Gesicherte Diagnose
Pathogene KMT2D-Mutation: Die Diagnose gilt auch ohne Erfüllung der 5 Hauptkriterien als gesichert.
Pathogene KDM6A-Mutation: Ebenso.
Kabuki-Syndrom
Auf einen Blick
Abschnitt betitelt „Auf einen Blick“1. Was ist das Kabuki-Syndrom?
Abschnitt betitelt „1. Was ist das Kabuki-Syndrom?“Das Kabuki-Syndrom (Kabuki Syndrome; KS) ist eine seltene angeborene Erkrankung, die 1981 unabhängig voneinander von Niikawa und Kuroki in Japan beschrieben wurde. Es ist nach den charakteristischen Gesichtszügen benannt, die an die Schminke von Kabuki-Schauspielern erinnern.
Die Prävalenz des KS beträgt in Japan 1 von 32.000 und in Australien/Neuseeland 1 von 86.000. Die Häufigkeit liegt bei 1/68.000 bis 1/32.000, ohne Geschlechts- oder Rassenunterschiede4). Es wurde bei allen ethnischen Gruppen weltweit berichtet.
Sie ist durch fünf Hauptmerkmale gekennzeichnet.
- Charakteristisches Gesicht : lange Lidspalten, Ektropium des Unterlids, bogenförmige Augenbrauen usw.
- Postnatale Wachstumsstörung : Kleinwuchs, Fütterschwierigkeiten
- Geistige Behinderung : bei 84–100 % der Fälle vorhanden
- Skelettanomalien : Brachydaktylie, Wirbelsäulenanomalien usw.
- Hautleistenanomalien : Fingerbeerenpads usw.
Q
Wie selten ist das Kabuki-Syndrom?
A
Die Prävalenz in Japan beträgt 1 Person pro 32.000, und es wurde bei allen Ethnien weltweit berichtet. Die Häufigkeit liegt zwischen 1/68.000 und 1/32.000, ohne Unterschiede nach Geschlecht oder Rasse4).
2. Hauptsymptome und klinische Befunde
Abschnitt betitelt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“Subjektive Symptome (von den Eltern bemerkte Symptome)
Abschnitt betitelt „Subjektive Symptome (von den Eltern bemerkte Symptome)“Die folgenden Symptome und Befunde werden ab dem Säuglingsalter beobachtet.
- Fütterungsschwierigkeiten: ein charakteristisches Symptom bei Neugeborenen und Säuglingen
- Muskelhypotonie: bei 60–83 % der Fälle
- Wachstumsstörung und Kleinwuchs: bei 54–75 % der Fälle
- Intellektuelle Beeinträchtigung: bei 84–100 % der Fälle, meist leicht bis mittelschwer
Klinische Befunde (vom Arzt festgestellt)
Abschnitt betitelt „Klinische Befunde (vom Arzt festgestellt)“Charakteristisches Gesicht
Abschnitt betitelt „Charakteristisches Gesicht“Dies ist der wichtigste Befund für die Diagnose des KS. Er ist bereits im Säuglingsalter erkennbar und wird im Alter von 3–12 Jahren am deutlichsten.
- Lange Lidspalte: das häufigste Gesichtsmerkmal, bei 95–100 % der Fälle vorhanden.
- Eversion des lateralen Drittels des Unterlids: bei 83–98 % der Fälle vorhanden. Wichtig für die Differentialdiagnose angeborener Anomalien, die durch periorbitale Befunde nahegelegt werden.
- Bogenförmige Augenbrauen: bei 79–88 % der Fälle vorhanden.
- Kurzes Nasenseptum: bei 69–93 % der Fälle vorhanden.
- Ohrmuscheldysplasie: bei 78–100 % der Fälle vorhanden.
- Hoher Gaumen/Gaumenspalte: bei 50–79 % der Fälle vorhanden.
