Síndrome de Kabuki

Pontos-chave de relance

Resumo desta doença

• A síndrome de Kabuki (SK) é uma doença congênita rara relatada pela primeira vez no Japão em 1981, com prevalência no Japão de 1 em 32.000 pessoas.
• Os genes causadores são KMT2D (SK1, 56-80%) e KDM6A (SK2, 5-8%), ambos codificando enzimas modificadoras da cromatina.
• Os cinco sinais principais são: fácies característica, déficit de crescimento pós-natal, deficiência intelectual, anormalidades esqueléticas e anormalidades da textura da pele.
• Anormalidades oculares comuns incluem: fissura palpebral longa, eversão da pálpebra inferior, estrabismo, ptose e esclera azul.
• A hipoglicemia hiperinsulinêmica (45,5% nos casos com mutação KDM6A) é tratada principalmente com diazóxido, mas é necessário estar atento a efeitos colaterais como hipertensão pulmonar e estado hiperosmolar hiperglicêmico.
• Em 20 a 45% dos casos, a mutação genética não é identificada, mas o diagnóstico pode ser feito com base nos critérios clínicos internacionais.
• O manejo de longo prazo requer uma equipe multidisciplinar, e uma avaliação completa, incluindo exame oftalmológico, deve ser realizada no momento do diagnóstico.

1. O que é a síndrome de Kabuki

A síndrome de Kabuki (Kabuki Syndrome; KS) é uma doença congênita rara relatada independentemente por Niikawa e Kuroki, do Japão, em 1981. Recebeu esse nome devido à aparência facial característica que lembra a maquiagem dos atores de Kabuki.

A prevalência da KS no Japão é de 1 em 32.000 pessoas, e na Austrália e Nova Zelândia, de 1 em 86.000 pessoas. A frequência de ocorrência é de 1/68.000 a 1/32.000, sem diferenças de sexo ou raça⁴⁾. Há relatos em todas as etnias do mundo.

Caracteriza-se por 5 características principais.

• Fácies característica: Fissura palpebral longa, eversão da pálpebra inferior, sobrancelhas arqueadas
• Atraso do crescimento pós-natal: Baixa estatura, dificuldade de sucção
• Deficiência intelectual: Presente em 84-100%
• Anomalias esqueléticas: Braquidactilia, anomalias vertebrais
• Anomalias dermatoglíficas: Polpas digitais proeminentes

Q Quão rara é a síndrome de Kabuki?

A

A prevalência no Japão é de 1 em 32.000 pessoas, e foi relatada em todas as etnias do mundo. A frequência de ocorrência varia de 1/68.000 a 1/32.000, sem diferenças de sexo ou raça⁴⁾.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas subjetivos (sintomas percebidos pelos pais)

Os seguintes sintomas e achados são observados desde a infância e primeira infância.

• Dificuldade de amamentação: Sintoma característico observado no período neonatal e na lactância
• Hipotonia muscular: presente em 60-83% dos casos
• Baixo crescimento e baixa estatura: presente em 54-75% dos casos
• Deficiência intelectual: presente em 84-100% dos casos, geralmente leve a moderada

Achados clínicos (observados pelo médico)

Fácies característica

Este é o achado mais importante no diagnóstico da KS. Está presente desde a infância e torna-se mais evidente entre 3 e 12 anos de idade.

• Fenda palpebral longa: Presente em 95-100% dos casos, é o achado facial mais frequente
• Eversão do terço lateral da pálpebra inferior: Presente em 83-98% dos casos. Importante no diagnóstico diferencial de anomalias congênitas periorbitais
• Sobrancelhas arqueadas: Presente em 79-88% dos casos
• Septum nasal curto: Presente em 69-93% dos casos
• Displasia de orelha: Presente em 78-100% dos casos
• Palato alto ou fenda palatina: Presente em 50-79% dos casos

Achados Oftalmológicos

As anormalidades oculares são variadas, e o exame oftalmológico é recomendado para todos os pacientes.

Abaixo estão os principais achados oftalmológicos relatados na síndrome de Kabuki.

Achado	Frequência (em 200 casos)
Estrabismo	43 casos
Esclera azul	44 casos
Ptose palpebral	12–63%
Microftalmia/coloboma	9 casos
Opacidade corneana / Anomalia de Peters	5 casos
Catarata	3 casos
Erro refrativo	6 casos

Em casos com microdeleção Xp11.3 (1,9 Mb), a doença de Norrie e a síndrome de Kabuki podem se sobrepor, e o descolamento bilateral da retina pode ser observado desde o período neonatal ¹⁰⁾.

