确诊
存在KMT2D致病性变异：即使不满足5个主要特征，也可确诊。
存在KDM6A致病性变异：同上。
歌舞伎综合征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是歌舞伎综合征？
Section titled “1. 什么是歌舞伎综合征？”歌舞伎综合征（Kabuki Syndrome; KS）是一种罕见的先天性疾病，于1981年由日本的Niikawa和Kuroki独立报道。因其特征性面容类似歌舞伎演员的妆容而得名。
KS的患病率在日本约为1/32,000，在澳大利亚和新西兰约为1/86,000。发病率为1/68,000至1/32,000，无性别或种族差异4)。全球各民族均有病例报道。
以五大主要特征为特点。
- 特征性面容：长睑裂、下眼睑外翻、弓形眉毛等
- 出生后发育障碍：身材矮小、哺乳困难
- 智力障碍：84%～100%的患者出现
- 骨骼异常：短指症、脊柱异常等
- 皮肤纹理异常：指腹部垫状隆起等
Q
歌舞伎综合征有多罕见？
A
日本患病率为每32,000人中有1人，全球各民族均有报道。发病率为1/68,000至1/32,000，无性别或种族差异4)。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”自觉症状（监护人注意到的症状）
Section titled “自觉症状（监护人注意到的症状）”从婴幼儿期起即可观察到以下症状和体征。
- 哺乳困难：新生儿和婴儿期出现的特征性症状
- 肌张力低下：60%～83%出现
- 发育不良/身材矮小：54%～75%出现
- 智力障碍：84%～100%出现，程度多为轻度至中度
临床所见（医生确认的体征）
Section titled “临床所见（医生确认的体征）”这是诊断KS最重要的体征。从婴儿期即可出现，3～12岁时最为明显。
- 长眼裂：95-100%的患者出现，是最常见的面部特征。
- 下眼睑外侧1/3外翻：83-98%的患者出现。作为眼周体征提示的先天异常，对鉴别诊断很重要。
- 弓形眉：79-88%的患者出现。
- 短鼻中隔：69-93%的患者出现。
- 耳廓发育不全：78-100%的患者出现。
- 高腭/腭裂：50-79%的患者出现。
眼科检查所见
Section titled “眼科检查所见”眼科异常表现多样，建议所有患者进行眼科检查。
歌舞伎综合征中报告的主要眼科检查所见如下所示。
| 所见 | 频率（200例中） |
|---|---|
| 斜视 | 43例 |
| 蓝色巩膜 | 44例 |
| 上睑下垂 | 12~63% |
| 小眼球/缺损 | 9例 |
| 角膜混浊/彼得斯异常 | 5例 |
| 白内障 | 3例 |
| 屈光不正 | 6例 |
在Xp11.3微缺失（1.9 Mb）病例中，Norrie病和歌舞伎综合征重叠，新生儿期即可出现双侧视网膜脱离10)。
需要与猫眼综合征、CHARGE综合征、伦茨综合征等表现相似的疾病进行鉴别。
四肢、骨骼及内脏表现
Section titled “四肢、骨骼及内脏表现”- 指腹垫：75%～100%出现
- 短指症：63%～100%出现
- 心血管异常：28%～80%出现，其中约半数存在左心系统梗阻性病变8)。也有漏斗胸的报道5)。
- 听力损失：40–50%的患者出现
- 口腔表现：超过60%的患者出现5)
Q
歌舞伎综合征会出现哪些眼部异常？
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”已鉴定出两个主要致病基因，均编码参与染色质修饰的酶。
两种基因型的比较如下所示。
| KS1（KMT2D） | KS2（KDM6A） | |
|---|---|---|
| 基因座 | 12q13.12 | Xp11.3 |
| 频率 | 56～80% | 5～8% |
| 遗传方式 | 常染色体显性 | X连锁显性 |
| 突变型 | 以截断型突变为主 | 功能丧失型 |
KMT2D编码H3K4甲基转移酶，以新生突变为主6)。KDM6A编码H3K27去甲基化酶，由于部分逃逸X染色体失活，呈X连锁显性遗传6)。Y染色体上存在KDM6C旁系同源物，可能与男性较少发生KS2有关6)。
未发现基因突变的病例
Section titled “未发现基因突变的病例”20-45%的病例未发现遗传原因。 没有已知的环境风险因素。
也有嵌合型KS的报道，等位基因频率为10-37%（最低11.2%）8)。 嵌合型症状可能比典型型轻微，但也可能出现心血管异常等严重并发症8)。
Q
即使未发现基因突变，也能诊断为歌舞伎综合征吗？
A
20-45%的病例未发现致病基因突变。 2019年国际诊断标准允许即使未发现基因突变，也可根据临床特征进行诊断（可能/疑似KS）。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”国际诊断标准（2019年）
Section titled “国际诊断标准（2019年）”201年制定的国际诊断标准分为确诊、疑似和可能三个等级。
可能的KS
无基因突变：符合5个主要特征中包括典型面容在内的多个主要特征时适用。
面容在3-12岁最明显：婴幼儿期或成年期可能难以诊断。
可疑KS
无基因突变：仅符合5个主要特征中的部分特征时适用。
建议进一步检查：随着成长，表现可能变得明确。
- 全外显子组测序（WES）：推荐作为首选基因检测4)6)。突变检出率为92.3%。
- 表观特征分析（EpiSign）：通过DNA甲基化分析有助于确诊嵌合型KS8)
推荐的全身检查
Section titled “推荐的全身检查”诊断时应进行以下检查：
- 眼科检查：建议所有患者进行
- 心脏超声检查：评估心血管异常
- 听力检查：筛查听力损失
- 内分泌评估：筛查低血糖和身材矮小
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”总论：多学科管理
Section titled “总论：多学科管理”KS尚无根治方法，基本由多学科团队根据症状进行长期管理。儿科、眼科、心脏外科、内分泌科、耳鼻喉科、牙科、康复科等科室协作。
高胰岛素性低血糖的管理
Section titled “高胰岛素性低血糖的管理”KMT2D相关KS的发生率约为0.3%，而KDM6A突变病例中高达45.5%7)9)。
- 二氮嗪：一线药物。以3–15 mg/kg/日给药7)。可能需要持续使用至5岁。
- 麦芽糊精：二氮嗪停药后以0.2–0.5 gm/kg用于管理2)。
其他并发症的管理
Section titled “其他并发症的管理”- 心脏疾病：部分病例需要手术修复8)。
- 身材矮小：可考虑生长激素（GH）治疗4)。
