Diagnóstico definitivo
Mutación patogénica en KMT2D presente: Diagnóstico definitivo incluso si no se cumplen los 5 criterios principales.
Mutación patogénica en KDM6A presente: Igual que arriba.
Síndrome de Kabuki
Puntos clave de un vistazo
Sección titulada «Puntos clave de un vistazo»1. ¿Qué es el síndrome de Kabuki?
Sección titulada «1. ¿Qué es el síndrome de Kabuki?»El síndrome de Kabuki (KS) es un trastorno congénito raro reportado de forma independiente en 1981 por Niikawa y Kuroki en Japón. Recibe su nombre por los rasgos faciales característicos que se asemejan al maquillaje de los actores de Kabuki.
La prevalencia de KS se estima en 1 de cada 32,000 en Japón y 1 de cada 86,000 en Australia y Nueva Zelanda. La incidencia es de 1 en 68,000 a 1 en 32,000, sin diferencias de sexo o raza4). Se han reportado casos en todos los grupos étnicos del mundo.
Se caracteriza por cinco características principales.
- Rasgos faciales característicos: fisuras palpebrales largas, eversión del párpado inferior, cejas arqueadas, etc.
- Retraso del crecimiento postnatal: baja estatura, dificultades para la alimentación
- Discapacidad intelectual: presente en el 84–100% de los casos
- Anomalías esqueléticas: braquidactilia, anomalías vertebrales, etc.
- Anomalías dermatoglíficas: almohadillas fetales en los dedos, etc.
Q
¿Qué tan raro es el síndrome de Kabuki?
A
La prevalencia en Japón es de 1 en 32,000 personas, y se ha reportado en todos los grupos étnicos del mundo. La incidencia varía de 1/68,000 a 1/32,000, sin diferencias por sexo o raza4).
2. Síntomas principales y hallazgos clínicos
Sección titulada «2. Síntomas principales y hallazgos clínicos»Síntomas subjetivos (síntomas que notan los cuidadores)
Sección titulada «Síntomas subjetivos (síntomas que notan los cuidadores)»Los siguientes síntomas y hallazgos se observan desde la infancia.
- Dificultades para la alimentación: Un síntoma característico observado en recién nacidos y lactantes
- Hipotonia: presente en el 60–83%
- Retraso del crecimiento/talla baja: presente en el 54–75%
- Discapacidad intelectual: presente en el 84–100%, generalmente de leve a moderada
Hallazgos clínicos (signos confirmados por el médico)
Sección titulada «Hallazgos clínicos (signos confirmados por el médico)»Rasgos faciales característicos
Sección titulada «Rasgos faciales característicos»Este es el hallazgo más importante para el diagnóstico de KS. Está presente desde la infancia y se vuelve más evidente entre los 3 y 12 años.
- Hendiduras palpebrales largas: El hallazgo facial más frecuente, presente en el 95–100% de los casos.
- Eversión del tercio lateral del párpado inferior: Presente en el 83–98% de los casos. Importante para el diagnóstico diferencial de anomalías congénitas sugeridas por hallazgos periorbitarios.
- Cejas arqueadas: Presentes en el 79–88% de los casos.
- Tabique nasal corto: Presente en el 69–93% de los casos.
- Malformaciones del pabellón auricular: Presentes en el 78–100% de los casos.
- Paladar alto/fisura palatina: Presente en el 50–79% de los casos.
Hallazgos oftálmicos
Sección titulada «Hallazgos oftálmicos»Las anomalías oftálmicas son diversas y se recomienda un examen oftalmológico en todos los pacientes.
