Syndrome de Kabuki

Points clés en un coup d’œil

Le syndrome de Kabuki (KS) est une maladie congénitale rare décrite pour la première fois au Japon en 1981, avec une prévalence de 1 personne sur 32 000 au Japon.
Les gènes responsables sont KMT2D (KS1, 56-80 %) et KDM6A (KS2, 5-8 %), codant tous deux pour des enzymes de modification de la chromatine.
Les 5 signes cardinaux sont : visage caractéristique, retard de croissance postnatal, déficience intellectuelle, anomalies squelettiques et anomalies des crêtes cutanées.
Les anomalies oculaires fréquentes incluent une fente palpébrale longue, un ectropion de la paupière inférieure, un strabisme, un ptosis et une sclère bleue.
L’hypoglycémie hyperinsulinémique (45,5% dans les cas de mutation KDM6A) est principalement gérée par le diazoxide, mais il faut surveiller les effets secondaires tels que l’hypertension pulmonaire et l’état hyperosmolaire hyperglycémique.
Dans 20 à 45% des cas, aucune mutation génétique n’est identifiée, mais le diagnostic peut être posé selon les critères cliniques internationaux.
Une prise en charge pluridisciplinaire à long terme est nécessaire, incluant un examen ophtalmologique et un bilan systémique au moment du diagnostic.

1. Qu’est-ce que le syndrome de Kabuki ?

Le syndrome de Kabuki (Kabuki Syndrome ; KS) est une maladie congénitale rare décrite indépendamment en 1981 par Niikawa et Kuroki au Japon. Il doit son nom à la ressemblance du visage caractéristique avec le maquillage des acteurs de kabuki.

La prévalence du KS est estimée à 1 personne sur 32 000 au Japon et 1 sur 86 000 en Australie et Nouvelle-Zélande. La fréquence est de 1/68 000 à 1/32 000, sans différence de sexe ou de race⁴⁾. Des cas ont été rapportés dans toutes les ethnies du monde.

Elle est caractérisée par cinq signes principaux.

Visage caractéristique : fentes palpébrales longues, éversion de la paupière inférieure, sourcils arqués, etc.
Retard de croissance postnatal : petite taille, difficultés d’alimentation
Déficience intellectuelle : présente dans 84 à 100 % des cas
Anomalies squelettiques : brachydactylie, anomalies vertébrales, etc.
Anomalies des dermatoglyphes : coussinets pulpaires digitaux, etc.

Q À quelle fréquence le syndrome de Kabuki est-il rare ?

La prévalence au Japon est de 1 personne sur 32 000, et des cas ont été rapportés dans toutes les ethnies du monde. La fréquence d’apparition est de 1/68 000 à 1/32 000, sans différence de sexe ou de race⁴⁾.

2. Principaux symptômes et signes cliniques

Symptômes subjectifs (symptômes remarqués par les parents)

Les symptômes et signes suivants sont observés dès la petite enfance.

Difficultés d’alimentation : symptôme caractéristique observé chez les nouveau-nés et les nourrissons
Hypotonie musculaire : observée dans 60 à 83 % des cas
Retard de croissance et petite taille : observés dans 54 à 75 % des cas
Déficience intellectuelle : observée dans 84 à 100 % des cas, généralement légère à modérée

Signes cliniques (observés par le médecin)

Visage caractéristique

C’est le signe le plus important pour le diagnostic du KS. Il est présent dès la petite enfance et devient le plus net entre 3 et 12 ans.

Fissure palpébrale longue : le signe facial le plus fréquent, observé dans 95 à 100 % des cas.
Éversion du tiers externe de la paupière inférieure : observée dans 83 à 98 % des cas. Important pour le diagnostic différentiel des anomalies congénitales suggérées par les signes périoculaires.
Sourcils arqués : observés dans 79 à 88 % des cas.
Septum nasal court : observé dans 69 à 93 % des cas.
Dysplasie auriculaire : observée dans 78 à 100 % des cas.
Palais haut et fente palatine : observés dans 50 à 79 % des cas.

Signes ophtalmologiques

Les anomalies ophtalmologiques sont variées et un examen ophtalmologique est recommandé pour tous les patients.

Les principaux signes ophtalmologiques rapportés dans le syndrome de Kabuki sont présentés ci-dessous.

