確定診斷
存在KMT2D致病性變異：即使不滿足5個主要特徵，也可確定診斷。
存在KDM6A致病性變異：同上。
歌舞伎症候群
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是歌舞伎症候群？
Section titled “1. 什麼是歌舞伎症候群？”歌舞伎症候群（Kabuki Syndrome; KS）是一種罕見的先天性疾病，於1981年由日本的Niikawa和Kuroki獨立報告。因其特徵性面容類似歌舞伎演員的妝容而得名。
KS的盛行率在日本約為1/32,000，在澳洲和紐西蘭約為1/86,000。發生率為1/68,000至1/32,000，無性別或種族差異4)。全球各民族均有病例報告。
以五大主要特徵為特點。
- 特徵性面容：長眼瞼裂、下眼瞼外翻、弓形眉毛等
- 出生後發育障礙：身材矮小、哺乳困難
- 智力障礙：84%～100%的患者出現
- 骨骼異常：短指症、脊椎異常等
- 皮膚紋理異常：指腹部墊狀隆起等
Q
歌舞伎症候群有多罕見？
A
日本盛行率為每32,000人中有1人，全球各民族均有報告。發生率為1/68,000至1/32,000，無性別或種族差異4)。
2. 主要症狀與臨床發現
Section titled “2. 主要症狀與臨床發現”自覺症狀（照顧者注意到的症狀）
Section titled “自覺症狀（照顧者注意到的症狀）”從嬰幼兒期即可觀察到以下症狀和徵象。
- 哺乳困難：新生兒和嬰兒期出現的特徵性症狀
- 肌肉張力低下：60%～83%出現
- 發育不良/身材矮小：54%～75%出現
- 智能障礙：84%～100%出現，程度多為輕度至中度
臨床所見（醫師確認的徵象）
Section titled “臨床所見（醫師確認的徵象）”這是診斷KS最重要的徵象。從嬰兒期即可出現，3～12歲時最為明顯。
- 長眼瞼裂：95-100%的患者出現，是最常見的臉部特徵。
- 下眼瞼外側1/3外翻：83-98%的患者出現。作為眼周徵象提示的先天異常，對鑑別診斷很重要。
- 弓形眉毛：79-88%的患者出現。
- 短鼻中隔：69-93%的患者出現。
- 耳廓發育不全：78-100%的患者出現。
- 高腭/腭裂：50-79%的患者出現。
眼科檢查所見
Section titled “眼科檢查所見”眼科異常表現多樣，建議所有患者進行眼科檢查。
歌舞伎症候群中報告的主要眼科檢查所見如下所示。
| 所見 | 頻率（200例中） |
|---|---|
| 斜視 | 43例 |
| 藍色鞏膜 | 44例 |
| 眼瞼下垂 | 12~63% |
| 小眼球/缺損 | 9例 |
| 角膜混濁/彼得斯異常 | 5例 |
| 白內障 | 3例 |
| 屈光異常 | 6例 |
在Xp11.3微小缺失（1.9 Mb）病例中，Norrie病與歌舞伎症候群重疊，新生兒期即可出現雙側視網膜剝離10)。
需要與貓眼症候群、CHARGE症候群、倫茨症候群等表現相似的疾病進行鑑別。
四肢、骨骼及內臟表現
Section titled “四肢、骨骼及內臟表現”- 指腹墊：75%～100%出現
- 短指症：63%～100%出現
- 心血管異常：28%～80%出現，其中約半數存在左心系統阻塞性病變8)。也有漏斗胸的報導5)。
- 聽力損失：40–50%的患者出現
- 口腔表現：超過60%的患者出現5)
Q
歌舞伎症候群會出現哪些眼部異常？
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”已鑑定出兩個主要致病基因，均編碼參與染色質修飾的酶。
兩種基因型的比較如下所示。
| KS1（KMT2D） | KS2（KDM6A） | |
|---|---|---|
| 基因座 | 12q13.12 | Xp11.3 |
| 頻率 | 56～80% | 5～8% |
| 遺傳模式 | 體染色體顯性 | X染色體顯性 |
| 突變型 | 以截斷型突變為主 | 功能喪失型 |
KMT2D編碼H3K4甲基轉移酶，以新生突變為主6)。KDM6A編碼H3K27去甲基化酶，由於部分逃脫X染色體不活化，呈X染色體顯性遺傳6)。Y染色體上存在KDM6C旁系同源物，可能與男性較少發生KS2有關6)。
未發現基因突變的病例
Section titled “未發現基因突變的病例”20-45%的病例未發現遺傳原因。 沒有已知的環境風險因素。
也有鑲嵌型KS的報告，等位基因頻率為10-37%（最低11.2%）8)。 鑲嵌型症狀可能比典型型輕微，但也可能出現心血管異常等嚴重併發症8)。
Q
即使未發現基因突變，也能診斷為歌舞伎症候群嗎？
A
20-45%的病例未發現致病基因突變。 2019年國際診斷標準允許即使未發現基因突變，也可根據臨床特徵進行診斷（可能/疑似KS）。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”國際診斷標準（2019年）