Ophthalmologische Befunde
Abschnitt betitelt „Ophthalmologische Befunde“Die ophthalmologischen Auffälligkeiten sind vielfältig, und eine augenärztliche Untersuchung wird für alle Patienten empfohlen.
Die wichtigsten ophthalmologischen Befunde, die beim Kabuki-Syndrom berichtet wurden, sind im Folgenden aufgeführt.
| Befund | Häufigkeit (von 200 Fällen) |
|---|---|
| Schielen | 43 Fälle |
| Blaue Sklera | 44 Fälle |
| Ptosis | 12–63 % |
| Mikrophthalmie / Kolobom | 9 Fälle |
| Hornhauttrübung / Peters-Anomalie | 5 Fälle |
| Katarakt | 3 Fälle |
| Refraktionsfehler | 6 Fälle |
Bei Fällen mit Xp11.3-Mikrodeletion (1,9 Mb) können Morbus Norrie und Kabuki-Syndrom überlappen, und eine beidseitige Netzhautablösung kann bereits im Neugeborenenalter auftreten 10).
Zu den Erkrankungen mit ähnlichen Befunden gehören das Katzenschrei-Syndrom, das CHARGE-Syndrom und das Lenz-Syndrom, die abgegrenzt werden müssen.
Extremitäten-, Skelett- und Organbefunde
Abschnitt betitelt „Extremitäten-, Skelett- und Organbefunde“- Fingerkuppenpolster: bei 75–100 % vorhanden
- Brachydaktylie: bei 63–100 % vorhanden
- Kardiovaskuläre Anomalien: bei 28–80 % vorhanden, wobei etwa die Hälfte linksherzobstruktive Läsionen aufweist 8). Auch über Trichterbrust wurde berichtet 5).
- Hörverlust : bei 40-50 % vorhanden
- Mundbefunde : bei über 60 % vorhanden5)
Q
Welche Augenanomalien treten beim Kabuki-Syndrom auf?
A
Lange Lidspalten (95-100 %) und die Eversion des lateralen Drittels des Unterlids (83-98 %) sind die charakteristischsten Befunde. Es werden verschiedene ophthalmologische Anomalien wie Strabismus, blaue Sklera, Ptosis, Mikrophthalmie und Kolobom beobachtet, und zum Zeitpunkt der Diagnose wird eine augenärztliche Untersuchung empfohlen.
3. Ursachen und Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „3. Ursachen und Risikofaktoren“Ursächliche Gene
Abschnitt betitelt „Ursächliche Gene“Zwei Hauptursachen-Gene wurden identifiziert, die beide für Enzyme kodieren, die an der Chromatinmodifikation beteiligt sind.
Der Vergleich der beiden Genotypen ist unten dargestellt.
| KS1 (KMT2D) | KS2 (KDM6A) | |
|---|---|---|
| Genlocus | 12q13.12 | Xp11.3 |
| Häufigkeit | 56–80% | 5–8% |
| Vererbungsmodus | Autosomal-dominant | X-chromosomal-dominant |
| Mutante Form | Hauptsächlich trunkierende Mutationen | Funktionsverlust |
KMT2D kodiert für eine H3K4-Methyltransferase, wobei De-novo-Mutationen vorherrschen 6). KDM6A kodiert für eine H3K27-Demethylase und zeigt aufgrund der teilweisen Umgehung der X-Chromosomen-Inaktivierung einen X-chromosomal-dominanten Erbgang 6). Auf dem Y-Chromosom existiert ein KDM6C-Paralog, was mit der geringeren Häufigkeit von KS2 bei Männern zusammenhängen könnte 6).
Als seltene ursächliche Gene wurden RAP1A und RAP1B beschrieben 1).
Fälle ohne identifizierte Genmutation
Abschnitt betitelt „Fälle ohne identifizierte Genmutation“Bei 20–45 % der Fälle wird keine genetische Ursache identifiziert. Es gibt keine bekannten Umweltrisikofaktoren.