Los principales hallazgos oftálmicos reportados en el síndrome de Kabuki se muestran a continuación.
| Hallazgo | Frecuencia (de 200 casos) |
|---|---|
| Estrabismo | 43 casos |
| Esclerótica azul | 44 casos |
| Ptosis palpebral | 12–63% |
| Microftalmía/coloboma | 9 casos |
| Opacidad corneal / anomalía de Peters | 5 casos |
| Catarata | 3 casos |
| Error refractivo | 6 casos |
En casos con microdeleción Xp11.3 (1.9 Mb), la enfermedad de Norrie y el síndrome de Kabuki se superponen, y puede observarse desprendimiento de retina bilateral desde el período neonatal 10).
Las enfermedades con hallazgos similares incluyen el síndrome de ojo de gato, el síndrome CHARGE y el síndrome de Lenz, que requieren diferenciación.
Hallazgos en extremidades, esqueleto y vísceras
Sección titulada «Hallazgos en extremidades, esqueleto y vísceras»- Almohadillas digitales: presentes en el 75–100%
- Brachidactilia: presente en el 63–100%
- Anomalías cardiovasculares: presentes en el 28–80%, con lesiones obstructivas del lado izquierdo en aproximadamente la mitad 8). También se ha reportado pectus excavatum 5).
- Hipoacusia: presente en 40–50%
- Hallazgos orales: presentes en más del 60%5)
Q
¿Qué anomalías oculares se observan en el síndrome de Kabuki?
A
Las fisuras palpebrales largas (95–100%) y la eversión del tercio lateral del párpado inferior (83–98%) son los hallazgos más característicos. Se observan diversas anomalías oftálmicas como estrabismo, esclerótica azul, ptosis, microftalmía y coloboma, y se recomienda realizar un examen oftalmológico en el momento del diagnóstico.
3. Causas y factores de riesgo
Sección titulada «3. Causas y factores de riesgo»Genes causales
Sección titulada «Genes causales»Se han identificado dos genes causales principales, ambos codifican enzimas involucradas en la modificación de la cromatina.
A continuación se muestra una comparación de los dos genotipos.
| KS1 (KMT2D) | KS2 (KDM6A) | |
|---|---|---|
| Locus génico | 12q13.12 | Xp11.3 |
| Frecuencia | 56–80% | 5–8% |
| Patrón de herencia | Autosómico dominante | Dominante ligado al X |
| Tipo mutante | Predominan las mutaciones truncantes | Pérdida de función |
KMT2D codifica la H3K4 metiltransferasa, y las mutaciones de novo son predominantes 6). KDM6A codifica la H3K27 desmetilasa y, debido a que escapa parcialmente a la inactivación del cromosoma X, sigue un patrón de herencia dominante ligado al X 6). El cromosoma Y contiene un parálogo de KDM6C, lo que podría estar relacionado con la razón por la cual el KS2 es menos frecuente en varones 6).
Se han reportado RAP1A y RAP1B como genes causales raros 1).
Casos sin mutaciones genéticas identificadas
Sección titulada «Casos sin mutaciones genéticas identificadas»En el 20-45% de los casos no se identifica una causa genética. No hay factores de riesgo ambientales conocidos.
También se ha reportado KS en mosaico, con frecuencias alélicas del 10-37% (mínimo 11.2%) 8). Los casos en mosaico pueden tener síntomas más leves que los típicos, pero también pueden presentar complicaciones graves como anomalías cardiovasculares 8).
Q
¿Se puede diagnosticar el síndrome de Kabuki aunque no se encuentre una mutación genética?
A
En el 20-45% de los casos no se identifica una mutación genética causal. Los criterios diagnósticos internacionales de 2019 permiten un diagnóstico (KS posible/probable) basado en características clínicas incluso si no se identifica una mutación genética.
4. Diagnóstico y métodos de prueba
Sección titulada «4. Diagnóstico y métodos de prueba»Criterios diagnósticos internacionales (2019)
Sección titulada «Criterios diagnósticos internacionales (2019)»Los criterios diagnósticos internacionales establecidos en 2019 clasifican los casos en tres categorías: definitivo, probable y posible.
