काबुकी सिंड्रोम

एक नज़र में मुख्य बिंदु

काबुकी सिंड्रोम (KS) एक दुर्लभ जन्मजात रोग है जिसे पहली बार 1981 में जापान में रिपोर्ट किया गया था, और जापान में इसका प्रसार 32,000 में 1 व्यक्ति है।
कारण जीन KMT2D (KS1, 56-80%) और KDM6A (KS2, 5-8%) हैं, जो दोनों क्रोमैटिन संशोधन एंजाइमों को कोड करते हैं।
5 प्रमुख लक्षण हैं: विशिष्ट चेहरा, जन्म के बाद विकास में कमी, बौद्धिक अक्षमता, कंकाल संबंधी असामान्यताएं और त्वचा की बनावट में असामान्यताएं।
नेत्र संबंधी असामान्यताओं में लंबी पलक का छेद, निचली पलक का बाहर की ओर मुड़ना, भेंगापन, पलक का गिरना और नीला श्वेतपटल शामिल हैं।
उच्च इंसुलिन हाइपोग्लाइसीमिया (KDM6A उत्परिवर्तन मामलों में 45.5%) का मूल उपचार डायज़ॉक्साइड से दवा प्रबंधन है, लेकिन फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप और हाइपरग्लाइसेमिक हाइपरऑस्मोलर अवस्था जैसे दुष्प्रभावों पर ध्यान देना आवश्यक है।
20-45% मामलों में आनुवंशिक उत्परिवर्तन की पहचान नहीं होती, लेकिन अंतर्राष्ट्रीय नैदानिक मानदंडों के आधार पर निदान संभव है।
बहु-विषयक दीर्घकालिक प्रबंधन आवश्यक है, और निदान के समय नेत्र परीक्षण सहित पूर्ण शारीरिक जांच की जानी चाहिए।

1. काबुकी सिंड्रोम क्या है?

काबुकी सिंड्रोम (Kabuki Syndrome; KS) एक दुर्लभ जन्मजात रोग है जिसे 1981 में जापान में नीकावा और कुरोकी ने स्वतंत्र रूप से रिपोर्ट किया था। इसका नाम काबुकी अभिनेताओं के मेकअप जैसी विशिष्ट चेहरे की बनावट के कारण रखा गया।

KS की व्यापकता जापान में 32,000 में 1 और ऑस्ट्रेलिया-न्यूजीलैंड में 86,000 में 1 व्यक्ति है। घटना दर 1/68,000 से 1/32,000 है, जिसमें लिंग या नस्लीय अंतर नहीं है⁴⁾। दुनिया भर की सभी जातियों में रिपोर्टें हैं।

यह पाँच प्रमुख लक्षणों द्वारा विशेषता है।

विशिष्ट चेहरा : लंबी पलक की दरारें, निचली पलक का बाहर की ओर मुड़ना, धनुषाकार भौहें आदि
जन्म के बाद विकास में रुकावट : छोटा कद, दूध पिलाने में कठिनाई
बौद्धिक अक्षमता : 84-100% मामलों में पाई जाती है
कंकाल संबंधी असामान्यताएं : छोटी उंगलियां, रीढ़ की असामान्यताएं आदि
त्वचा की बनावट में असामान्यताएं : उंगलियों के पैड आदि

Q काबुकी सिंड्रोम कितना दुर्लभ रोग है?

जापान में इसका प्रसार 32,000 में 1 व्यक्ति है, और दुनिया भर की सभी जातियों में इसकी रिपोर्ट है। घटना दर 1/68,000 से 1/32,000 है, लिंग या जाति के आधार पर कोई अंतर नहीं है⁴⁾।

2. मुख्य लक्षण और नैदानिक निष्कर्ष

व्यक्तिपरक लक्षण (माता-पिता द्वारा देखे गए लक्षण)

शैशवावस्था से निम्नलिखित लक्षण और संकेत देखे जाते हैं।

दूध पिलाने में कठिनाई : नवजात और शिशु अवस्था में देखा जाने वाला एक विशिष्ट लक्षण
मांसपेशियों की टोन में कमी (हाइपोटोनिया) : 60-83% मामलों में देखी जाती है
विकास मंदता और छोटा कद : 54-75% मामलों में देखा जाता है
बौद्धिक अक्षमता : 84-100% मामलों में देखी जाती है, आमतौर पर हल्की से मध्यम

