Hội chứng Kabuki

Điểm chính trong nháy mắt

Hội chứng Kabuki (KS) là một bệnh bẩm sinh hiếm gặp được báo cáo lần đầu tại Nhật Bản năm 1981, với tỷ lệ mắc tại Nhật là 1/32.000 người.
Gen gây bệnh là KMT2D (KS1, 56-80%) và KDM6A (KS2, 5-8%), cả hai đều mã hóa enzyme biến đổi chất nhiễm sắc.
Năm dấu hiệu chính là: khuôn mặt đặc trưng, chậm phát triển sau sinh, khuyết tật trí tuệ, bất thường xương và bất thường da.
Các bất thường về mắt thường gặp bao gồm: khe mi mắt dài, lật mi dưới, lác, sụp mi và củng mạc xanh.
Hạ đường huyết do tăng insulin (45,5% ở các trường hợp đột biến KDM6A) về cơ bản được kiểm soát bằng diazoxide, nhưng cần chú ý đến các tác dụng phụ như tăng áp phổi và tăng đường huyết tăng thẩm thấu.
Trong 20–45% trường hợp, không xác định được đột biến gen, nhưng có thể chẩn đoán dựa trên các tiêu chuẩn lâm sàng quốc tế.
Cần quản lý lâu dài bởi nhóm đa chuyên khoa, và cần thực hiện đánh giá toàn diện bao gồm khám mắt tại thời điểm chẩn đoán.

1. Hội chứng Kabuki là gì

Hội chứng Kabuki (Kabuki Syndrome; KS) là một bệnh bẩm sinh hiếm gặp được báo cáo độc lập bởi Niikawa và Kuroki người Nhật vào năm 1981. Nó được đặt tên theo khuôn mặt đặc trưng giống với trang điểm của các diễn viên Kabuki.

Tỷ lệ hiện mắc KS ở Nhật Bản là 1/32.000 người, và ở Úc-New Zealand là 1/86.000 người. Tần suất xuất hiện là 1/68.000 đến 1/32.000, không có khác biệt về giới tính hoặc chủng tộc⁴⁾. Đã được báo cáo ở tất cả các dân tộc trên thế giới.

Được đặc trưng bởi 5 dấu hiệu chính.

Khuôn mặt đặc trưng: Khe mi mắt dài, lật mi dưới, lông mày hình vòm
Chậm phát triển sau sinh: Chiều cao thấp, khó bú
Khuyết tật trí tuệ: Gặp ở 84-100%
Bất thường xương: Ngón tay ngắn, bất thường cột sống
Bất thường vân da: Mô đệm đầu ngón tay

Q Hội chứng Kabuki hiếm gặp như thế nào?

Tỷ lệ mắc tại Nhật Bản là 1/32.000 người, và đã được báo cáo ở mọi chủng tộc trên toàn thế giới. Tần suất xuất hiện dao động từ 1/68.000 đến 1/32.000, không có sự khác biệt về giới tính hay chủng tộc⁴⁾.

2. Các triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan (triệu chứng mà cha mẹ nhận thấy)

Các triệu chứng và dấu hiệu sau đây được quan sát từ giai đoạn sơ sinh và trẻ nhỏ.

Khó bú: Triệu chứng đặc trưng được quan sát ở giai đoạn sơ sinh và trẻ bú mẹ
Giảm trương lực cơ: gặp ở 60-83% trường hợp
Chậm phát triển và thấp lùn: gặp ở 54-75% trường hợp
Khuyết tật trí tuệ: gặp ở 84-100% trường hợp, mức độ thường nhẹ đến trung bình

Dấu hiệu lâm sàng (bác sĩ phát hiện)

Khuôn mặt đặc trưng

Đây là dấu hiệu quan trọng nhất trong chẩn đoán KS. Xuất hiện từ giai đoạn sơ sinh và rõ rệt nhất ở độ tuổi 3-12.