Es wurden auch Mosaikformen des Kabuki-Syndroms berichtet, mit einer Allelfrequenz von 10–37 % (mindestens 11,2 %) 8). Die Mosaikform kann mildere Symptome aufweisen als die klassische Form, kann aber auch schwerwiegende Komplikationen wie kardiovaskuläre Anomalien verursachen 8).
Q
Kann das Kabuki-Syndrom auch diagnostiziert werden, wenn keine genetische Mutation gefunden wird?
A
Bei 20–45 % der Fälle wird keine ursächliche genetische Mutation identifiziert. Nach den internationalen Diagnosekriterien von 2019 ist eine Diagnose auf der Grundlage klinischer Merkmale (mögliches/wahrscheinliches KS) auch ohne identifizierte genetische Mutation anerkannt.
4. Diagnose und Untersuchungsmethoden
Abschnitt betitelt „4. Diagnose und Untersuchungsmethoden“Internationale Diagnosekriterien (2019)
Abschnitt betitelt „Internationale Diagnosekriterien (2019)“Die 2019 festgelegten internationalen Diagnosekriterien unterteilen die Erkrankung in drei Stufen: gesichert, wahrscheinlich und möglich.
Wahrscheinliches KS
Keine Genmutation : Dies trifft zu, wenn mehrere der 5 Hauptmerkmale, einschließlich des typischen Gesichtsaussehens, erfüllt sind.
Das Gesichtsaussehen ist im Alter von 3–12 Jahren am deutlichsten : Bei Säuglingen und Erwachsenen kann die Diagnose schwierig sein.
Mögliches KS
Keine Genmutation : Dies trifft zu, wenn nur einige der 5 Hauptmerkmale erfüllt sind.
Weitere Abklärung wird empfohlen : Die Befunde können mit dem Wachstum deutlicher werden.
Gentest
Abschnitt betitelt „Gentest“- Gesamtexom-Sequenzierung (WES) : empfohlener Gentest der ersten Wahl4)6). Mutationserkennungsrate 92,3 %
- Episignatur-Analyse (EpiSign) : DNA-Methylierungsprofilierung zur Bestätigung von Mosaik-KS nützlich8)
Empfohlene Ganzkörperuntersuchung
Abschnitt betitelt „Empfohlene Ganzkörperuntersuchung“Bei der Diagnose werden folgende Untersuchungen durchgeführt.
- Augenuntersuchung : für alle Patienten empfohlen
- Herzultraschall : Beurteilung kardiovaskulärer Anomalien
- Hörtest : Screening auf Hörverlust
- Endokrine Beurteilung : Screening auf Hypoglykämie und Kleinwuchs
5. Standardbehandlung
Abschnitt betitelt „5. Standardbehandlung“Allgemeines: multidisziplinäres Management
Abschnitt betitelt „Allgemeines: multidisziplinäres Management“Es gibt keine kurative Behandlung für KS; die Grundlage ist die langfristige, symptomorientierte Betreuung durch ein multidisziplinäres Team. Pädiatrie, Augenheilkunde, Herzchirurgie, Endokrinologie, HNO, Zahnmedizin und Rehabilitationsmedizin arbeiten zusammen.
Augenärztliches Management
Abschnitt betitelt „Augenärztliches Management“- Augenärztliches Screening : regelmäßig ab Diagnosestellung durchführen
- Refraktionskorrektur und Amblyopiebehandlung : frühzeitige Intervention bei Refraktionsfehlern oder Strabismus
- Ptosis-Operation : bei Ptosis, die die Sehachse blockiert, Operation erwägen
Management der hyperinsulinämischen Hypoglykämie
Abschnitt betitelt „Management der hyperinsulinämischen Hypoglykämie“Die Häufigkeit bei KMT2D-assoziiertem KS beträgt etwa 0,3 %, während sie bei KDM6A-Mutationen mit 45,5 % hoch ist7)9).
- Diazoxid : Mittel der ersten Wahl. Dosierung 3–15 mg/kg/Tag7). Eine Fortführung bis zum Alter von 5 Jahren kann erforderlich sein.