नैदानिक निष्कर्ष (चिकित्सक द्वारा पुष्टि किए गए निष्कर्ष)

विशिष्ट चेहरे की बनावट

KS के निदान में यह सबसे महत्वपूर्ण निष्कर्ष है। यह शैशवावस्था से ही देखा जाता है और 3-12 वर्ष की आयु में सबसे स्पष्ट होता है।

लंबी पलक दरार : 95-100% मामलों में पाई जाने वाली सबसे सामान्य चेहरे की विशेषता।
निचली पलक के बाहरी एक-तिहाई भाग का बाहर की ओर मुड़ना : 83-98% मामलों में पाया जाता है। आंखों के आसपास के लक्षणों द्वारा सुझाए गए जन्मजात असामान्यताओं के विभेदक निदान में महत्वपूर्ण।
धनुषाकार भौहें : 79-88% मामलों में पाई जाती हैं।
छोटा नाक सेप्टम : 69-93% मामलों में पाया जाता है।
कान की विकृति : 78-100% मामलों में पाई जाती है।
ऊँचा तालु और फटा तालु : 50-79% मामलों में पाया जाता है।

नेत्र संबंधी निष्कर्ष

नेत्र संबंधी असामान्यताएं विविध हैं और सभी रोगियों के लिए नेत्र परीक्षण की सिफारिश की जाती है।

काबुकी सिंड्रोम में रिपोर्ट किए गए प्रमुख नेत्र संबंधी निष्कर्ष नीचे दिए गए हैं।

निष्कर्ष	आवृत्ति (200 मामलों में)
भेंगापन	43 मामले
नीला श्वेतपटल	44 मामले
पलक का गिरना	12–63%
सूक्ष्मनेत्रता / कोलोबोमा	9 मामले
कॉर्नियल अपारदर्शिता / पीटर्स असामान्यता	5 मामले
मोतियाबिंद	3 मामले
अपवर्तन दोष	6 मामले

Xp11.3 माइक्रोडिलीशन (1.9 Mb) वाले मामलों में, नॉरी रोग और काबुकी सिंड्रोम ओवरलैप हो सकते हैं, और नवजात काल से ही द्विपक्षीय रेटिना डिटेचमेंट देखा जा सकता है ¹⁰⁾।

समान लक्षण प्रस्तुत करने वाले रोगों में कैट आई सिंड्रोम, CHARGE सिंड्रोम और लेंट्ज़ सिंड्रोम से विभेदन आवश्यक है।

अंग, कंकाल और आंत संबंधी निष्कर्ष

उंगलियों के पैड : 75-100% में पाए जाते हैं
ब्रैकीडैक्टली : 63-100% में पाई जाती है
हृदय संबंधी असामान्यताएं : 28-80% में पाई जाती हैं, जिनमें से लगभग आधे में बाएं हृदय की अवरोधक घाव होते हैं ⁸⁾। पेक्टस एक्सकैवेटम की भी रिपोर्ट है ⁵⁾।
बहरापन : 40-50% में पाया जाता है
मौखिक निष्कर्ष : 60% से अधिक में पाया जाता है⁵⁾

Q काबुकी सिंड्रोम में आंखों की कौन सी असामान्यताएं देखी जाती हैं?

लंबी पलक की दरारें (95-100%) और निचली पलक के बाहरी 1/3 भाग का बाहर की ओर मुड़ना (83-98%) सबसे विशिष्ट निष्कर्ष हैं। स्ट्रैबिस्मस, नीला श्वेतपटल, पीटोसिस, माइक्रोफथाल्मिया और कोलोबोमा जैसी विभिन्न नेत्र संबंधी असामान्यताएं पाई जाती हैं, और निदान के समय नेत्र परीक्षण की सिफारिश की जाती है।

3. कारण और जोखिम कारक

कारण जीन

दो प्रमुख कारण जीन की पहचान की गई है, जो दोनों क्रोमैटिन संशोधन में शामिल एंजाइमों को कोड करते हैं।

दो जीनोटाइप की तुलना नीचे दी गई है।

	KS1 (KMT2D)	KS2 (KDM6A)
जीन स्थान	12q13.12	Xp11.3
आवृत्ति	56-80%	5-8%
वंशानुक्रम प्रकार	ऑटोसोमल प्रभावी	X-लिंक्ड प्रभावी
उत्परिवर्ती प्रकार	मुख्यतः ट्रंकेटिंग उत्परिवर्तन	कार्य हानि