As doenças que apresentam achados semelhantes incluem a síndrome do olho de gato, a síndrome CHARGE e a síndrome de Lenz, necessitando de diagnóstico diferencial.

Achados de Membros, Esqueléticos e Viscerais

• Almofadas digitais: presentes em 75-100%
• Braquidactilia: presente em 63-100%
• Anomalias cardiovasculares: presentes em 28-80%, com cerca de metade sendo lesões obstrutivas do coração esquerdo ⁸⁾. Pectus excavatum também foi relatado ⁵⁾.
• Perda auditiva: presente em 40-50% dos casos
• Achados orais: presentes em mais de 60% dos casos⁵⁾

Q Quais anormalidades oculares são observadas na síndrome de Kabuki?

A

Fissuras palpebrais longas (95-100%) e eversão do terço lateral da pálpebra inferior (83-98%) são os achados mais característicos. Anormalidades oftalmológicas variadas, como estrabismo, esclera azul, ptose, microftalmia e coloboma, são observadas, sendo recomendado exame oftalmológico no diagnóstico.

3. Causas e Fatores de Risco

Genes Causadores

Dois genes causadores principais foram identificados, ambos codificando enzimas envolvidas na modificação da cromatina.

A comparação dos dois genótipos é mostrada abaixo.

	KS1 (KMT2D)	KS2 (KDM6A)
Locus gênico	12q13.12	Xp11.3
Frequência	56–80%	5–8%
Padrão de herança	Autossômico dominante	Dominante ligado ao X
tipo de mutação	mutação de truncamento dominante	perda de função

KMT2D codifica a H3K4 metiltransferase, e mutações de novo são predominantes ⁶⁾. KDM6A codifica a H3K27 desmetilase, e escapa parcialmente da inativação do cromossomo X, seguindo um padrão de herança dominante ligado ao X ⁶⁾. O cromossomo Y possui um parálogo KDM6C, o que pode estar relacionado à menor ocorrência de KS2 em homens ⁶⁾.

RAP1A e RAP1B foram relatados como genes causadores raros ¹⁾.

Casos sem mutação genética identificada

Em 20-45% dos casos, a causa genética não é identificada. Não há fatores de risco ambientais conhecidos.

A síndrome de Kabuki em mosaico também foi relatada, com frequência alélica de 10-37% (mínimo 11,2%)⁸⁾. O tipo mosaico pode apresentar sintomas mais leves que o tipo clássico, mas também pode manifestar complicações graves, como anomalias cardiovasculares⁸⁾.

Sobre aconselhamento genético

A maioria dos casos de síndrome de Kabuki é devida a mutações de novo, mas alguns são hereditários. Se o diagnóstico for confirmado, recomenda-se consultar um especialista em genética.

Q A síndrome de Kabuki pode ser diagnosticada mesmo sem encontrar uma mutação genética?

A

Em 20-45% dos casos, a mutação genética causadora não é identificada. De acordo com os critérios diagnósticos internacionais de 2019, o diagnóstico baseado em características clínicas (KS possível/provável) é aceito mesmo sem mutação genética identificada.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

Critérios Diagnósticos Internacionais (2019)

Os critérios diagnósticos internacionais estabelecidos em 2019 classificam em três níveis: definitivo, provável e possível.

Diagnóstico Definitivo

Mutação patogênica em KMT2D: Diagnóstico definitivo mesmo sem preencher os 5 critérios principais.

Mutação patogênica em KDM6A: O mesmo que acima.

KS Provável

Sem mutação genética: Aplica-se quando vários dos 5 critérios principais são atendidos, incluindo a aparência facial típica.

Aparência facial mais evidente entre 3 e 12 anos: O diagnóstico pode ser difícil na infância ou na idade adulta.

KS Possível

Sem mutação genética: Aplica-se quando apenas alguns dos 5 critérios principais são atendidos.

Investigação adicional recomendada: Os achados podem se tornar mais claros com o crescimento.

Teste Genético

• Sequenciamento do Exoma Completo (WES): Teste genético de primeira linha recomendado⁴⁾⁶⁾. Taxa de detecção de mutações de 92,3%
• Análise de Epissinatura (EpiSign): Perfil de metilação do DNA útil para confirmar KS em mosaico⁸⁾

Avaliação Sistêmica Recomendada

As seguintes avaliações são realizadas no diagnóstico.