- Maltodextrin : 0,2–0,5 g/kg zur Behandlung nach Absetzen von Diazoxid 2)
Management anderer Komplikationen
Abschnitt betitelt „Management anderer Komplikationen“- Herzerkrankung : In einigen Fällen ist eine chirurgische Reparatur erforderlich8)
- Kleinwuchs : Eine Behandlung mit Wachstumshormon (GH) wird in Betracht gezogen 4)
- Gaumenspalte : chirurgische Korrektur und kieferorthopädische Behandlung4)5)
Q
Wie wird die Hypoglykämie beim Kabuki-Syndrom behandelt?
A
Die Erstlinientherapie ist Diazoxid (3–15 mg/kg/Tag), das manchmal bis zum Alter von 5 Jahren erforderlich ist 7). Nach Absetzen von Diazoxid wurde eine Behandlung mit Maltodextrin (0,2–0,5 g/kg) berichtet 2). Die Behandlung wird unter Beachtung von Nebenwirkungen wie pulmonaler Hypertonie und hyperglykämischem hyperosmolarem Zustand fortgesetzt.
6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese
Abschnitt betitelt „6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese“Die Pathologie des KS wird durch Anomalien der Chromatinmodifikation verursacht. Beide ursächlichen Gene kodieren für Histon-modifizierende Enzyme.
- KMT2D (KS1) : fungiert als H3K4-Methyltransferase („Schreib“-Enzym für H3K4) 6). Funktionsverlustmutationen verringern die H3K4-Methylierung und beeinträchtigen die Enhancer-Aktivität
- KDM6A (KS2) : fungiert als H3K27-Demethylase („Lösch“-Enzym für H3K27) 6). Funktionsverlust führt zu übermäßiger Anhäufung von H3K27me3 und Unterdrückung der Genexpression
Diese Funktionsverlustmutationen führen zu Veränderungen der Chromatinstruktur und verursachen Entwicklungsanomalien in mehreren Organen (Gesicht, Skelett, Nervensystem, innere Organe) 8).
Bezüglich des Mechanismus der Hypoglykämie wird vermutet, dass KMT2D und KDM6A an der Entwicklung und Differenzierung von β-Zellen beteiligt sein könnten, und dass Mutationen, die zu einer Überfunktion der β-Zellen führen, eine übermäßige Insulinsekretion verursachen 2)7).
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Abschnitt betitelt „7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)“Pulmonale Hypertonie: ein neuer Phänotyp von KS
Abschnitt betitelt „Pulmonale Hypertonie: ein neuer Phänotyp von KS“Deng et al. (2023) berichteten über den Fall eines 3-jährigen Mädchens mit einer KMT2D-Exon39-Mutation (c.12209_12210del), das eine schwere PH mit mPAP 71 mmHg und PVR 27 WU aufwies1). Selbst unter einer Dreifachtherapie mit Ambrisentan 2,5 mg/Tag, Tadalafil 10 mg/Tag und Remodulin (Treprostinil) blieb der geschätzte mPAP mit 96 mmHg unzureichend. Die KMT2D-Mutation wird als neuer Phänotyp angesehen, der zur Ätiologie der PH beitragen kann.
Episignatur-Diagnostik
Abschnitt betitelt „Episignatur-Diagnostik“Montano et al. (2022) diagnostizierten mittels Ganzgenom-DNA-Methylierungsprofilierung (EpiSign) ein niedrigprozentiges Mosaik-KS1 mit einer Allelfrequenz von 11,2 % 8). Diese Methode verspricht Anwendung bei niedrigprozentigen Mosaiken, die mit herkömmlicher genetischer Analyse schwer nachweisbar sind.
Erweiterung des Phänotyps: Trichterbrust
Abschnitt betitelt „Erweiterung des Phänotyps: Trichterbrust“Owlia et al. (2026) berichteten über den ersten Fall einer Trichterbrust bei einem 6-jährigen Mädchen mit KS 5). Es bestanden auch Ptosis, Strabismus und Sinushypoplasie, was zeigt, dass der Phänotyp des KS noch breiter ist.
