سندرم کابوکی

نکات کلیدی در یک نگاه

سندرم کابوکی (KS) یک بیماری نادر مادرزادی است که اولین بار در سال ۱۹۸۱ در ژاپن گزارش شد و شیوع آن در ژاپن ۱ در ۳۲٬۰۰۰ نفر است.
ژن‌های عامل شامل KMT2D (KS1، ۵۶-۸۰٪) و KDM6A (KS2، ۵-۸٪) هستند که هر دو آنزیم‌های اصلاح‌کننده کروماتین را کد می‌کنند.
پنج علامت اصلی عبارتند از: چهره مشخص، اختلال رشد پس از تولد، ناتوانی ذهنی، ناهنجاری‌های اسکلتی و ناهنجاری‌های پوستی.
ناهنجاری‌های چشمی شامل شکاف پلکی بلند، اکتروپیون پلک پایین، استرابیسم، پتوز و صلبیه آبی با فراوانی بالا دیده می‌شود.
هیپوگلیسمی هیپرانسولینمی (در 45.5% موارد با جهش KDM6A) اساساً با دیازوکساید مدیریت دارویی می‌شود، اما باید به عوارض جانبی مانند فشار خون ریوی و حالت هیپراسمولار هیپرگلیسمی توجه کرد.
در 20 تا 45% موارد جهش ژنی شناسایی نمی‌شود، اما تشخیص بر اساس معیارهای بالینی بین‌المللی امکان‌پذیر است.
مدیریت طولانی‌مدت توسط تیم چندتخصصی ضروری است و در زمان تشخیص، بررسی کامل بدن از جمله معاینه چشم انجام می‌شود.

1. سندرم کابوکی چیست

سندرم کابوکی (Kabuki Syndrome; KS) یک بیماری نادر مادرزادی است که در سال 1981 توسط نی‌کاوا و کوروکی در ژاپن به طور مستقل گزارش شد. این نام از شباهت چهره بیماران به آرایش بازیگران کابوکی گرفته شده است.

شیوع KS در ژاپن 1 در 32,000 نفر و در استرالیا و نیوزیلند 1 در 86,000 نفر تخمین زده می‌شود. فراوانی بروز 1/68,000 تا 1/32,000 است و تفاوت جنسی یا نژادی ندارد⁴⁾. موارد در تمام نژادهای جهان گزارش شده است.

با پنج ویژگی اصلی مشخص می‌شود.

چهره مشخصه: شکاف بلند پلک، اِورژن پلک پایین، ابروهای کمانی و غیره
اختلال رشد پس از تولد: کوتاهی قد، مشکل در تغذیه
ناتوانی ذهنی: در ۸۴ تا ۱۰۰٪ موارد دیده می‌شود
ناهنجاری‌های اسکلتی: براکیداکتیلی، ناهنجاری ستون فقرات و غیره
ناهنجاری‌های پوستی: پدهای انگشتی و غیره

Q سندرم کابوکی چقدر نادر است؟

شیوع این بیماری در ژاپن ۱ در ۳۲٬۰۰۰ نفر است و در تمام نژادهای جهان گزارش شده است. فراوانی بروز آن بین ۱ در ۶۸٬۰۰۰ تا ۱ در ۳۲٬۰۰۰ است و تفاوتی بر اساس جنسیت یا نژاد ندارد⁴⁾.

۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی (علائمی که والدین متوجه می‌شوند)

علائم و یافته‌های زیر از دوران نوزادی و شیرخوارگی مشاهده می‌شوند.

مشکل در تغذیه با شیر: یک علامت مشخصه در نوزادان و شیرخواران
هیپوتونی (کاهش تون عضلانی) : در ۶۰ تا ۸۳٪ موارد دیده می‌شود
تاخیر رشد و کوتاهی قد : در ۵۴ تا ۷۵٪ موارد دیده می‌شود
ناتوانی ذهنی : در ۸۴ تا ۱۰۰٪ موارد دیده می‌شود و شدت آن معمولاً خفیف تا متوسط است

یافته‌های بالینی (یافته‌هایی که پزشک تأیید می‌کند)

چهره مشخص

این مهم‌ترین یافته در تشخیص سندرم کابوکی (KS) است. از دوران شیرخوارگی قابل مشاهده است و در سنین ۳ تا ۱۲ سالگی واضح‌تر می‌شود.