Signe	Fréquence (sur 200 cas)
Strabisme	43 cas
Sclère bleue	44 cas
Ptosis	12 à 63 %
Microphtalmie / colobome	9 cas
Opacité cornéenne / anomalie de Peters	5 cas
Cataracte	3 cas
Erreur de réfraction	6 cas

Chez les patients présentant une microdélétion Xp11.3 (1,9 Mb), la maladie de Norrie et le syndrome de Kabuki peuvent se chevaucher, et un décollement bilatéral de la rétine peut être observé dès la période néonatale ¹⁰⁾.

Les diagnostics différentiels incluent le syndrome de l’œil de chat, le syndrome CHARGE et le syndrome de Lenz, qui présentent des signes similaires.

Signes des membres, du squelette et des organes internes

Coussinets pulpaires : présents dans 75 à 100 % des cas
Brachydactylie : présente dans 63 à 100 % des cas
Anomalies cardiovasculaires : présentes dans 28 à 80 % des cas, avec des lésions obstructives du cœur gauche dans environ la moitié des cas ⁸⁾. Un pectus excavatum a également été rapporté ⁵⁾.
Surdité : présente dans 40 à 50 % des cas
Anomalies buccales : présentes dans plus de 60 % des cas⁵⁾

Q Quelles anomalies oculaires observe-t-on dans le syndrome de Kabuki ?

Les fentes palpébrales longues (95-100 %) et l’éversion du tiers latéral de la paupière inférieure (83-98 %) sont les signes les plus caractéristiques. Diverses anomalies ophtalmologiques telles que le strabisme, la sclère bleue, le ptosis, la microphtalmie et le colobome sont observées, et un examen ophtalmologique est recommandé au moment du diagnostic.

3. Causes et facteurs de risque

Gènes responsables

Deux principaux gènes responsables ont été identifiés, tous deux codant pour des enzymes impliquées dans la modification de la chromatine.

La comparaison des deux génotypes est présentée ci-dessous.

	KS1 (KMT2D)	KS2 (KDM6A)
Locus génique	12q13.12	Xp11.3
Fréquence	56 à 80%	5 à 8%
Mode de transmission	Autosomique dominant	Dominant lié à l’X
Type mutant	Principalement des mutations tronquantes	Perte de fonction

KMT2D code pour une H3K4 méthyltransférase, et les mutations de novo sont prédominantes ⁶⁾. KDM6A code pour une H3K27 déméthylase, et comme elle échappe partiellement à l’inactivation du chromosome X, elle suit un mode de transmission dominant lié à l’X ⁶⁾. Le chromosome Y possède un paralogue KDM6C, ce qui pourrait expliquer pourquoi le KS2 est moins fréquent chez les hommes ⁶⁾.

RAP1A et RAP1B ont été rapportés comme des gènes causaux rares ¹⁾.

Cas sans mutation génétique identifiée

Dans 20 à 45 % des cas, aucune cause génétique n’est identifiée. Il n’existe pas de facteurs de risque environnementaux connus.

Des cas de syndrome de Kabuki de type mosaïque ont également été rapportés, avec une fréquence allélique de 10 à 37 % (minimum 11,2 %) ⁸⁾. Le type mosaïque peut présenter des symptômes plus légers que le type classique, mais peut aussi entraîner des complications graves telles que des anomalies cardiovasculaires ⁸⁾.

Q Peut-on diagnostiquer un syndrome de Kabuki même si aucune mutation génétique n'est trouvée ?

Dans 20 à 45 % des cas, aucune mutation génétique causale n’est identifiée. Selon les critères diagnostiques internationaux de 2019, un diagnostic basé sur les caractéristiques cliniques (possible/probable KS) est reconnu même en l’absence de mutation génétique identifiée.

4. Diagnostic et méthodes d’examen

Critères diagnostiques internationaux (2019)

Les critères diagnostiques internationaux établis en 2019 classent la maladie en trois catégories : certain, probable et possible.

Diagnostic certain

Mutation pathogène de KMT2D : le diagnostic est certain même si les 5 critères majeurs ne sont pas remplis.

Mutation pathogène de KDM6A : idem.

KS probable

Aucune mutation génétique : Correspond au cas où plusieurs des 5 signes principaux, y compris les traits faciaux typiques, sont présents.