Khe mi mắt dài: Gặp ở 95-100% trường hợp, là dấu hiệu khuôn mặt thường gặp nhất
Lật mí dưới 1/3 ngoài: Gặp ở 83-98% trường hợp. Quan trọng trong chẩn đoán phân biệt dị tật bẩm sinh vùng quanh mắt
Lông mày hình vòng cung: Gặp ở 79-88% trường hợp
Vách ngăn mũi ngắn: Gặp ở 69-93% trường hợp
Loạn sản vành tai: Gặp ở 78-100% trường hợp
Vòm miệng cao hoặc khe hở vòm miệng: Gặp ở 50-79% trường hợp

Dấu hiệu nhãn khoa

Các bất thường về mắt rất đa dạng, và khám mắt được khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân.

Dưới đây là các dấu hiệu nhãn khoa chính được báo cáo trong hội chứng Kabuki.

Dấu hiệu	Tần suất (trong 200 ca)
Lác	43 ca
Củng mạc xanh	44 ca
Sụp mi	12–63%
Nhãn cầu nhỏ/u nguyên bào mạch	9 ca
Đục giác mạc / Dị tật Peters	5 ca
Đục thủy tinh thể	3 ca
Tật khúc xạ	6 ca

Trong các trường hợp vi mất đoạn Xp11.3 (1,9 Mb), bệnh Norrie và hội chứng Kabuki có thể chồng lấn, và bong võng mạc hai bên có thể được quan sát từ giai đoạn sơ sinh ¹⁰⁾.

Các bệnh có biểu hiện tương tự bao gồm hội chứng mắt mèo, hội chứng CHARGE và hội chứng Lenz, cần được chẩn đoán phân biệt.

Các dấu hiệu về chi, xương và nội tạng

Đệm đầu ngón tay: gặp ở 75-100%
Ngón tay ngắn: gặp ở 63-100%
Bất thường tim mạch: gặp ở 28-80%, trong đó khoảng một nửa là tổn thương tắc nghẽn tim trái ⁸⁾. Lõm ngực bẩm sinh cũng đã được báo cáo ⁵⁾.
Mất thính lực: gặp ở 40-50% trường hợp
Biểu hiện ở miệng: gặp ở hơn 60% trường hợp⁵⁾

Q Hội chứng Kabuki có những bất thường về mắt nào?

Khe mi mắt dài (95-100%) và lật mi dưới 1/3 ngoài (83-98%) là những dấu hiệu đặc trưng nhất. Các bất thường về mắt đa dạng như lác, củng mạc xanh, sụp mi, mắt nhỏ, và u nguyên bào võng mạc cũng được ghi nhận, và khuyến cáo khám mắt khi chẩn đoán.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Gen gây bệnh

Hai gen nguyên nhân chính đã được xác định, cả hai đều mã hóa các enzyme tham gia vào quá trình biến đổi chất nhiễm sắc.

So sánh hai kiểu gen được trình bày dưới đây.

	KS1 (KMT2D)	KS2 (KDM6A)
Vị trí gen	12q13.12	Xp11.3
Tần suất	56–80%	5–8%
Kiểu di truyền	Trội trên nhiễm sắc thể thường	Trội liên kết X
dạng đột biến	đột biến cắt cụt chủ yếu	mất chức năng

KMT2D mã hóa H3K4 methyltransferase, và đột biến de novo là chủ yếu ⁶⁾. KDM6A mã hóa H3K27 demethylase, và thoát khỏi sự bất hoạt nhiễm sắc thể X một phần, do đó tuân theo kiểu di truyền trội liên kết X ⁶⁾. Nhiễm sắc thể Y có gen tương đồng KDM6C, có thể liên quan đến lý do KS2 hiếm gặp ở nam giới ⁶⁾.

RAP1A và RAP1B đã được báo cáo là các gen gây bệnh hiếm gặp ¹⁾.