شکاف بلند پلک: شایع‌ترین یافته چهره‌ای که در ۹۵ تا ۱۰۰٪ موارد دیده می‌شود
اورژن (برگشتگی به بیرون) یک‌سوم خارجی پلک پایین: در ۸۳ تا ۹۸٪ موارد دیده می‌شود. این یافته در افتراق ناهنجاری‌های مادرزادی اطراف چشم اهمیت دارد
ابروهای کمانی: در ۷۹ تا ۸۸٪ موارد دیده می‌شود
سپتوم بینی کوتاه: در ۶۹ تا ۹۳٪ موارد دیده می‌شود
ناهنجاری گوش: در ۷۸ تا ۱۰۰٪ موارد دیده می‌شود
کام بلند یا شکاف کام: در ۵۰ تا ۷۹٪ موارد دیده می‌شود

یافته‌های چشمی

ناهنجاری‌های چشمی متنوع هستند و معاینه چشم برای همه بیماران توصیه می‌شود.

یافته‌های چشمی اصلی گزارش‌شده در سندرم کابوکی در زیر آورده شده است.

یافته	فراوانی (از ۲۰۰ مورد)
استرابیسم	۴۳ مورد
صلبیه آبی	44 مورد
پتوز (افتادگی پلک)	12 تا 63%
میکروفتالمی و کولوبوما	9 مورد
کدورت قرنیه / ناهنجاری پیترز	5 مورد
آب مروارید	3 مورد
عیوب انکساری	6 مورد

در موارد دارای حذف کوچک Xp11.3 (1.9 Mb)، بیماری نوری و سندرم کابوکی با هم تداخل دارند و ممکن است جداشدگی شبکیه دوطرفه از دوره نوزادی مشاهده شود¹⁰⁾.

بیماری‌هایی که یافته‌های مشابهی دارند شامل سندرم چشم گربه‌ای، سندرم CHARGE و سندرم لنز هستند که نیاز به افتراق دارند.

یافته‌های اندام‌ها، اسکلت و احشاء

پد انگشتی: در ۷۵ تا ۱۰۰٪ موارد دیده می‌شود
براکیداکتیلی (کوتاهی انگشتان): در ۶۳ تا ۱۰۰٪ موارد دیده می‌شود.
ناهنجاری‌های قلبی-عروقی: در ۲۸ تا ۸۰٪ موارد دیده می‌شود و حدود نیمی از آنها ضایعات انسدادی قلب چپ هستند⁸⁾. همچنین مواردی از قفسه سینه قیفی شکل گزارش شده است⁵⁾
کم‌شنوایی: در ۴۰ تا ۵۰٪ موارد دیده می‌شود
یافته‌های دهانی: در بیش از ۶۰٪ موارد دیده می‌شود⁵⁾

Q در سندرم کابوکی چه ناهنجاری‌های چشمی مشاهده می‌شود؟

شکاف بلند پلکی (۹۵ تا ۱۰۰٪) و اورژن یک‌سوم خارجی پلک پایین (۸۳ تا ۹۸٪) مشخص‌ترین یافته‌ها هستند. ناهنجاری‌های چشمی متعددی مانند استرابیسم، صلبیه آبی، پتوز، میکروفتالمی و کولوبوما دیده می‌شود و انجام معاینه چشم‌پزشکی در زمان تشخیص توصیه می‌گردد.

۳. علت و عوامل خطر

ژن‌های عامل

دو ژن اصلی عامل این بیماری شناسایی شده‌اند که هر دو آنزیم‌های دخیل در تغییرات کروماتین را کد می‌کنند.

مقایسه دو ژنوتیپ در زیر آورده شده است.

	KS1 (KMT2D)	KS2 (KDM6A)
مکان ژنی	12q13.12	Xp11.3
فراوانی	۵۶ تا ۸۰٪	۵ تا ۸٪
الگوی توارث	اتوزومال غالب	وابسته به X غالب
نوع جهش	جهش‌های برشی غالب	نوع از دست دادن عملکرد

KMT2D کدکننده H3K4 متیل‌ترانسفراز است و جهش‌های de novo غالب هستند ⁶⁾. KDM6A کدکننده H3K27 دمتیلاز است و به دلیل فرار نسبی از غیرفعال‌سازی کروموزوم X، الگوی وراثت وابسته به X غالب دارد ⁶⁾. یک پارالوگ KDM6C روی کروموزوم Y وجود دارد که ممکن است با دلیل کمتر بروز KS2 در مردان مرتبط باشد ⁶⁾.

RAP1A و RAP1B به عنوان ژن‌های نادر عامل گزارش شده‌اند ¹⁾.