Les traits faciaux sont les plus nets entre 3 et 12 ans : Le diagnostic peut être difficile chez les nourrissons et les adultes.

KS possible

Aucune mutation génétique : Correspond au cas où seulement certains des 5 signes principaux sont présents.

Des examens complémentaires sont recommandés : Les signes peuvent devenir plus clairs avec la croissance.

Test génétique

Séquençage de l’exome entier (WES) : test génétique de première intention recommandé⁴⁾⁶⁾. Taux de détection des mutations : 92,3 %
Analyse de l’épisignature (EpiSign) : le profilage de la méthylation de l’ADN est utile pour confirmer le KS en mosaïque⁸⁾

Examen systémique recommandé

Les examens suivants sont réalisés au moment du diagnostic.

Examen ophtalmologique : recommandé pour tous les patients
Échocardiographie : évaluation des anomalies cardiovasculaires
Test auditif : dépistage de la perte auditive
Évaluation endocrinienne : dépistage de l’hypoglycémie et de la petite taille

5. Traitement standard

Généralités : prise en charge pluridisciplinaire

Il n’existe pas de traitement curatif du KS ; la prise en charge à long terme par une équipe pluridisciplinaire en fonction des symptômes est la base. Pédiatrie, ophtalmologie, chirurgie cardiaque, endocrinologie, ORL, dentisterie et médecine de réadaptation collaborent.

Prise en charge ophtalmologique

Dépistage ophtalmologique : réalisé régulièrement dès le diagnostic
Correction de la réfraction et traitement de l’amblyopie : intervention précoce en cas d’erreur de réfraction ou de strabisme
Chirurgie de ptosis : envisager une intervention en cas de ptosis obstruant l’axe visuel

Prise en charge de l’hypoglycémie hyperinsulinémique

La fréquence dans le KS lié à KMT2D est d’environ 0,3 %, tandis qu’elle est élevée à 45,5 % dans les cas de mutation KDM6A⁷⁾⁹⁾.

Diazoxide : traitement de première intention. Administré à raison de 3 à 15 mg/kg/jour⁷⁾. Peut nécessiter une poursuite jusqu’à l’âge de 5 ans.
Maltodextrine : 0,2 à 0,5 g/kg pour la gestion après l’arrêt du diazoxide ²⁾

Gestion des autres complications

Cardiopathie : certains cas nécessitent une réparation chirurgicale⁸⁾
Petite taille : un traitement par hormone de croissance (GH) peut être envisagé ⁴⁾
Fente palatine : réparation chirurgicale et traitement orthodontique⁴⁾⁵⁾

Q Comment traiter l'hypoglycémie dans le syndrome de Kabuki ?

Le traitement de première intention est le diazoxide (3 à 15 mg/kg/jour), parfois nécessaire jusqu’à l’âge de 5 ans ⁷⁾. Après l’arrêt du diazoxide, une prise en charge par maltodextrine (0,2 à 0,5 g/kg) a été rapportée ²⁾. La prise en charge se poursuit en surveillant les effets secondaires tels que l’hypertension pulmonaire et l’état hyperglycémique hyperosmolaire.

6. Physiopathologie et mécanismes détaillés

La pathologie du SK est causée par des anomalies de la modification de la chromatine. Les deux gènes responsables codent pour des enzymes de modification des histones.

KMT2D (KS1) : fonctionne comme une H3K4 méthyltransférase (enzyme « écriture » de H3K4) ⁶⁾. Les mutations avec perte de fonction réduisent la méthylation de H3K4 et altèrent l’activité des enhancers
KDM6A (KS2) : fonctionne comme une H3K27 déméthylase (enzyme « effacement » de H3K27) ⁶⁾. La perte de fonction entraîne une accumulation excessive de H3K27me3 et une répression de l’expression génique

Ces mutations avec perte de fonction entraînent des modifications de la structure de la chromatine, provoquant des anomalies du développement dans plusieurs organes (visage, squelette, système nerveux, organes internes) ⁸⁾.

Concernant le mécanisme de l’hypoglycémie, il est suggéré que KMT2D et KDM6A pourraient être impliqués dans le développement et la différenciation des cellules β, et que les mutations entraînant une hyperfonction des cellules β provoquent une sécrétion excessive d’insuline ²⁾⁷⁾.

