupes suivants.
Dysgénésie du globe oculaire
Colobome : survient au niveau de l’iris, du cristallin et de la choroïde/rétine. Il est dû à une fermeture incomplète de la fente embryonnaire. En cas de microphtalmie associée, il existe un risque de mauvaise acuité visuelle.
Autres : anophtalmie, microphtalmie, cataracte congénitale, aniridie.
Troubles de l'innervation
Syndrome de Duane : se manifeste par une limitation de l’abduction et une rétraction du globe lors de l’adduction.
Autres : paralysie des nerfs oculomoteur, abducens et facial, larmoiement gustatif (syndrome des larmes de crocodile).
Signes de Goldenhar
Dermoïde limbique : tumeur solide prédominant au niveau du limbe inférotemporal. Risque d’amblyopie dû à l’astigmatisme cornéen. La chirurgie associe une greffe de cornée superficielle.
Lipodermoïde : observé sur la surface du globe oculaire.
Autres signes oculaires
Colobome du nerf optique : rapporté comme une observation rare.
Tortuosité des vaisseaux rétiniens et hypermétropie : rapportés dans les cas de grande délétion5).
Neuropathie optique aiguë acquise.
En cas d’aniridie, une implication de la mutation PAX6 est suggérée ; il est important de traiter avec des lunettes filtrantes ou des lentilles de contact à iris et de surveiller l’évolution du glaucome et de la cataracte.
De nombreuses anomalies oculaires ont été rapportées : colobome (iris, choroïde et rétine), syndrome de Duane, anophtalmie/microphtalmie, cataracte congénitale, dermoïde limbique, aniridie, tortuosité des vaisseaux rétiniens, etc. Valikodath et al. les ont classées en quatre groupes : « dysgénésie oculaire », « troubles de l’innervation », « signes de type Goldenhar » et « autres ».
Le gène responsable du TBS est SALL1 (16q12.1). La protéine SALL1 est composée d’un domaine de répression transcriptionnelle N-terminal (acides aminés 1 à 87), d’un domaine riche en glutamine/alanine et de quatre domaines à double doigt de zinc C2H21).
En mars 2022, la base de données HGMD (Human Gene Mutation Database) répertoriait 116 mutations1). Un point chaud de mutation se situe dans une région de 802 pb entre nt764 et 15651).
| Type de mutation | Fréquence |
|---|---|
| Décalage du cadre de lecture | 60,5 % |
| Non-sens | 33,3 % |
| Épissage | 1,2 % |
| Grande délétion | 2,5 % |
| Homozygote | 2,5 % |
Le mode de transmission est autosomique dominant, avec une pénétrance presque complète mais une expressivité variable. Un phénomène d’anticipation génétique, où les symptômes s’aggravent au fil des générations au sein d’une même famille, a été rapporté2)4).
Le TBS a une pénétrance quasi complète, donc presque toutes les personnes porteuses de la mutation développent la maladie, mais l’expressivité varie. Au sein d’une même famille, un membre peut n’avoir qu’une surdité tandis qu’un autre présente une imperforation anale, des malformations du pouce et une cardiopathie. Une anticipation génétique, avec aggravation des symptômes au fil des générations, a également été rapportée.
Le diagnostic clinique de TBS est posé si les trois signes cardinaux sont présents, ou si deux signes majeurs sont associés à des signes mineurs 2).
| Classification | Signes | Fréquence |
|---|---|---|
| Principal | Dysplasie auriculaire | 87% |
| Principal | Malformation du pouce | 89% |
| Principal | Imperforation anale/sténose anale | 84% |
| Secondaire | Anomalie rénale | Environ 42 % |
| Secondaire | Cardiopathie congénitale | Environ 25 % |
| Secondaire | Perte auditive | Haute fréquence |
| Secondaire | Anomalie ophtalmique | Rapport de cas |
En cas de suspicion de TBS, effectuer le dépistage suivant.
Un diagnostic différentiel avec l’association VACTERL, le syndrome de Goldenhar, le syndrome d’Oki, le syndrome BOR et le syndrome STAR est nécessaire.
Il n’existe pas de traitement curatif du TBS ; le traitement de base est symptomatique pour chaque complication par une approche multidisciplinaire.
Des anomalies rénales sont observées dans environ 42 % des cas et peuvent entraîner une insuffisance rénale progressive. La glomérulosclérose segmentaire et focale (GFSF) héréditaire étant résistante aux traitements immunosuppresseurs, la gestion de la protéinurie repose principalement sur les ARA (par exemple, valsartan 40 mg)3).