مواردی که جهش ژنی در آنها شناسایی نشده است

در 20 تا 45 درصد موارد، علت ژنتیکی شناسایی نمی‌شود. هیچ عامل خطر محیطی شناخته شده‌ای وجود ندارد.

نوع موزاییک سندرم کابوکی نیز گزارش شده است که فراوانی آللی آن 10 تا 37 درصد (حداقل 11.2 درصد) است ⁸⁾. نوع موزاییک ممکن است علائم خفیف‌تری نسبت به نوع معمول داشته باشد، اما گاهی عوارض شدیدی مانند ناهنجاری‌های قلبی عروقی نیز ایجاد می‌کند ⁸⁾.

Q آیا در صورت عدم یافتن جهش ژنتیکی، باز هم سندرم کابوکی تشخیص داده می‌شود؟

در 20 تا 45 درصد موارد، جهش ژنتیکی عامل بیماری شناسایی نمی‌شود. بر اساس معیارهای تشخیصی بین‌المللی 2019، حتی در صورت عدم شناسایی جهش ژنتیکی، تشخیص بر اساس ویژگی‌های بالینی (KS احتمالی/محتمل) امکان‌پذیر است.

4. روش‌های تشخیص و آزمایش

معیارهای تشخیصی بین‌المللی (2019)

در معیارهای تشخیصی بین‌المللی که در سال 2019 تدوین شد، تشخیص به سه سطح قطعی، محتمل و ممکن طبقه‌بندی می‌شود.

تشخیص قطعی

وجود جهش بیماری‌زای KMT2D: حتی اگر پنج علامت اصلی را نداشته باشد، تشخیص قطعی است.

وجود جهش بیماری‌زای KDM6A: همانند بالا.

KS احتمالی

بدون جهش ژنی: در صورت داشتن چندین علامت اصلی از جمله چهره مشخص، این مورد صدق می‌کند.

چهره در سنین ۳ تا ۱۲ سال واضح‌ترین است: تشخیص در نوزادی و بزرگسالی ممکن است دشوار باشد.

KS ممکن

بدون جهش ژنی: در صورت داشتن تنها بخشی از پنج علامت اصلی، این مورد صدق می‌کند.

بررسی بیشتر توصیه می‌شود: ممکن است با رشد، علائم واضح‌تر شوند.

آزمایش ژنتیکی

توالی‌یابی کامل اگزوم (WES) : آزمایش ژنتیکی خط اول توصیه شده⁴⁾⁶⁾. میزان تشخیص جهش 92.3%
تحلیل اپی‌سیگنچر (EpiSign) : پروفایل متیلاسیون DNA برای تشخیص نوع موزاییک KS مفید است⁸⁾

بررسی کامل بدن توصیه شده

در زمان تشخیص، بررسی‌های زیر انجام شود.

معاینه چشم : برای همه بیماران توصیه می‌شود
اکوکاردیوگرافی: ارزیابی ناهنجاری‌های قلبی-عروقی
آزمایش شنوایی: غربالگری کم‌شنوایی
ارزیابی غدد درون‌ریز: غربالگری هیپوگلیسمی و کوتاهی قد

5. روش‌های درمانی استاندارد

کلیات: مدیریت چندتخصصی

درمان قطعی برای KS وجود ندارد و اساس درمان، مدیریت طولانی‌مدت علائم توسط تیم چندتخصصی است. متخصصان اطفال، چشم، جراحی قلب، غدد، گوش و حلق و بینی، دندانپزشکی و توانبخشی با یکدیگر همکاری می‌کنند.

مدیریت چشم پزشکی

غربالگری چشم پزشکی: به طور منظم از زمان تشخیص انجام شود
اصلاح عیوب انکساری و درمان تنبلی چشم: مداخله زودهنگام برای عیوب انکساری و استرابیسم
جراحی پتوز پلک: برای پتوزی که محور بینایی را مسدود می‌کند، جراحی در نظر گرفته شود

مدیریت هیپوگلیسمی ناشی از هیپرانسولینمی

فراوانی در KS مرتبط با KMT2D حدود 0.3% است، در حالی که در موارد جهش KDM6A تا 45.5% گزارش شده است⁷⁾⁹⁾.