Überlappung mit Morbus Norrie
Abschnitt betitelt „Überlappung mit Morbus Norrie“Mansoor et al. (2023) berichteten über einen 3 Tage alten Jungen mit einer Xp11.3-Mikrodeletion (1,9 Mb), die sowohl das Norrie-Gen als auch KDM6A betraf 10). Er hatte eine bilaterale Netzhautablösung, VSD und ASD; seine Mutter hatte ebenfalls die Diagnose KS+FEVR (familiäre exsudative Vitreoretinopathie). Bei KS2 durch Xp11.3-Deletion können die ophthalmologischen Komplikationen besonders schwerwiegend sein.
Diagnose bei extrem niedrigem Geburtsgewicht
Abschnitt betitelt „Diagnose bei extrem niedrigem Geburtsgewicht“Li et al. (2024) berichteten über einen Fall eines Frühgeborenen (29. SSW, 850 g) mit der Diagnose KS1 (KMT2D c.4267C>T) und eine Übersicht über 10 KS-Fälle bei Frühgeborenen 4). Alle hatten charakteristische Gesichtszüge, 7/10 hatten kardiovaskuläre Anomalien. Dies zeigt, dass eine Diagnose bereits kurz nach der Geburt auch bei Frühgeborenen möglich ist.
8. Literaturverzeichnis
Abschnitt betitelt „8. Literaturverzeichnis“- Deng X, Jin B, Li S, Zhou H, Shen Q, Li Y. Pulmonary hypertension: a novel phenotypic hypothesis of Kabuki syndrome: a case report and literature review. BMC Pediatrics. 2023;23:429.
- Nunez Stosic M, Gomez P. Persistent Hypoglycemia and Hyperinsulinism in a Patient With KMT2D-Associated Kabuki Syndrome. JCEM Case Reports. 2023;1(2):luad032.
- Kahlon H, Stanley JR, Lineen C, Lam C. Diazoxide-related Hyperglycemic Hyperosmolar State in a Child With Kabuki Syndrome. JCEM Case Reports. 2024;2(7):luae108.
- Li Q, Zheng Y, Guo X, Xue J. Extremely Low Birth Weight Infant (Gestational Age of 29 Weeks) With Kabuki Syndrome Type I: Case Report and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2024;12:e70025.
- Owlia F, Irannezhad M, Bahrololoomi Z, Mosallaeipour S. A certain set of signs that could be compatible with Kabuki syndrome: a case report of an Iranian girl and review of literature. J Med Case Reports. 2026;20:47.
- Khodaeian M, Jafarinia E, Bitarafan F, Shafeii S, Almadani N, Daneshmand MA, Garshasbi M. Kabuki Syndrome: Identification of Two Novel Variants in KMT2D and KDM6A. Mol Syndromol. 2021;12:118-126.
- Misirligil M, Yildiz Y, Akin O, Odabasi Gunes S, Arslan M, Unay B. A Rare Cause of Hyperinsulinemic Hypoglycemia: Kabuki Syndrome. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2021;13(4):452-455.
- Montano C, Britton JF, Harris JR, Kerkhof J, Barnes BT, Lee JA, Sadikovic B, Sobreira N, Fahrner JA. Genome-wide DNA methylation profiling confirms a case of low-level mosaic Kabuki syndrome 1. Am J Med Genet A. 2022;188A:2217-2225.
- Benina AR, Melikyan MA. Congenital hyperinsulinism as a part of Kabuki syndrome. Problems of Endocrinology. 2022;68(5):91-96.
- Mansoor M, Coussa RG, Strampe MR, Larson SA, Russell JF. Xp11.3 microdeletion causing Norrie disease and X-linked Kabuki syndrome. Am J Ophthalmol Case Reports. 2023;29:101798.