Các trường hợp không xác định được đột biến gen

Trong 20-45% trường hợp, không xác định được nguyên nhân di truyền. Không có yếu tố nguy cơ môi trường nào được biết đến.

Hội chứng Kabuki thể khảm cũng đã được báo cáo, với tần số alen 10-37% (tối thiểu 11,2%)⁸⁾. Thể khảm có thể có triệu chứng nhẹ hơn so với thể điển hình, nhưng cũng có thể biểu hiện các biến chứng nghiêm trọng như bất thường tim mạch⁸⁾.

Q Liệu hội chứng Kabuki có thể được chẩn đoán ngay cả khi không tìm thấy đột biến gen không?

Trong 20-45% trường hợp, không xác định được đột biến gen gây bệnh. Theo tiêu chuẩn chẩn đoán quốc tế năm 2019, chẩn đoán dựa trên đặc điểm lâm sàng (KS có thể/nghi ngờ) được chấp nhận ngay cả khi không có đột biến gen được xác định.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Tiêu chuẩn Chẩn đoán Quốc tế (2019)

Tiêu chuẩn chẩn đoán quốc tế được xây dựng năm 2019 phân loại thành ba mức: xác định, có khả năng và có thể.

Chẩn đoán Xác định

Có đột biến bệnh lý KMT2D: Chẩn đoán xác định ngay cả khi không đáp ứng 5 tiêu chí chính.

Có đột biến bệnh lý KDM6A: Tương tự như trên.

KS Có Thể

Không có đột biến gen: Áp dụng khi đáp ứng nhiều tiêu chí chính trong số 5 tiêu chí chính, bao gồm đặc điểm khuôn mặt điển hình.

Đặc điểm khuôn mặt rõ nhất ở độ tuổi 3–12: Chẩn đoán có thể khó khăn ở trẻ sơ sinh hoặc người lớn.

KS Khả Năng

Không có đột biến gen: Áp dụng khi chỉ đáp ứng một phần trong số 5 tiêu chí chính.

Khuyến nghị kiểm tra bổ sung: Các dấu hiệu có thể trở nên rõ ràng hơn khi lớn lên.

Xét nghiệm di truyền

Giải trình tự toàn bộ exome (WES): Xét nghiệm di truyền đầu tay được khuyến nghị⁴⁾⁶⁾. Tỷ lệ phát hiện đột biến là 92,3%
Phân tích dấu hiệu biểu sinh (EpiSign): Hồ sơ methyl hóa DNA hữu ích để xác nhận KS thể khảm⁸⁾

Khám toàn thân được khuyến nghị

Các khám sau đây được thực hiện khi chẩn đoán.

Khám mắt: Được khuyến nghị cho tất cả bệnh nhân
Siêu âm tim: Đánh giá bất thường tim mạch
Kiểm tra thính lực: Sàng lọc mất thính lực
Đánh giá nội tiết: Sàng lọc hạ đường huyết và thấp lùn

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Tổng quan: Quản lý đa chuyên khoa

Không có phương pháp điều trị triệt căn cho KS, và cơ bản là quản lý triệu chứng lâu dài bởi nhóm đa chuyên khoa. Bác sĩ nhi khoa, bác sĩ nhãn khoa, bác sĩ phẫu thuật tim, bác sĩ nội tiết, bác sĩ tai mũi họng, nha sĩ và chuyên gia phục hồi chức năng phối hợp.

Quản lý Nhãn khoa

Tầm soát Nhãn khoa: Thực hiện định kỳ từ khi chẩn đoán
Chỉnh khúc xạ và Điều trị nhược thị: Can thiệp sớm cho tật khúc xạ và lác
Phẫu thuật sụp mi: Cân nhắc phẫu thuật cho sụp mi che khuất trục thị giác

Quản lý Hạ đường huyết do tăng insulin

Tần suất ở KS liên quan đến KMT2D khoảng 0,3%, trong khi ở đột biến KDM6A lên tới 45,5%⁷⁾⁹⁾.