KMT2D H3K4 मिथाइलट्रांसफेरेज़ को एनकोड करता है, और de novo उत्परिवर्तन प्रमुख हैं ⁶⁾। KDM6A H3K27 डीमिथाइलेज़ को एनकोड करता है, और X गुणसूत्र निष्क्रियता से आंशिक रूप से बचने के कारण X-लिंक्ड प्रभावी वंशानुक्रम पैटर्न अपनाता है ⁶⁾। Y गुणसूत्र में KDM6C पैरालॉग मौजूद है, जो पुरुषों में KS2 के कम होने के कारण से संबंधित हो सकता है ⁶⁾।

दुर्लभ कारण जीन के रूप में RAP1A और RAP1B की सूचना दी गई है ¹⁾।

जिन मामलों में जीन उत्परिवर्तन की पहचान नहीं हुई

20-45% मामलों में आनुवंशिक कारण की पहचान नहीं हो पाती है। कोई ज्ञात पर्यावरणीय जोखिम कारक नहीं हैं।

मोज़ेक प्रकार का काबुकी सिंड्रोम भी रिपोर्ट किया गया है, जिसमें एलील आवृत्ति 10-37% (न्यूनतम 11.2%) है ⁸⁾। मोज़ेक प्रकार में सामान्य प्रकार की तुलना में हल्के लक्षण हो सकते हैं, लेकिन हृदय संबंधी असामान्यताओं जैसी गंभीर जटिलताएँ भी हो सकती हैं ⁸⁾।

Q क्या आनुवंशिक उत्परिवर्तन न मिलने पर भी काबुकी सिंड्रोम का निदान किया जा सकता है?

20-45% मामलों में कारणकारी आनुवंशिक उत्परिवर्तन की पहचान नहीं हो पाती है। 2019 के अंतर्राष्ट्रीय निदान मानदंडों के अनुसार, आनुवंशिक उत्परिवर्तन की पहचान न होने पर भी नैदानिक विशेषताओं के आधार पर निदान (संभावित/संभाव्य KS) स्वीकार किया जाता है।

4. निदान और जांच के तरीके

अंतर्राष्ट्रीय निदान मानदंड (2019)

2019 में स्थापित अंतर्राष्ट्रीय निदान मानदंडों के अनुसार, निदान को निश्चित, संभावित और संदिग्ध तीन श्रेणियों में वर्गीकृत किया गया है।

निश्चित निदान

KMT2D रोगजनक उत्परिवर्तन : 5 प्रमुख लक्षण पूरे न होने पर भी निश्चित निदान माना जाता है।

KDM6A रोगजनक उत्परिवर्तन : वही।

संभावित केएस

कोई जीन उत्परिवर्तन नहीं : यह तब लागू होता है जब 5 मुख्य लक्षणों में से कई, जिनमें विशिष्ट चेहरे की बनावट शामिल है, पूरे होते हैं।

चेहरे की बनावट 3-12 वर्ष की आयु में सबसे स्पष्ट होती है : शिशुओं और वयस्कों में निदान कठिन हो सकता है।

संभावित केएस

कोई जीन उत्परिवर्तन नहीं : यह तब लागू होता है जब 5 मुख्य लक्षणों में से केवल कुछ ही पूरे होते हैं।

अतिरिक्त जांच की सिफारिश की जाती है : वृद्धि के साथ लक्षण स्पष्ट हो सकते हैं।

आनुवंशिक परीक्षण

संपूर्ण एक्सोम अनुक्रमण (WES) : अनुशंसित प्रथम-पंक्ति आनुवंशिक परीक्षण⁴⁾⁶⁾। उत्परिवर्तन पहचान दर 92.3%
एपिसिग्नेचर विश्लेषण (EpiSign) : डीएनए मिथाइलेशन प्रोफाइलिंग मोज़ेक KS की पुष्टि में उपयोगी⁸⁾

अनुशंसित प्रणालीगत जांच

निदान के समय निम्नलिखित जांचें की जाती हैं।

नेत्र परीक्षण : सभी रोगियों के लिए अनुशंसित
हृदय अल्ट्रासाउंड : हृदय संबंधी असामान्यताओं का मूल्यांकन
श्रवण परीक्षण : सुनने की क्षमता में कमी की जांच
अंतःस्रावी मूल्यांकन : हाइपोग्लाइसीमिया और छोटे कद की जांच