- 腭裂：手术修复和正畸治疗4)5)。
Q
歌舞伎综合征的低血糖如何治疗？
A
首选治疗是Diazoxide（3–15 mg/kg/天），可能需要用到5岁7)。停用Diazoxide后，有报道使用麦芽糊精（0.2–0.5 g/kg）进行管理2)。在注意肺动脉高压、高血糖高渗状态等副作用的同时继续管理。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”KS的病理是由染色质修饰异常引起的。两个致病基因均编码组蛋白修饰酶。
- KMT2D（KS1）：作为H3K4甲基转移酶（H3K4的“写入”酶）发挥作用6)。功能丧失突变导致H3K4甲基化降低，增强子活性受损
- KDM6A（KS2）：作为H3K27去甲基化酶（H3K27的“擦除”酶）发挥作用6)。功能丧失导致H3K27me3过度积累，基因表达受到抑制
这些功能丧失突变导致染色质结构改变，引起多器官发育异常（面部、骨骼、神经、内脏）8)。
关于低血糖的机制，有研究表明KMT2D和KDM6A可能参与β细胞的发育和分化，突变导致的β细胞功能亢进会引起胰岛素过度分泌2)7)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”肺动脉高压：KS的新表型
Section titled “肺动脉高压：KS的新表型”Deng等人（2023）报告了一例携带KMT2D外显子39突变（c.12209_12210del）的3岁女童，表现为重度肺动脉高压，mPAP为71 mmHg，PVR为27 WU1)。即使采用安立生坦2.5 mg/日、他达拉非10 mg/日和瑞莫杜林（曲前列尼尔）三联疗法，估计mPAP仍为96 mmHg，效果不佳。KMT2D突变被认为是导致肺动脉高压的潜在新表型。
表观遗传特征诊断
Section titled “表观遗传特征诊断”Montano等人（2022）通过全基因组DNA甲基化分析（EpiSign）确诊了一例等位基因频率为11.2%的低比例嵌合体KS18)。该方法有望应用于常规基因分析难以检测的低比例嵌合体。
表型扩展：漏斗胸
Section titled “表型扩展：漏斗胸”Owlia等人（2026）报道了首例6岁女性KS患者合并漏斗胸的病例5)。患者还伴有上睑下垂、斜视和鼻窦发育不全，表明KS的表型更为广泛。
与Norrie病的重叠
Section titled “与Norrie病的重叠”Mansoor等人（2023）报道了一名3日龄男婴，其Xp11.3微缺失（1.9 Mb）同时影响Norrie病基因和KDM6A10)。患儿表现为双侧视网膜脱离、室间隔缺损和房间隔缺损；其母亲也被诊断为KS+FEVR（家族性渗出性玻璃体视网膜病变）。Xp11.3缺失型KS2的眼科并发症可能特别严重。
超低出生体重儿的诊断
Section titled “超低出生体重儿的诊断”Li等人（2024）报道了一例超低出生体重儿（胎龄29周，体重850克）诊断为KS1（KMT2D c.4267C>T）的病例，并回顾了10例早产儿KS病例4)。所有病例均有特征性面容，7/10例存在心血管异常。这表明即使在早产儿中，出生后早期也可做出诊断。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Deng X, Jin B, Li S, Zhou H, Shen Q, Li Y. Pulmonary hypertension: a novel phenotypic hypothesis of Kabuki syndrome: a case report and literature review. BMC Pediatrics. 2023;23:429.
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- Kahlon H, Stanley JR, Lineen C, Lam C. Diazoxide-related Hyperglycemic Hyperosmolar State in a Child With Kabuki Syndrome. JCEM Case Reports. 2024;2(7):luae108.
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- Owlia F, Irannezhad M, Bahrololoomi Z, Mosallaeipour S. A certain set of signs that could be compatible with Kabuki syndrome: a case report of an Iranian girl and review of literature. J Med Case Reports. 2026;20:47.
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- Misirligil M, Yildiz Y, Akin O, Odabasi Gunes S, Arslan M, Unay B. A Rare Cause of Hyperinsulinemic Hypoglycemia: Kabuki Syndrome. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2021;13(4):452-455.
- Montano C, Britton JF, Harris JR, Kerkhof J, Barnes BT, Lee JA, Sadikovic B, Sobreira N, Fahrner JA. Genome-wide DNA methylation profiling confirms a case of low-level mosaic Kabuki syndrome 1. Am J Med Genet A. 2022;188A:2217-2225.
- Benina AR, Melikyan MA. Congenital hyperinsulinism as a part of Kabuki syndrome. Problems of Endocrinology. 2022;68(5):91-96.
- Mansoor M, Coussa RG, Strampe MR, Larson SA, Russell JF. Xp11.3 microdeletion causing Norrie disease and X-linked Kabuki syndrome. Am J Ophthalmol Case Reports. 2023;29:101798.