Diazoxide: Thuốc đầu tay. Liều dùng 3-15 mg/kg/ngày ⁷⁾. Có thể cần tiếp tục đến 5 tuổi
Maltodextrin: Dùng với liều 0,2-0,5 g/kg sau khi ngừng Diazoxide ²⁾

Quản lý các biến chứng khác

Bệnh tim: Một số trường hợp cần phẫu thuật sửa chữa ⁸⁾
Chiều cao thấp: Liệu pháp hormone tăng trưởng (GH) được xem xét ⁴⁾
Khe hở vòm miệng: Phẫu thuật sửa chữa và điều trị chỉnh nha⁴⁾⁵⁾

Q Hạ đường huyết trong hội chứng Kabuki được điều trị như thế nào?

Lựa chọn đầu tiên là Diazoxide (3-15 mg/kg/ngày), và có thể cần thiết cho đến 5 tuổi ⁷⁾. Sau khi ngừng Diazoxide, việc quản lý bằng maltodextrin (0,2-0,5 g/kg) đã được báo cáo ²⁾. Tiếp tục quản lý trong khi theo dõi các tác dụng phụ như tăng áp động mạch phổi và tình trạng tăng đường huyết tăng thẩm thấu.

6. Sinh lý bệnh và Cơ chế chi tiết

Cơ chế bệnh sinh của KS là do bất thường trong biến đổi chất nhiễm sắc. Cả hai gen gây bệnh đều mã hóa các enzyme biến đổi histone.

KMT2D (KS1): Hoạt động như H3K4 methyltransferase (enzyme “viết” H3K4) ⁶⁾. Đột biến mất chức năng làm giảm methyl hóa H3K4 và suy giảm hoạt động của enhancer.
KDM6A (KS2): Hoạt động như H3K27 demethylase (enzyme “xóa” H3K27) ⁶⁾. Mất chức năng dẫn đến tích tụ quá mức H3K27me3 và ức chế biểu hiện gen.

Các đột biến mất chức năng này gây ra những thay đổi trong cấu trúc nhiễm sắc, dẫn đến các bất thường phát triển ở nhiều cơ quan (mặt, xương, thần kinh, nội tạng) ⁸⁾.

Về cơ chế hạ đường huyết, người ta cho rằng KMT2D và KDM6A có liên quan đến sự phát triển và biệt hóa của tế bào beta, và đột biến được cho là gây tăng chức năng tế bào beta dẫn đến tăng tiết insulin ²⁾⁷⁾.

7. Nghiên cứu Mới nhất và Triển vọng Tương lai (Báo cáo Giai đoạn Nghiên cứu)

Tăng áp phổi: Kiểu hình mới của KS

Deng và cộng sự (2023) đã báo cáo trường hợp một bé gái 3 tuổi mang đột biến KMT2D exon39 (c.12209_12210del) biểu hiện PH nặng với mPAP 71 mmHg và PVR 27 WU¹⁾. Ngay cả với liệu pháp ba thuốc (Ambrisentan 2,5 mg/ngày, Tadalafil 10 mg/ngày và Remodulin (treprostinil)), mPAP ước tính vẫn là 96 mmHg, cho thấy hiệu quả không đủ. Đột biến KMT2D được coi là một kiểu hình mới có thể là nguyên nhân gây PH.

Chẩn đoán bằng dấu hiệu biểu sinh

Montano và cộng sự (2022) đã chẩn đoán xác định KS1 thể khảm với tần số alen thấp 11,2% bằng cách sử dụng hồ sơ methyl hóa DNA toàn bộ hệ gen (EpiSign)⁸⁾. Phương pháp này được kỳ vọng sẽ được áp dụng cho các trường hợp khảm tần số thấp khó phát hiện bằng phân tích di truyền thông thường.