5. मानक उपचार पद्धति

सामान्य विवरण: बहु-विषयक प्रबंधन

KS का कोई उपचारात्मक उपचार नहीं है; बहु-विषयक टीम द्वारा लक्षण-विशिष्ट दीर्घकालिक प्रबंधन मूलभूत है। बाल रोग, नेत्र विज्ञान, हृदय शल्य चिकित्सा, अंतःस्राव विज्ञान, कान-नाक-गला, दंत चिकित्सा और पुनर्वास चिकित्सा सहयोग करते हैं।

नेत्र प्रबंधन

नेत्र जांच : निदान के समय से नियमित रूप से की जाए
अपवर्तन सुधार और एम्ब्लियोपिया उपचार : अपवर्तन दोष या स्ट्रैबिस्मस में प्रारंभिक हस्तक्षेप
पीटोसिस सर्जरी : दृश्य अक्ष को अवरुद्ध करने वाले पीटोसिस के लिए सर्जरी पर विचार करें

हाइपरइंसुलिनमिक हाइपोग्लाइसीमिया का प्रबंधन

KMT2D-संबंधित KS में आवृत्ति लगभग 0.3% है, जबकि KDM6A उत्परिवर्तन मामलों में यह 45.5% तक अधिक पाई जाती है⁷⁾⁹⁾।

डायज़ॉक्साइड : प्रथम-पंक्ति की दवा। 3-15 mg/kg/दिन की खुराक दी जाती है⁷⁾। 5 वर्ष की आयु तक जारी रखने की आवश्यकता हो सकती है।
माल्टोडेक्सट्रिन : डायज़ॉक्साइड बंद करने के बाद प्रबंधन के लिए 0.2-0.5 gm/kg पर उपयोग ²⁾

अन्य जटिलताओं का प्रबंधन

हृदय रोग : कुछ मामलों में शल्य चिकित्सा की आवश्यकता होती है⁸⁾
छोटा कद : वृद्धि हार्मोन (GH) उपचार पर विचार किया जाता है ⁴⁾
तालु विदर : शल्य चिकित्सा द्वारा सुधार और दंत संरेखण उपचार⁴⁾⁵⁾

डायज़ॉक्साइड के गंभीर दुष्प्रभाव बताए गए हैं। फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप (PH) होने पर इसे बंद करना आवश्यक है ²⁾। इसके अलावा, इन्फ्लूएंजा जैसे संक्रमण हाइपरग्लाइसेमिक हाइपरोस्मोलर अवस्था (HHS) को ट्रिगर कर सकते हैं (साहित्य में बच्चों के 5 मामले रिपोर्ट) ³⁾। डायज़ॉक्साइड उपचार के दौरान नियमित हृदय-फेफड़े की कार्यक्षमता का मूल्यांकन आवश्यक है।

Q काबुकी सिंड्रोम में हाइपोग्लाइसीमिया का इलाज कैसे करें?

पहली पंक्ति का उपचार डायज़ॉक्साइड (3-15 mg/kg/दिन) है, जो 5 वर्ष की आयु तक आवश्यक हो सकता है ⁷⁾। डायज़ॉक्साइड बंद करने के बाद माल्टोडेक्सट्रिन (0.2-0.5 gm/kg) से प्रबंधन की सूचना है ²⁾। फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप और हाइपरग्लाइसेमिक हाइपरोस्मोलर अवस्था जैसे दुष्प्रभावों पर ध्यान देते हुए प्रबंधन जारी रखें।

6. पैथोफिजियोलॉजी और विस्तृत रोगजनन तंत्र

KS की विकृति क्रोमैटिन संशोधन की असामान्यताओं के कारण होती है। दोनों कारण जीन हिस्टोन संशोधन एंजाइमों को कोड करते हैं।

KMT2D (KS1) : H3K4 मिथाइलट्रांसफेरेज़ (H3K4 का ‘लेखन’ एंजाइम) के रूप में कार्य करता है ⁶⁾। कार्य हानि उत्परिवर्तन से H3K4 मिथाइलेशन कम हो जाता है और एन्हांसर गतिविधि बाधित होती है
KDM6A (KS2) : H3K27 डीमिथाइलेज़ (H3K27 का ‘मिटाने’ वाला एंजाइम) के रूप में कार्य करता है ⁶⁾। कार्य हानि से H3K27me3 अत्यधिक संचित हो जाता है और जीन अभिव्यक्ति दब जाती है