• Exame Oftalmológico: Recomendado para todos os pacientes
• Ecocardiograma: Avaliação de anormalidades cardiovasculares
• Teste auditivo: Triagem de perda auditiva
• Avaliação endócrina: Triagem de hipoglicemia e baixa estatura

5. Tratamento Padrão

Geral: Manejo Multidisciplinar

Não há tratamento curativo para KS, e o manejo básico é o controle de longo prazo dos sintomas por uma equipe multidisciplinar. Pediatras, oftalmologistas, cirurgiões cardíacos, endocrinologistas, otorrinolaringologistas, dentistas e fisioterapeutas colaboram.

Manejo Oftalmológico

• Triagem Oftalmológica: Realizada regularmente desde o diagnóstico
• Correção Refrativa e Tratamento de Ambliopia: Intervenção precoce para erros refrativos e estrabismo
• Cirurgia de Ptose: Considerar cirurgia para ptose que obstrui o eixo visual

Manejo da Hipoglicemia Hiperinsulinêmica

A frequência na KS relacionada ao KMT2D é de aproximadamente 0,3%, enquanto em casos de mutação no KDM6A chega a 45,5%⁷⁾⁹⁾.

• Diazóxido: Medicamento de primeira linha. Administrado na dose de 3-15 mg/kg/dia ⁷⁾. Pode ser necessário continuar até os 5 anos de idade
• Maltodextrina: Usada na dose de 0,2-0,5 g/kg após a descontinuação do Diazóxido ²⁾

Manejo de outras complicações

• Doenças cardíacas: Alguns casos requerem reparo cirúrgico ⁸⁾
• Baixa estatura: A terapia com hormônio do crescimento (GH) é considerada ⁴⁾
• Fenda palatina: Reparo cirúrgico e tratamento ortodôntico⁴⁾⁵⁾

Atenção e Efeitos Colaterais no Tratamento

Diazoxide tem efeitos colaterais graves relatados. Se ocorrer hipertensão pulmonar (HP), o medicamento deve ser descontinuado ²⁾. Além disso, infecções como gripe podem desencadear estado hiperglicêmico hiperosmolar (EHH) (5 casos relatados em crianças na literatura) ³⁾. Durante a administração de Diazoxide, é necessária avaliação periódica da função cardiopulmonar.

Q Como tratar a hipoglicemia na síndrome de Kabuki?

A

A primeira escolha é Diazoxide (3-15 mg/kg/dia), podendo ser necessário até os 5 anos de idade ⁷⁾. Após a descontinuação do Diazoxide, o manejo com maltodextrina (0,2-0,5 g/kg) foi relatado ²⁾. O manejo continua monitorando efeitos colaterais como hipertensão pulmonar e estado hiperglicêmico hiperosmolar.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado

A patogênese da KS é causada por anormalidades na modificação da cromatina. Ambos os genes causadores codificam enzimas modificadoras de histonas.

• KMT2D (KS1): Funciona como H3K4 metiltransferase (enzima de “escrita” H3K4) ⁶⁾. Mutações de perda de função reduzem a metilação de H3K4 e prejudicam a atividade do enhancer.
• KDM6A (KS2): Funciona como H3K27 desmetilase (enzima de “apagamento” H3K27) ⁶⁾. A perda de função causa acúmulo excessivo de H3K27me3 e supressão da expressão gênica.

Essas mutações de perda de função levam a alterações na estrutura da cromatina, causando anormalidades do desenvolvimento em múltiplos órgãos (face, esqueleto, nervos, vísceras) ⁸⁾.

Quanto ao mecanismo da hipoglicemia, sugere-se que KMT2D e KDM6A estejam envolvidos no desenvolvimento e diferenciação das células beta, e acredita-se que as mutações causem hiperfunção das células beta, resultando em hipersecreção de insulina ²⁾⁷⁾.

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7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)

Para o paciente: Leia atentamente

O conteúdo a seguir ainda está em fase de pesquisa ou ensaios clínicos e não é um tratamento padrão disponível em hospitais gerais. São informações de referência para especialistas sobre futuros desenvolvimentos médicos.