KS probable
Sin mutación genética: Aplica cuando se cumplen múltiples características principales, incluyendo la apariencia facial típica, entre las 5 características principales.
La apariencia facial es más evidente entre los 3 y 12 años: El diagnóstico puede ser difícil en la infancia temprana o en la edad adulta.
KS posible
Sin mutación genética: Aplica cuando solo se cumplen algunas de las 5 características principales.
Se recomienda evaluación adicional: Los hallazgos pueden volverse más claros con el crecimiento.
Pruebas genéticas
Sección titulada «Pruebas genéticas»- Secuenciación del exoma completo (WES): Prueba genética de primera elección recomendada4)6). La tasa de detección de mutaciones es del 92,3%.
- Análisis de episignatura (EpiSign): Útil para confirmar KS en mosaico mediante perfil de metilación del ADN8)
Evaluación sistémica recomendada
Sección titulada «Evaluación sistémica recomendada»En el momento del diagnóstico se deben realizar las siguientes evaluaciones:
- Examen oftalmológico: Recomendado para todos los pacientes
- Ecocardiografía: Evaluación de anomalías cardiovasculares
- Prueba de audición: Detección de pérdida auditiva
- Evaluación endocrina: Detección de hipoglucemia y baja estatura
5. Tratamiento estándar
Sección titulada «5. Tratamiento estándar»Generalidades: Manejo multidisciplinario
Sección titulada «Generalidades: Manejo multidisciplinario»No existe un tratamiento curativo para el KS; el manejo a largo plazo por un equipo multidisciplinario según los síntomas es fundamental. Colaboran los departamentos de pediatría, oftalmología, cirugía cardíaca, endocrinología, otorrinolaringología, odontología y medicina de rehabilitación.
Manejo Oftalmológico
Sección titulada «Manejo Oftalmológico»- Cribado oftalmológico: Realizado regularmente desde el momento del diagnóstico
- Corrección refractiva y tratamiento de ambliopía: Intervención temprana para errores refractivos y estrabismo
- Cirugía de ptosis: Considerar cirugía para la ptosis que obstruye el eje visual
Manejo de la Hipoglucemia Hiperinsulinémica
Sección titulada «Manejo de la Hipoglucemia Hiperinsulinémica»La frecuencia en KS relacionado con KMT2D es aproximadamente del 0.3%, mientras que en casos con mutación de KDM6A es tan alta como del 45.5%7)9).
- Diazóxido: Tratamiento de primera línea. Se administra a 3–15 mg/kg/día7). Puede ser necesario continuar hasta los 5 años.
- Maltodextrina: Se usa a 0.2–0.5 gm/kg para el manejo después de suspender el diazóxido2).
Manejo de otras complicaciones
Sección titulada «Manejo de otras complicaciones»- Enfermedad cardíaca: Algunos casos requieren reparación quirúrgica8).
- Baja estatura: Se puede considerar el tratamiento con hormona de crecimiento (GH)4).
- Paladar hendido: Reparación quirúrgica y tratamiento de ortodoncia4)5).
Q
¿Cómo se trata la hipoglucemia en el síndrome de Kabuki?
A
El tratamiento de primera línea es diazóxido (3–15 mg/kg/día), que puede ser necesario hasta los 5 años 7). Tras la suspensión del diazóxido, se ha reportado el manejo con maltodextrina (0.2–0.5 g/kg) 2). Se debe continuar el manejo vigilando efectos secundarios como hipertensión pulmonar y estado hiperosmolar hiperglucémico.
6. Fisiopatología y patogenia detallada
Sección titulada «6. Fisiopatología y patogenia detallada»La patología del SK es causada por anomalías en la modificación de la cromatina. Ambos genes causales codifican enzimas modificadoras de histonas.