7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)

Hypertension pulmonaire : un nouveau phénotype de KS

Deng et al. (2023) ont rapporté le cas d’une fille de 3 ans porteuse d’une mutation KMT2D exon39 (c.12209_12210del) présentant une PH sévère avec mPAP 71 mmHg et PVR 27 WU¹⁾. Même avec une trithérapie associant Ambrisentan 2,5 mg/jour, Tadalafil 10 mg/jour et Remodulin (tréprostinil), la mPAP estimée restait à 96 mmHg, indiquant une réponse insuffisante. La mutation KMT2D est considérée comme un nouveau phénotype pouvant être à l’origine de la PH.

Diagnostic par épisignature

Montano et al. (2022) ont diagnostiqué un KS1 en mosaïque à faible ratio (fréquence allélique de 11,2 %) par profilage de la méthylation de l’ADN du génome entier (EpiSign) ⁸⁾. Cette approche est prometteuse pour les mosaïques à faible ratio difficiles à détecter par analyse génétique conventionnelle.

Élargissement du phénotype : thorax en entonnoir

Owlia et al. (2026) ont rapporté le premier cas de thorax en entonnoir chez une fille de 6 ans atteinte du syndrome de Kabuki (KS) ⁵⁾. Un ptosis, un strabisme et une hypoplasie des sinus étaient également présents, montrant que le phénotype du KS est encore plus large.

Chevauchement avec la maladie de Norrie

Mansoor et al. (2023) ont rapporté le cas d’un garçon de 3 jours présentant une microdélétion Xp11.3 (1,9 Mb) affectant à la fois le gène de la maladie de Norrie et KDM6A ¹⁰⁾. Il présentait un décollement de rétine bilatéral, une CIV et une CIA ; sa mère avait également un diagnostic de KS+FEVR (rétinopathie exsudative familiale). Dans le KS2 par délétion Xp11.3, les complications ophtalmiques peuvent être particulièrement sévères.

Diagnostic chez les grands prématurés

Li et al. (2024) ont rapporté le cas d’un grand prématuré de 29 semaines et 850 g diagnostiqué avec un KS1 (KMT2D c.4267C>T) ainsi qu’une revue de 10 cas de KS chez des prématurés ⁴⁾. Tous présentaient une dysmorphie faciale caractéristique, et 7/10 avaient une anomalie cardiovasculaire. Cela montre qu’un diagnostic précoce est possible même chez les prématurés.

8. Références

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Kahlon H, Stanley JR, Lineen C, Lam C. Diazoxide-related Hyperglycemic Hyperosmolar State in a Child With Kabuki Syndrome. JCEM Case Reports. 2024;2(7):luae108.
Li Q, Zheng Y, Guo X, Xue J. Extremely Low Birth Weight Infant (Gestational Age of 29 Weeks) With Kabuki Syndrome Type I: Case Report and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2024;12:e70025.
Owlia F, Irannezhad M, Bahrololoomi Z, Mosallaeipour S. A certain set of signs that could be compatible with Kabuki syndrome: a case report of an Iranian girl and review of literature. J Med Case Reports. 2026;20:47.
Khodaeian M, Jafarinia E, Bitarafan F, Shafeii S, Almadani N, Daneshmand MA, Garshasbi M. Kabuki Syndrome: Identification of Two Novel Variants in KMT2D and KDM6A. Mol Syndromol. 2021;12:118-126.
Misirligil M, Yildiz Y, Akin O, Odabasi Gunes S, Arslan M, Unay B. A Rare Cause of Hyperinsulinemic Hypoglycemia: Kabuki Syndrome. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2021;13(4):452-455.
Montano C, Britton JF, Harris JR, Kerkhof J, Barnes BT, Lee JA, Sadikovic B, Sobreira N, Fahrner JA. Genome-wide DNA methylation profiling confirms a case of low-level mosaic Kabuki syndrome 1. Am J Med Genet A. 2022;188A:2217-2225.
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Mansoor M, Coussa RG, Strampe MR, Larson SA, Russell JF. Xp11.3 microdeletion causing Norrie disease and X-linked Kabuki syndrome. Am J Ophthalmol Case Reports. 2023;29:101798.