Mở rộng kiểu hình: Lõm ngực hình phễu

Owlia và cộng sự (2026) đã báo cáo trường hợp đầu tiên về lõm ngực hình phễu ở một bé gái 6 tuổi mắc KS⁵⁾. Sụp mi, lác và thiểu sản xoang cũng được ghi nhận, cho thấy kiểu hình của KS rộng hơn.

Chồng lấn với bệnh Norrie

Mansoor và cộng sự (2023) đã báo cáo trường hợp một bé trai 3 ngày tuổi có vi mất đoạn Xp11.3 (1,9 Mb) ảnh hưởng đồng thời đến gen bệnh Norrie và KDM6A¹⁰⁾. Bé có bong võng mạc hai bên, thông liên thất và thông liên nhĩ, mẹ bé được chẩn đoán KS+FEVR (bệnh võng mạc xuất tiết gia đình). Ở KS2 thể mất đoạn Xp11.3, các biến chứng mắt có thể đặc biệt nghiêm trọng.

Chẩn đoán ở trẻ sơ sinh cực nhẹ cân

Li và cộng sự (2024) đã báo cáo trường hợp một trẻ sơ sinh cực nhẹ cân 850 g ở tuần thai 29 được chẩn đoán KS1 (KMT2D c.4267C>T) và tổng quan 10 trường hợp KS ở trẻ sinh non⁴⁾. Tất cả các trường hợp đều có đặc điểm khuôn mặt điển hình, 7/10 trường hợp có bất thường tim mạch. Điều này cho thấy có thể chẩn đoán sớm ngay sau sinh ngay cả ở trẻ sinh non.

8. Tài liệu tham khảo

Deng X, Jin B, Li S, Zhou H, Shen Q, Li Y. Pulmonary hypertension: a novel phenotypic hypothesis of Kabuki syndrome: a case report and literature review. BMC Pediatrics. 2023;23:429.
Nunez Stosic M, Gomez P. Persistent Hypoglycemia and Hyperinsulinism in a Patient With KMT2D-Associated Kabuki Syndrome. JCEM Case Reports. 2023;1(2):luad032.
Kahlon H, Stanley JR, Lineen C, Lam C. Diazoxide-related Hyperglycemic Hyperosmolar State in a Child With Kabuki Syndrome. JCEM Case Reports. 2024;2(7):luae108.
Li Q, Zheng Y, Guo X, Xue J. Extremely Low Birth Weight Infant (Gestational Age of 29 Weeks) With Kabuki Syndrome Type I: Case Report and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2024;12:e70025.
Owlia F, Irannezhad M, Bahrololoomi Z, Mosallaeipour S. A certain set of signs that could be compatible with Kabuki syndrome: a case report of an Iranian girl and review of literature. J Med Case Reports. 2026;20:47.
Khodaeian M, Jafarinia E, Bitarafan F, Shafeii S, Almadani N, Daneshmand MA, Garshasbi M. Kabuki Syndrome: Identification of Two Novel Variants in KMT2D and KDM6A. Mol Syndromol. 2021;12:118-126.
Misirligil M, Yildiz Y, Akin O, Odabasi Gunes S, Arslan M, Unay B. A Rare Cause of Hyperinsulinemic Hypoglycemia: Kabuki Syndrome. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2021;13(4):452-455.
Montano C, Britton JF, Harris JR, Kerkhof J, Barnes BT, Lee JA, Sadikovic B, Sobreira N, Fahrner JA. Genome-wide DNA methylation profiling confirms a case of low-level mosaic Kabuki syndrome 1. Am J Med Genet A. 2022;188A:2217-2225.
Benina AR, Melikyan MA. Congenital hyperinsulinism as a part of Kabuki syndrome. Problems of Endocrinology. 2022;68(5):91-96.
Mansoor M, Coussa RG, Strampe MR, Larson SA, Russell JF. Xp11.3 microdeletion causing Norrie disease and X-linked Kabuki syndrome. Am J Ophthalmol Case Reports. 2023;29:101798.