Section titled “國際診斷標準（2019年）”2019年制定的國際診斷標準分為確定、疑似和可能三個等級。
可能的KS
無基因突變：符合5項主要特徵中包括典型面容在內的多項主要特徵時適用。
面容在3-12歲最明顯：嬰幼兒期或成年期可能難以診斷。
疑似KS
無基因突變：僅符合5項主要特徵中的部分特徵時適用。
建議進一步檢查：隨著成長，表現可能變得明確。
- 全外顯子組定序（WES）：建議作為首選基因檢測4)6)。突變檢出率為92.3%。
- 表觀特徵分析（EpiSign）：透過DNA甲基化分析有助於確認鑲嵌型KS8)
建議的全身檢查
Section titled “建議的全身檢查”診斷時應進行以下檢查：
- 眼科檢查：建議所有患者進行
- 心臟超音波檢查：評估心血管異常
- 聽力檢查：篩檢聽力損失
- 內分泌評估：篩檢低血糖和身材矮小
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”總論：多專科管理
Section titled “總論：多專科管理”KS無根治方法，基本由多專科團隊依症狀進行長期管理。小兒科、眼科、心臟外科、內分泌科、耳鼻喉科、牙科、復健科等協作。
高胰島素性低血糖的管理
Section titled “高胰島素性低血糖的管理”KMT2D相關KS的發生率約為0.3%，而KDM6A突變病例中高達45.5%7)9)。
- 二氮嗪：第一線藥物。以3–15 mg/kg/日投予7)。可能需要持續使用至5歲。
- 麥芽糊精：二氮嗪停藥後以0.2–0.5 gm/kg用於管理2)。
其他併發症的管理
Section titled “其他併發症的管理”- 心臟疾病：部分病例需要手術修復8)。
- 身材矮小：可考慮生長激素（GH）治療4)。
- 顎裂：手術修復和齒顎矯正治療4)5)。
Q
歌舞伎症候群的低血糖如何治療？
A
首選治療是Diazoxide（3–15 mg/kg/天），可能需要用到5歲7)。停用Diazoxide後，有報告使用麥芽糊精（0.2–0.5 g/kg）進行管理2)。在注意肺動脈高壓、高血糖高滲透壓狀態等副作用的同時繼續管理。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”KS的病理是由染色質修飾異常引起的。兩個致病基因均編碼組蛋白修飾酶。
- KMT2D（KS1）：作為H3K4甲基轉移酶（H3K4的「寫入」酶）發揮作用6)。功能喪失突變導致H3K4甲基化降低，增強子活性受損
- KDM6A（KS2）：作為H3K27去甲基化酶（H3K27的「擦除」酶）發揮作用6)。功能喪失導致H3K27me3過度累積，基因表現受到抑制
這些功能喪失突變導致染色質結構改變，引起多器官發育異常（臉部、骨骼、神經、內臟）8)。
關於低血糖的機制，有研究表明KMT2D和KDM6A可能參與β細胞的發育和分化，突變導致的β細胞功能亢進會引起胰島素過度分泌2)7)。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”肺動脈高壓：KS的新表現型
Section titled “肺動脈高壓：KS的新表現型”Deng等人（2023）報告了一例帶有KMT2D外顯子39突變（c.12209_12210del）的3歲女童，表現為重度肺動脈高壓，mPAP為71 mmHg，PVR為27 WU1)。即使使用安立生坦2.5 mg/日、他達拉非10 mg/日和瑞莫杜林（曲前列尼爾）三藥聯合治療，估計mPAP仍為96 mmHg，效果不佳。KMT2D突變被認為是導致肺動脈高壓的潛在新表現型。
表觀遺傳特徵診斷
Section titled “表觀遺傳特徵診斷”Montano等人（2022）通過全基因組DNA甲基化分析（EpiSign）確診了一例等位基因頻率為11.2%的低比例嵌合體KS18)。該方法有望應用於常規基因分析難以檢測的低比例嵌合體。
表現型擴展：漏斗胸
Section titled “表現型擴展：漏斗胸”Owlia等人（2026）報告了首例6歲女性KS患者合併漏斗胸的病例5)。患者還伴有眼瞼下垂、斜視和鼻竇發育不全，表明KS的表現型更為廣泛。
與Norrie病的重疊
Section titled “與Norrie病的重疊”Mansoor等人（2023）報告了一名3日齡男嬰，其Xp11.3微缺失（1.9 Mb）同時影響Norrie病基因和KDM6A10)。患兒表現為雙側視網膜剝離、心室中膈缺損和心房中膈缺損；其母親也被診斷為KS+FEVR（家族性滲出性玻璃體視網膜病變）。Xp11.3缺失型KS2的眼科併發症可能特別嚴重。
超低出生體重兒的診斷