En cas d’insuffisance rénale terminale, une dialyse ou une transplantation rénale est envisagée. Cinq cas de transplantation rénale réussie ont été rapportés, mais un rejet a été observé dans deux d’entre eux1).
Dans l’insuffisance rénale due à une glomérulosclérose segmentaire et focale héréditaire, le traitement immunosuppresseur est inefficace, donc la protéinurie est gérée avec des ARA (comme le valsartan). En cas d’insuffisance rénale terminale, la dialyse ou la transplantation rénale sont des options, mais des rejets après transplantation ont été rapportés. Pour prévenir une insuffisance rénale précoce (âge moyen de 23 ans), une évaluation régulière de la fonction rénale est importante.
SALL1 est un facteur de transcription fortement exprimé dans le cerveau, le foie et les reins, qui joue un rôle important dans le développement des reins, des membres et des organes auditifs via la régulation de PAX8, GDNF et FOXD11). Il exerce une répression transcriptionnelle par interaction avec le complexe de désacétylation NuRD3).
Les mutations de SALL1 provoquent la pathologie par un double mécanisme.
Effet dominant négatif (DN)
Mutations évitant le NMD : lorsque la dégradation de l’ARNm dépendante des mutations non-sens (NMD) est évitée, une protéine tronquée est produite. Elle interagit avec la SALL1 sauvage et inhibe sa fonction normale1)5).
Augmentation de l’expression : la mutation c.694C>T augmente l’expression à environ 320% du niveau sauvage, entraînant une accumulation de protéine anormale3).
Phénotype TBS typique.
Haploinsuffisance
Mutations de dégradation NMD et grandes délétions : lorsque l’ARNm mutant est dégradé par NMD, seulement 50% de la forme sauvage est produite 5).
Diminution de l’expression : la mutation c.3175C>T réduit l’expression à environ 25% de la forme sauvage 3).
Présente un phénotype TBS léger (seulement 30% présentent la triade typique).
La hiérarchie de sévérité est la suivante :
La mutation SALL1 favorise la dégradation de LUZP1 via l’altération de CCP110/CEP97, entraînant un dysfonctionnement des cils primaires1)4). Cette voie est également impliquée dans la régulation de la voie sonic hedgehog et contribue à la pathologie de la polykystose rénale et de la surdité.
SALL1 est impliqué dans le maintien de la synaptopodine, la formation de fibres de stress et la capacité de migration dans les podocytes. Les mutations de SALL1 provoquent une glomérulosclérose segmentaire et focale via des lésions podocytaires, évoluant vers une maladie rénale chronique 3).
Il existe une corrélation entre le site de la mutation et la sévérité de l’atteinte rénale. Les mutations dans la région aa65-448 (groupe A) entraînent une insuffisance rénale à un âge moyen de 23 ans, tandis que les mutations dans la région aa500-1000 (groupes C/D) ne présentent pas d’anomalie de la fonction rénale 1).
Les anomalies ophtalmologiques reflètent l’implication de SALL1 dans le développement du noyau mésencéphalique et des nerfs crâniens. En tant que maladies congénitales de l’innervation crânienne anormale (CCDDs), le syndrome de Duane et la paralysie faciale surviennent.
Liang et al. (2025) ont rapporté une analyse fonctionnelle de la mutation SALL1 dans les podocytes pour deux cas de glomérulosclérose segmentaire et focale chez des enfants atteints du syndrome de Townes-Brocks. La mutation évitant la dégradation de l’ARNm dépendante du non-sens a entraîné une accumulation de protéines anormales et une localisation anormale dans le noyau et le cytoplasme, démontrant un mécanisme direct de dysfonctionnement podocytaire3).
Wang et al. (2023) ont utilisé la prédiction de structure AlphaFold pour analyser les changements conformationnels de la protéine SALL1, montrant son utilité pour prédire la signification pathologique des mutations1).
Chi et al. (2024) ont rapporté, par docking moléculaire, que la protéine tronquée interagit avec la SALL1 sauvage via une hélice alpha du domaine riche en glutamine, provoquant un encombrement stérique2).
L’épisignature (profil de méthylation de l’ADN) est étudiée comme aide diagnostique pour le TBS5). De plus, la réactivation de SALL1 dans les podocytes est suggérée comme cible potentielle pour un futur traitement néphroprotecteur3).