- KMT2D (KS1): Funciona como una metiltransferasa de H3K4 (enzima “escritora” de H3K4)6). Las mutaciones con pérdida de función reducen la metilación de H3K4 y alteran la actividad del potenciador
- KDM6A (KS2): Funciona como una desmetilasa de H3K27 (enzima “borradora” de H3K27)6). La pérdida de función provoca una acumulación excesiva de H3K27me3 y la supresión de la expresión génica
Estas mutaciones con pérdida de función provocan cambios en la estructura de la cromatina, lo que lleva a anomalías del desarrollo en múltiples órganos (faciales, esqueléticas, neurológicas y viscerales)8).
En cuanto al mecanismo de la hipoglucemia, se ha sugerido que KMT2D y KDM6A pueden estar involucrados en el desarrollo y diferenciación de las células beta, y que las mutaciones que causan hiperfunción de las células beta conducen a una secreción excesiva de insulina2)7).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en etapa de investigación)
Sección titulada «7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en etapa de investigación)»Hipertensión Pulmonar: Un Nuevo Fenotipo de KS
Sección titulada «Hipertensión Pulmonar: Un Nuevo Fenotipo de KS»Deng et al. (2023) reportaron el caso de una niña de 3 años con una mutación en el exón 39 de KMT2D (c.12209_12210del) que presentó HP grave con mPAP de 71 mmHg y RVP de 27 WU1). Incluso con terapia triple de ambrisentan 2.5 mg/día, tadalafilo 10 mg/día y Remodulin (treprostinil), la mPAP estimada fue de 96 mmHg, con eficacia insuficiente. La mutación de KMT2D se destaca como un posible nuevo fenotipo causante de HP.
Diagnóstico por Epifirma
Sección titulada «Diagnóstico por Epifirma»Montano et al. (2022) confirmaron el diagnóstico de KS1 en mosaico de baja proporción con una frecuencia alélica del 11.2% mediante perfil de metilación del ADN de genoma completo (EpiSign)8). Se espera su aplicación en mosaicismo de baja proporción difícil de detectar con análisis genético convencional.
Ampliación del fenotipo: pectus excavatum
Sección titulada «Ampliación del fenotipo: pectus excavatum»Owlia et al. (2026) describieron el primer caso de pectus excavatum en una niña de 6 años con KS 5). También se observaron ptosis, estrabismo e hipoplasia de senos paranasales, lo que indica que el fenotipo de KS es aún más amplio.
Superposición con la enfermedad de Norrie
Sección titulada «Superposición con la enfermedad de Norrie»Mansoor et al. (2023) reportaron el caso de un varón de 3 días de vida con una microdeleción Xp11.3 (1.9 Mb) que afectaba tanto al gen de la enfermedad de Norrie como a KDM6A 10). Presentó desprendimiento de retina bilateral, CIV y CIA; su madre también fue diagnosticada con KS+FEVR (vitreorretinopatía exudativa familiar). Las complicaciones oftálmicas pueden ser particularmente graves en KS2 por deleción Xp11.3.
Diagnóstico en recién nacidos de peso extremadamente bajo
Sección titulada «Diagnóstico en recién nacidos de peso extremadamente bajo»Li et al. (2024) reportaron un caso de KS1 (KMT2D c.4267C>T) diagnosticado en un recién nacido de peso extremadamente bajo (29 semanas, 850 g) junto con una revisión de 10 casos de KS en prematuros 4). Todos presentaban rasgos faciales característicos y 7/10 tenían anomalías cardiovasculares. Esto demuestra que el diagnóstico es posible tempranamente después del nacimiento incluso en prematuros.
8. Referencias
Sección titulada «8. Referencias»- Deng X, Jin B, Li S, Zhou H, Shen Q, Li Y. Pulmonary hypertension: a novel phenotypic hypothesis of Kabuki syndrome: a case report and literature review. BMC Pediatrics. 2023;23:429.
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- Benina AR, Melikyan MA. Congenital hyperinsulinism as a part of Kabuki syndrome. Problems of Endocrinology. 2022;68(5):91-96.
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