Section titled “超低出生體重兒的診斷”Li等人（2024）報告了一例超低出生體重兒（胎齡29週，體重850克）診斷為KS1（KMT2D c.4267C>T）的病例，並回顧了10例早產兒KS病例4)。所有病例均有特徵性面容，7/10例存在心血管異常。這表明即使在早產兒中，出生後早期也可做出診斷。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Deng X, Jin B, Li S, Zhou H, Shen Q, Li Y. Pulmonary hypertension: a novel phenotypic hypothesis of Kabuki syndrome: a case report and literature review. BMC Pediatrics. 2023;23:429.
- Nunez Stosic M, Gomez P. Persistent Hypoglycemia and Hyperinsulinism in a Patient With KMT2D-Associated Kabuki Syndrome. JCEM Case Reports. 2023;1(2):luad032.
- Kahlon H, Stanley JR, Lineen C, Lam C. Diazoxide-related Hyperglycemic Hyperosmolar State in a Child With Kabuki Syndrome. JCEM Case Reports. 2024;2(7):luae108.
- Li Q, Zheng Y, Guo X, Xue J. Extremely Low Birth Weight Infant (Gestational Age of 29 Weeks) With Kabuki Syndrome Type I: Case Report and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2024;12:e70025.
- Owlia F, Irannezhad M, Bahrololoomi Z, Mosallaeipour S. A certain set of signs that could be compatible with Kabuki syndrome: a case report of an Iranian girl and review of literature. J Med Case Reports. 2026;20:47.
- Khodaeian M, Jafarinia E, Bitarafan F, Shafeii S, Almadani N, Daneshmand MA, Garshasbi M. Kabuki Syndrome: Identification of Two Novel Variants in KMT2D and KDM6A. Mol Syndromol. 2021;12:118-126.
- Misirligil M, Yildiz Y, Akin O, Odabasi Gunes S, Arslan M, Unay B. A Rare Cause of Hyperinsulinemic Hypoglycemia: Kabuki Syndrome. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2021;13(4):452-455.
- Montano C, Britton JF, Harris JR, Kerkhof J, Barnes BT, Lee JA, Sadikovic B, Sobreira N, Fahrner JA. Genome-wide DNA methylation profiling confirms a case of low-level mosaic Kabuki syndrome 1. Am J Med Genet A. 2022;188A:2217-2225.
- Benina AR, Melikyan MA. Congenital hyperinsulinism as a part of Kabuki syndrome. Problems of Endocrinology. 2022;68(5):91-96.
- Mansoor M, Coussa RG, Strampe MR, Larson SA, Russell JF. Xp11.3 microdeletion causing Norrie disease and X-linked Kabuki syndrome. Am J Ophthalmol Case Reports. 2023;29:101798.