가부키 증후군

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• 가부키 증후군(KS)은 1981년 일본에서 처음 보고된 희귀 선천성 질환으로, 일본 내 유병률은 32,000명당 1명입니다.
• 원인 유전자는 KMT2D(KS1, 5680%)와 KDM6A(KS2, 58%)이며, 둘 다 염색질 변형 효소를 코딩합니다.
• 5가지 주요 특징은 특징적인 얼굴 모양, 출생 후 성장 장애, 지적 장애, 골격 이상, 피부선 이상입니다.
• 안과적 이상으로 긴 눈꺼풀 틈, 아래눈꺼풀 외반, 사시, 눈꺼풀 처짐, 파란 공막 등이 높은 빈도로 관찰됩니다.
• 고인슐린혈증성 저혈당(KDM6A 변이 사례의 45.5%)은 diazoxide를 이용한 약물 관리가 기본이지만, 폐고혈압 및 고혈당 고삼투압 상태와 같은 부작용에 주의해야 합니다.
• 20~45%에서는 유전자 변이가 확인되지 않지만, 국제 임상 기준에 따른 진단이 가능합니다.
• 다학제적 장기 관리가 필요하며, 진단 시 안과 검사를 포함한 전신 정밀 검사를 시행합니다.

1. 가부키 증후군이란?

가부키 증후군(Kabuki Syndrome; KS)은 1981년 일본의 Niikawa와 Kuroki가 독립적으로 보고한 희귀 선천성 질환입니다. 가부키 배우의 화장을 닮은 특징적인 얼굴 모양에서 이름이 유래되었습니다.

KS의 유병률은 일본에서 32,000명당 1명, 호주와 뉴질랜드에서 86,000명당 1명으로 알려져 있습니다. 발생 빈도는 1/68,000~1/32,000이며, 성별 및 인종 차이는 없습니다⁴⁾. 전 세계 모든 인종에서 보고되었습니다.

5가지 주요 특징으로 특징지어집니다.

• 특징적 얼굴 모습: 긴 눈꺼풀 틈새, 아래눈꺼풀 외반, 활꼴 눈썹 등
• 출생 후 발육 장애: 저신장, 수유 곤란
• 지적 장애: 84~100%에서 나타남
• 골격 이상: 단지증, 척추 이상 등
• 피부 문선 이상: 손가락 끝 패드 등

Q 가부키 증후군은 얼마나 희귀한 질환인가요?

A

일본에서의 유병률은 32,000명당 1명이며, 전 세계 모든 인종에서 보고되었습니다. 발생 빈도는 1/68,000~1/32,000으로 성별이나 인종에 따른 차이는 없습니다⁴⁾.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상 (보호자가 알아차리는 증상)

영유아기부터 다음과 같은 증상 및 소견이 나타납니다.

• 수유 곤란: 신생아 및 영아기에 나타나는 특징적인 증상
• 근긴장저하: 60~83%에서 관찰됨
• 발육부전/저신장: 54~75%에서 관찰됨
• 지적장애: 84100%에서 관찰되며, 정도는 경도중등도가 많음

임상 소견 (의사가 확인하는 소견)

특징적 얼굴 모습

KS 진단에서 가장 중요한 소견입니다. 영아기부터 나타나며, 3~12세에 가장 뚜렷해집니다.

• 긴 눈꺼풀 틈새: 95~100%에서 나타나는 가장 흔한 얼굴 소견입니다.
• 아래눈꺼풀 바깥쪽 1/3의 외반: 83~98%에서 나타납니다. 눈 주위 소견이 시사하는 선천성 기형의 감별에 중요합니다.
• 활꼴 눈썹: 79~88%에서 나타납니다.
• 짧은 비중격: 69~93%에서 나타납니다.
• 귓바퀴 형성 부전: 78~100%에서 나타납니다.
• 높은 구개/구개열: 50~79%에서 나타납니다.

안과적 소견

안과적 이상은 다양하며, 모든 환자에게 안과 검사가 권장됩니다.

가부키 증후군에서 보고된 주요 안과적 소견은 다음과 같습니다.

소견	빈도 (200예 중)
사시	43예
청색 공막	44예
안검하수	12~63%
소안구증/결손	9예
각막 혼탁/피터스 이상	5예
백내장	3예
굴절 이상	6예

Xp11.3 미세결실(1.9 Mb)을 가진 증례에서는 Norrie병과 가부키 증후군이 중복되어 신생아기부터 양측 망막박리가 관찰될 수 있습니다¹⁰⁾.

유사한 소견을 보이는 질환으로는 캣아이 증후군, CHARGE 증후군, 렌츠 증후군이 있으며 감별이 필요합니다.

사지·골격·내장 소견

• 지복부 패드: 75~100%에서 관찰됨
• 단지증: 63~100%에서 관찰됨
• 심혈관 이상: 28~80%에서 관찰되며, 약 절반에서 좌심계 폐쇄성 병변이 나타남⁸⁾. 누두흉의 보고도 있음⁵⁾.
• 난청: 40~50%에서 나타남
• 구강 소견: 60% 이상에서 나타남⁵⁾

Q 가부키 증후군에서 어떤 눈 이상이 나타납니까?