Hipertensão Pulmonar: Novo Fenótipo de KS

Deng et al. (2023) relataram o caso de uma menina de 3 anos com mutação no éxon 39 do KMT2D (c.12209_12210del) que apresentou PH grave com mPAP 71 mmHg e PVR 27 WU¹⁾. Mesmo com terapia tripla (Ambrisentan 2,5 mg/dia, Tadalafil 10 mg/dia e Remodulin (treprostinil)), o mPAP estimado foi de 96 mmHg, indicando eficácia insuficiente. A mutação KMT2D é considerada um novo fenótipo que pode ser causa de PH.

Diagnóstico por Episignature

Montano et al. (2022) diagnosticaram definitivamente KS1 mosaico com baixa frequência alélica de 11,2% usando perfil de metilação do DNA de todo o genoma (EpiSign)⁸⁾. Espera-se que este método seja aplicado em casos de mosaicismo de baixa frequência difíceis de detectar por análise genética convencional.

Expansão do fenótipo: Pectus excavatum

Owlia et al. (2026) relataram o primeiro caso de pectus excavatum em uma menina de 6 anos com KS⁵⁾. Ptose, estrabismo e hipoplasia sinusal também foram observados, indicando que o fenótipo da KS é mais amplo.

Sobreposição com a doença de Norrie

Mansoor et al. (2023) relataram o caso de um menino de 3 dias com microdeleção Xp11.3 (1,9 Mb) afetando simultaneamente o gene da doença de Norrie e o KDM6A¹⁰⁾. Ele apresentava descolamento de retina bilateral, CIV e CIA, e sua mãe foi diagnosticada com KS+FEVR (retinopatia exsudativa familiar). Na KS2 do tipo deleção Xp11.3, as complicações oculares podem ser particularmente graves.

Diagnóstico em recém-nascidos de muito baixo peso

Li et al. (2024) relataram o caso de um recém-nascido de muito baixo peso (850 g, 29 semanas de gestação) diagnosticado com KS1 (KMT2D c.4267C>T) e revisaram 10 casos de KS em prematuros⁴⁾. Todos os casos apresentavam fácies característica e 7/10 apresentavam anomalias cardiovasculares. Isso demonstra que o diagnóstico é possível precocemente após o nascimento, mesmo em prematuros.

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8. Referências

1. Deng X, Jin B, Li S, Zhou H, Shen Q, Li Y. Pulmonary hypertension: a novel phenotypic hypothesis of Kabuki syndrome: a case report and literature review. BMC Pediatrics. 2023;23:429.
2. Nunez Stosic M, Gomez P. Persistent Hypoglycemia and Hyperinsulinism in a Patient With KMT2D-Associated Kabuki Syndrome. JCEM Case Reports. 2023;1(2):luad032.
3. Kahlon H, Stanley JR, Lineen C, Lam C. Diazoxide-related Hyperglycemic Hyperosmolar State in a Child With Kabuki Syndrome. JCEM Case Reports. 2024;2(7):luae108.
4. Li Q, Zheng Y, Guo X, Xue J. Extremely Low Birth Weight Infant (Gestational Age of 29 Weeks) With Kabuki Syndrome Type I: Case Report and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2024;12:e70025.
5. Owlia F, Irannezhad M, Bahrololoomi Z, Mosallaeipour S. A certain set of signs that could be compatible with Kabuki syndrome: a case report of an Iranian girl and review of literature. J Med Case Reports. 2026;20:47.
6. Khodaeian M, Jafarinia E, Bitarafan F, Shafeii S, Almadani N, Daneshmand MA, Garshasbi M. Kabuki Syndrome: Identification of Two Novel Variants in KMT2D and KDM6A. Mol Syndromol. 2021;12:118-126.
7. Misirligil M, Yildiz Y, Akin O, Odabasi Gunes S, Arslan M, Unay B. A Rare Cause of Hyperinsulinemic Hypoglycemia: Kabuki Syndrome. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2021;13(4):452-455.
8. Montano C, Britton JF, Harris JR, Kerkhof J, Barnes BT, Lee JA, Sadikovic B, Sobreira N, Fahrner JA. Genome-wide DNA methylation profiling confirms a case of low-level mosaic Kabuki syndrome 1. Am J Med Genet A. 2022;188A:2217-2225.
9. Benina AR, Melikyan MA. Congenital hyperinsulinism as a part of Kabuki syndrome. Problems of Endocrinology. 2022;68(5):91-96.
10. Mansoor M, Coussa RG, Strampe MR, Larson SA, Russell JF. Xp11.3 microdeletion causing Norrie disease and X-linked Kabuki syndrome. Am J Ophthalmol Case Reports. 2023;29:101798.