Diazoxide: داروی خط اول. با دوز ۳-۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم/روز تجویز می‌شود⁷⁾. ممکن است تا ۵ سالگی نیاز به ادامه درمان باشد
مالتودکسترین: برای مدیریت پس از قطع Diazoxide با دوز ۰.۲-۰.۵ گرم/کیلوگرم استفاده می‌شود²⁾

مدیریت سایر عوارض

بیماری قلبی: مواردی نیاز به ترمیم جراحی دارند⁸⁾
کوتاهی قد: درمان با هورمون رشد (GH) در نظر گرفته می‌شود⁴⁾
شکاف کام: ترمیم جراحی و درمان ارتودنسی⁴⁾⁵⁾

Q هیپوگلیسمی در سندرم کابوکی چگونه درمان می‌شود؟

درمان خط اول دیازوکسید (۳-۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم/روز) است و ممکن است تا ۵ سالگی نیاز باشد ⁷⁾. پس از قطع دیازوکسید، مدیریت با مالتودکسترین (۰.۲-۰.۵ گرم/کیلوگرم) گزارش شده است ²⁾. درمان با توجه به عوارض جانبی مانند فشار خون ریوی و حالت هیپرگلیسمی هیپراسمولار ادامه می‌یابد.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

پاتوفیزیولوژی KS ناشی از ناهنجاری در اصلاح کروماتین است. هر دو ژن عامل، آنزیم‌های اصلاح‌کننده هیستون را کد می‌کنند.

KMT2D (KS1): به عنوان یک H3K4 متیل‌ترانسفراز (آنزیم «نویسنده» H3K4) عمل می‌کند ⁶⁾. جهش‌های از دست دادن عملکرد باعث کاهش متیلاسیون H3K4 و اختلال در فعالیت تقویت‌کننده می‌شوند.
KDM6A (KS2): به عنوان یک H3K27 دمتیلاز (آنزیم «پاک‌کننده» H3K27) عمل می‌کند ⁶⁾. از دست دادن عملکرد منجر به تجمع بیش از حد H3K27me3 و سرکوب بیان ژن می‌شود.

این جهش‌های از دست دادن عملکرد باعث تغییر در ساختار کروماتین شده و ناهنجاری‌های رشدی در چندین اندام (صورت، اسکلت، اعصاب، احشاء) ایجاد می‌کنند ⁸⁾.

در مورد مکانیسم هیپوگلیسمی، پیشنهاد شده است که KMT2D و KDM6A ممکن است در توسعه و تمایز سلول‌های بتا نقش داشته باشند و جهش‌ها با افزایش عملکرد سلول‌های بتا منجر به ترشح بیش از حد انسولین می‌شوند ²⁾⁷⁾.

7. تحقیقات جدید و چشم‌اندازهای آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

فشار خون ریوی: فنوتیپ جدید KS

دنگ و همکاران (2023) موردی از یک دختر ۳ ساله با جهش KMT2D exon39 (c.12209_12210del) گزارش کردند که فشار متوسط شریان ریوی (mPAP) 71 میلی‌متر جیوه و مقاومت عروق ریوی (PVR) 27 واحد وود (WU) داشت و به فشار خون ریوی شدید مبتلا بود¹⁾. حتی با درمان سه‌گانه شامل آمبریزنتان ۲.۵ میلی‌گرم در روز، تادالافیل ۱۰ میلی‌گرم در روز و رمدولین (ترپروستینیل)، mPAP تخمینی ۹۶ میلی‌متر جیوه باقی ماند که نشان‌دهنده پاسخ ناکافی بود. جهش KMT2D به عنوان یک فنوتیپ جدید که می‌تواند عامل ایجاد فشار خون ریوی باشد، مورد توجه قرار گرفته است.

تشخیص اپی‌سیگنچر

مونتانو و همکاران (2022) با استفاده از پروفایل متیلاسیون DNA کل ژنوم (EpiSign)، موزائیسم KS1 با نسبت آللی پایین ۱۱.۲٪ را به طور قطعی تشخیص دادند⁸⁾. این روش برای تشخیص موزائیسم با نسبت پایین که با تحلیل ژنتیکی معمولی به سختی قابل تشخیص است، امیدوارکننده است.

گسترش فنوتیپ: قفسه سینه قیفی

Owlia و همکاران (2026) اولین گزارش از قفسه سینه قیفی شکل در یک مورد سندرم کلاین فلتر در یک دختر 6 ساله را شرح دادند⁵⁾. افتادگی پلک، استرابیسم و هیپوپلازی سینوس های پارانازال نیز مشاهده شد که نشان دهنده گسترش بیشتر فنوتیپ سندرم کلاین فلتر است.