ये कार्य हानि उत्परिवर्तन क्रोमैटिन संरचना में परिवर्तन लाते हैं, जिससे कई अंगों (चेहरा, कंकाल, तंत्रिका, आंतरिक अंग) में विकास संबंधी असामान्यताएं होती हैं ⁸⁾।

हाइपोग्लाइसीमिया के तंत्र के संबंध में, यह सुझाव दिया गया है कि KMT2D और KDM6A β-कोशिकाओं के विकास और विभेदन में शामिल हो सकते हैं, और उत्परिवर्तन के कारण β-कोशिका अतिक्रियाशीलता से इंसुलिन का अत्यधिक स्राव होता है ²⁾⁷⁾।

7. नवीनतम शोध और भविष्य की संभावनाएं (अनुसंधान चरण की रिपोर्टें)

फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप: KS का एक नया फेनोटाइप

Deng एट अल. (2023) ने KMT2D exon39 उत्परिवर्तन (c.12209_12210del) वाली 3 वर्षीय बालिका का मामला रिपोर्ट किया, जिसमें mPAP 71 mmHg और PVR 27 WU के साथ गंभीर PH था¹⁾। Ambrisentan 2.5 mg/दिन, Tadalafil 10 mg/दिन और Remodulin (treprostinil) की तीन-दवा संयोजन चिकित्सा के बावजूद, अनुमानित mPAP 96 mmHg रहा, जो अपर्याप्त प्रभाव दर्शाता है। KMT2D उत्परिवर्तन को PH के एटियलजि में एक नए फेनोटाइप के रूप में माना जाता है।

एपिसिग्नेचर निदान

Montano एट अल. (2022) ने संपूर्ण जीनोम डीएनए मिथाइलेशन प्रोफाइलिंग (EpiSign) द्वारा 11.2% एलील आवृत्ति वाले निम्न-अनुपात मोज़ेक KS1 का निश्चित निदान किया ⁸⁾। सामान्य आनुवंशिक विश्लेषण में पता लगाने में कठिन निम्न-अनुपात मोज़ेक में इसके अनुप्रयोग की उम्मीद है।

फेनोटाइप का विस्तार: फ़नल चेस्ट (पेक्टस एक्सकैवेटम)

Owlia एट अल. (2026) ने 6 वर्षीय बालिका में केएस के एक मामले में फ़नल चेस्ट की पहली रिपोर्ट दी ⁵⁾। पीटोसिस, स्ट्रैबिस्मस और साइनस हाइपोप्लासिया भी मौजूद थे, जो दर्शाता है कि केएस का फेनोटाइप और भी व्यापक है।

नॉरी रोग के साथ ओवरलैप

Mansoor एट अल. (2023) ने Xp11.3 माइक्रोडिलीशन (1.9 Mb) के कारण नॉरी रोग जीन और KDM6A दोनों प्रभावित होने वाले 3 दिन के नवजात शिशु का मामला रिपोर्ट किया ¹⁰⁾। उसमें द्विपक्षीय रेटिनल डिटेचमेंट, VSD और ASD थे; माँ को भी KS+FEVR (फैमिलियल एक्सयूडेटिव विट्रियोरेटिनोपैथी) का निदान था। Xp11.3 डिलीशन प्रकार के KS2 में नेत्र संबंधी जटिलताएँ विशेष रूप से गंभीर हो सकती हैं।

अत्यधिक कम जन्म वजन वाले शिशुओं में निदान

Li एट अल. (2024) ने 29 सप्ताह के गर्भ और 850 ग्राम वजन वाले अत्यधिक कम जन्म वजन वाले शिशु में KS1 (KMT2D c.4267C>T) के निदान और समय से पहले जन्मे 10 KS मामलों की समीक्षा रिपोर्ट की ⁴⁾। सभी में विशिष्ट चेहरे की विशेषताएँ थीं, और 7/10 में हृदय संबंधी असामान्यताएँ थीं। इससे पता चलता है कि समय से पहले जन्मे शिशुओं में भी जन्म के तुरंत बाद निदान संभव है।

8. संदर्भ

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