A

긴 눈꺼풀 틈(95100%)과 아래눈꺼풀 바깥쪽 1/3의 외반(8398%)이 가장 특징적인 소견입니다. 사시, 청색 공막, 안검하수, 소안구증, 결손 등 다양한 안과적 이상이 관찰되며, 진단 시 안과 검사를 권장합니다.

3. 원인 및 위험 요인

원인 유전자

두 가지 주요 원인 유전자가 확인되었으며, 둘 다 염색질 변형에 관여하는 효소를 코딩합니다.

두 유전자형의 비교는 아래와 같습니다.

	KS1 (KMT2D)	KS2 (KDM6A)
유전자 좌위	12q13.12	Xp11.3
빈도	56~80%	5~8%
유전 양식	상염색체 우성	X-연관 우성
돌연변이형	절단형 돌연변이가 주를 이룸	기능 상실형

KMT2D는 H3K4 메틸트랜스퍼라제를 코딩하며, de novo 돌연변이가 주를 이룹니다⁶⁾. KDM6A는 H3K27 탈메틸화효소를 코딩하며, X 염색체 불활성화를 부분적으로 회피하여 X-연관 우성 유전 방식을 취합니다⁶⁾. Y 염색체에는 KDM6C 파라로그가 존재하며, 이는 남성에서 KS2가 덜 발생하는 이유와 관련될 수 있습니다⁶⁾.

드문 원인 유전자로 RAP1A 및 RAP1B가 보고되었습니다¹⁾.

유전자 돌연변이가 확인되지 않은 예

20~45%의 증례에서는 유전적 원인이 확인되지 않습니다. 알려진 환경 위험 인자는 없습니다.

모자이크형 KS도 보고되었으며, 대립유전자 빈도는 10~37%(최소 11.2%)입니다 ⁸⁾. 모자이크형은 일반형에 비해 증상이 경미할 수 있지만, 심혈관 이상 등 중증 합병증을 나타낼 수도 있습니다 ⁸⁾.

유전 상담에 대하여

가부키 증후군의 대부분은 de novo 돌연변이에 의한 것이지만, 일부는 유전됩니다. 진단이 확정된 경우 유전 전문의와의 상담을 권장합니다.

Q 유전자 돌연변이가 발견되지 않아도 가부키 증후군으로 진단되나요?

A

20~45%의 증례에서는 원인 유전자 돌연변이가 확인되지 않습니다. 2019년 국제 진단 기준에서는 유전자 돌연변이가 확인되지 않더라도 임상적 특징에 기반한 진단(가능성/의심 KS)이 인정됩니다.

4. 진단 및 검사 방법

국제 진단 기준 (2019년)

2019년에 제정된 국제 진단 기준은 확정, 가능성 높음, 가능성의 세 단계로 분류됩니다.

확정 진단

KMT2D 병원성 변이 있음: 5가지 주요 특징을 충족하지 않아도 확정 진단으로 합니다.

KDM6A 병원성 변이 있음: 위와 동일합니다.

Probable KS

유전자 변이 없음: 5가지 주요 특징 중 전형적인 얼굴 모양을 포함한 여러 주요 특징을 충족하는 경우에 해당합니다.

얼굴 모양이 3~12세에 가장 뚜렷함: 영유아기나 성인기에는 진단이 어려울 수 있습니다.

Possible KS

유전자 변이 없음: 5가지 주요 특징 중 일부만 충족하는 경우에 해당합니다.

추가 정밀 검사 권장: 성장에 따라 소견이 명확해질 수 있습니다.

유전자 검사

• 전체 외전자 시퀀싱(WES): 첫 번째 선택 유전자 검사로 권장됨⁴⁾⁶⁾. 돌연변이 검출률은 92.3%입니다.
• 에피시그니처 분석(EpiSign): DNA 메틸화 프로파일링을 통해 모자이크형 KS 확인에 유용함⁸⁾

권장되는 전신 검사

진단 시 다음 검사를 시행합니다.

• 안과 검사: 모든 환자에게 권장
• 심장초음파검사: 심혈관 이상 평가
• 청력검사: 난청 선별
• 내분비 평가: 저혈당 및 저신장 선별

5. 표준 치료법

총론: 다학제 관리

KS에 대한 근치적 치료법은 없으며, 다학제 팀에 의한 증상별 장기 관리가 기본입니다. 소아과, 안과, 심장외과, 내분비내과, 이비인후과, 치과, 재활의학과 등이 협력합니다.

안과적 관리

• 안과 검진: 진단 시부터 정기적으로 시행
• 굴절 교정 및 약시 치료: 굴절 이상 및 사시에 대한 조기 중재
• 안검하수 수술: 시축을 가리는 안검하수에 대해 수술 고려

고인슐린혈증 저혈당의 관리

KMT2D 관련 KS에서의 빈도는 약 0.3%인 반면, KDM6A 돌연변이 사례에서는 45.5%로 높게 나타납니다⁷⁾⁹⁾.