هم‌پوشانی با بیماری نوری

Mansoor و همکاران (2023) مورد یک پسر ۳ روزه را گزارش کردند که در اثر ریزحذف Xp11.3 (1.9 Mb) ژن بیماری Norrie و KDM6A به طور همزمان تحت تأثیر قرار گرفته بودند¹⁰⁾. بیمار با جداشدگی شبکیه دوطرفه، VSD و ASD مراجعه کرد و مادر نیز تشخیص KS+FEVR (رتینوپاتی اگزوداتیو فامیلیال) داشت. در نوع KS2 با حذف Xp11.3، عوارض چشمی می‌توانند به ویژه شدید باشند.

تشخیص در نوزادان با وزن بسیار کم هنگام تولد

لی و همکاران (2024) موردی از تشخیص KS1 (KMT2D c.4267C>T) در یک نوزاد با وزن بسیار کم هنگام تولد (850 گرم و سن حاملگی 29 هفته) و مروری بر 10 مورد KS در نوزادان نارس را گزارش کردند⁴⁾. در همه موارد، ویژگی‌های صورت و در 7/10 موارد ناهنجاری‌های قلبی عروقی مشاهده شد. این مطالعه نشان داد که تشخیص در نوزادان نارس از اوایل تولد امکان‌پذیر است.

8. منابع

Deng XX, Jin BW, Li SS, Zhou HM, Shen QS, Li YY. Pulmonary hypertension- a novel phenotypic hypothesis of Kabuki syndrome: a case report and literature review. BMC pediatrics. 2023;23(1):429. doi:10.1186/s12887-023-04273-x. PMID:37641008; PMCID:PMC10463411.
Mariana Nunez Stosic, Patricia Gomez. Persistent Hypoglycemia and Hyperinsulinism in a Patient With KMT2D-Associated Kabuki Syndrome. JCEM Case Reports. 2023;1(2). doi:10.1210/jcemcr/luad032.
Kahlon H, Stanley JR, Lineen C, Lam C. Diazoxide-related Hyperglycemic Hyperosmolar State in a Child With Kabuki Syndrome. JCEM Case Reports. 2024;2(7):luae108. doi:10.1210/jcemcr/luae108.
Li Q, Zheng Y, Guo X, Xue J. Extremely Low Birth Weight Infant (Gestational Age of 29 Weeks) With Kabuki Syndrome Type I: Case Report and Literature Review. Molecular genetics & genomic medicine. 2024;12(10):e70025. doi:10.1002/mgg3.70025. PMID:39400990; PMCID:PMC11476741.
Owlia F, Irannezhad M, Bahrololoomi Z, Mosallaeipour S. A certain set of signs that could be compatible with Kabuki syndrome: a case report of an Iranian girl and review of literature. Journal of medical case reports. 2025;20(1):47. doi:10.1186/s13256-025-05733-x. PMID:41422250; PMCID:PMC12831391.
Khodaeian M, Jafarinia E, Bitarafan F, Shafeii S, Almadani N, Daneshmand MA, et al. Kabuki Syndrome: Identification of Two Novel Variants in KMT2D and KDM6A. Molecular syndromology. 2021;12(2):118-126. doi:10.1159/000513199. PMID:34012382; PMCID:PMC8114050.
Mısırlıgil M, Yıldız Y, Akın O, Odabaşı Güneş S, Arslan M, Ünay B. A Rare Cause of Hyperinsulinemic Hypoglycemia: Kabuki Syndrome. Journal of clinical research in pediatric endocrinology. 2021;13(4):452-455. doi:10.4274/jcrpe.galenos.2020.2020.0065. PMID:32830475; PMCID:PMC8638635.
Montano C, Britton JF, Harris JR, Kerkhof J, Barnes BT, Lee JA, et al. Genome-wide DNA methylation profiling confirms a case of low-level mosaic Kabuki syndrome 1. American journal of medical genetics. Part A. 2022;188(7):2217-2225. doi:10.1002/ajmg.a.62754. PMID:35384273; PMCID:PMC9321966.
Benina AR, Melikyan MA. [Congenital hyperinsulinism as a part of Kabuki syndrome]. Problemy endokrinologii. 2022;68(5):91-96. doi:10.14341/probl13145. PMID:36337023; PMCID:PMC9762438.
Mansoor M, Coussa RG, Strampe MR, Larson SA, Russell JF. Xp11.3 microdeletion causing Norrie disease and X-linked Kabuki syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;29:101798. PMID: 36703904. PMCID: PMC9871737. doi:10.1016/j.ajoc.2023.101798.