• Diazoxide：1차 선택 약물. 3–15 mg/kg/일로 투여⁷⁾. 5세까지 지속이 필요할 수 있음.
• Maltodextrin：Diazoxide 중단 후 관리에 0.2–0.5 gm/kg 사용²⁾.

기타 합병증의 관리

• 심장 질환：수술적 교정이 필요한 경우 있음⁸⁾.
• 저신장：성장호르몬(GH) 치료가 고려됨⁴⁾.
• 구개열：수술적 교정 및 치아교정 치료⁴⁾⁵⁾.

치료 시 주의사항 및 부작용

Diazoxide는 심각한 부작용이 보고되었습니다. 폐고혈압(PH)이 발생하면 중단이 필요합니다 ²⁾. 또한 인플루엔자 등의 감염이 유발 요인이 되어 고혈당 고삼투압 상태(HHS)가 발생할 수 있습니다(문헌상 소아 5례 보고) ³⁾. Diazoxide 투여 중에는 정기적인 심폐 기능 평가가 필요합니다.

Q 가부키 증후군의 저혈당은 어떻게 치료합니까?

A

1차 선택은 Diazoxide(315 mg/kg/일)이며, 5세까지 필요한 경우가 있습니다 ⁷⁾. Diazoxide 중단 후에는 말토덱스트린(0.20.5 g/kg)을 이용한 관리가 보고되었습니다 ²⁾. 폐고혈압, 고혈당 고삼투압 상태 등의 부작용에 주의하면서 관리를 지속합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

KS의 병태는 염색질 변형 이상으로 인해 발생합니다. 두 원인 유전자는 모두 히스톤 변형 효소를 코딩합니다.

• KMT2D(KS1): H3K4 메틸트랜스퍼라제(H3K4 ‘쓰기’ 효소)로 기능합니다⁶⁾. 기능 상실 돌연변이는 H3K4 메틸화를 감소시키고 인핸서 활성을 손상시킵니다
• KDM6A(KS2): H3K27 탈메틸화 효소(H3K27 ‘지우기’ 효소)로 기능합니다⁶⁾. 기능 상실은 H3K27me3의 과도한 축적과 유전자 발현 억제를 초래합니다

이러한 기능 상실 돌연변이는 염색질 구조 변화를 초래하여 여러 기관(안면, 골격, 신경, 내장)의 발달 이상을 유발합니다⁸⁾.

저혈당증의 기전에 관해서는 KMT2D와 KDM6A가 베타 세포의 발생 및 분화에 관여할 가능성이 제시되었으며, 돌연변이로 인한 베타 세포 기능 항진이 인슐린 과다 분비를 초래하는 것으로 생각됩니다²⁾⁷⁾.

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7. 최신 연구 및 향후 전망(연구 단계 보고)

환자분께: 꼭 읽어주세요

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의학 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

폐고혈압: KS의 새로운 표현형

Deng 등(2023)은 KMT2D exon39 돌연변이(c.12209_12210del)를 가진 3세 여아가 mPAP 71 mmHg, PVR 27 WU의 중증 폐고혈압을 보인 증례를 보고했습니다¹⁾. Ambrisentan 2.5 mg/일, Tadalafil 10 mg/일, Remodulin(treprostinil) 3제 병용 요법에도 추정 mPAP는 96 mmHg로 효과가 불충분했습니다. KMT2D 돌연변이가 폐고혈압의 병인이 될 수 있는 새로운 표현형으로 주목됩니다.

후성유전자 시그니처 진단

Montano 등(2022)은 전장유전체 DNA 메틸화 프로파일링(EpiSign)을 통해 대립유전자 빈도 11.2%의 낮은 비율 모자이크 KS1을 확진했습니다⁸⁾. 일반적인 유전자 분석으로 검출이 어려운 낮은 비율 모자이크에 대한 적용이 기대됩니다.

표현형 확장: 누두흉

Owlia 등(2026)은 6세 여아 KS 환자에서 누두흉의 첫 증례를 보고했습니다⁵⁾. 안검하수, 사시, 부비동 형성저하도 관찰되어 KS의 표현형이 더 광범위함을 시사합니다.

Norrie병과의 중복

Mansoor 등(2023)은 Xp11.3 미세결실(1.9 Mb)로 인해 Norrie병 유전자와 KDM6A가 동시에 영향을 받은 3일령 남아 증례를 보고했습니다¹⁰⁾. 환아는 양측 망막박리, 심실중격결손, 심방중격결손을 보였으며, 어머니도 KS+FEVR(가족성 삼출성 유리체망막병증) 진단을 받았습니다. Xp11.3 결실형 KS2에서는 안과적 합병증이 특히 심각할 수 있습니다.

극소 저체중 출생아에서의 진단

Li 등(2024)은 재태 29주, 850g의 극소 저체중 출생아에서 KS1(KMT2D c.4267C>T)을 진단한 증례와 조산아 KS 10예에 대한 리뷰를 보고했습니다⁴⁾. 모든 예에서 특징적 얼굴 모양이, 7/10예에서 심혈관 이상이 관찰되었습니다. 이는 조산아에서도 출생 초기부터 진단이 가능함을 보여줍니다.

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8. 참고문헌

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