Синдром Кабуки

Основные моменты

Синдром Кабуки (KS) — редкое врожденное заболевание, впервые описанное в Японии в 1981 году. Распространенность в Японии составляет 1 на 32 000 человек.
Причинные гены: KMT2D (KS1, 56–80%) и KDM6A (KS2, 5–8%), оба кодируют ферменты модификации хроматина.
5 основных признаков: характерное лицо, задержка роста после рождения, умственная отсталость, скелетные аномалии и аномалии кожных гребешков.
Частые глазные аномалии: длинные глазные щели, выворот нижнего века, косоглазие, птоз и голубая склера.
Гиперинсулинемическая гипогликемия (45,5% при мутации KDM6A) в основном лечится диазоксидом, но необходимо следить за побочными эффектами, такими как легочная гипертензия и гипергликемическое гиперосмолярное состояние.
В 20–45% случаев генетическая мутация не выявляется, но диагноз может быть поставлен на основе международных клинических критериев.
Требуется долгосрочное мультидисциплинарное ведение, включающее офтальмологическое обследование и системное обследование при постановке диагноза.

1. Что такое синдром Кабуки?

Синдром Кабуки (Kabuki Syndrome; KS) — редкое врожденное заболевание, независимо описанное в 1981 году Ниикавой и Куроки в Японии. Название связано с характерными чертами лица, напоминающими макияж актеров кабуки.

Распространенность KS составляет 1 на 32 000 человек в Японии и 1 на 86 000 в Австралии и Новой Зеландии. Частота встречаемости — от 1/68 000 до 1/32 000, без различий по полу или расе⁴⁾. Сообщается о случаях среди всех этнических групп мира.

Характеризуется пятью основными признаками.

Характерное лицо : длинные глазные щели, выворот нижнего века, дугообразные брови и др.
Постнатальная задержка роста : низкий рост, трудности с кормлением
Умственная отсталость : встречается в 84–100% случаев
Скелетные аномалии : брахидактилия, аномалии позвоночника и др.
Аномалии дерматоглифики : подушечки на пальцах и др.

Q Насколько редко встречается синдром Кабуки?

Распространенность в Японии составляет 1 человек на 32 000, и сообщается о случаях среди всех этнических групп мира. Частота встречаемости составляет от 1/68 000 до 1/32 000, без различий по полу или расе⁴⁾.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы (симптомы, замечаемые родителями)

Следующие симптомы и признаки наблюдаются с младенческого возраста.

Трудности с кормлением: характерный симптом, наблюдаемый у новорожденных и младенцев
Мышечная гипотония: наблюдается у 60–83% пациентов
Задержка роста и низкий рост: наблюдается у 54–75% пациентов
Умственная отсталость: наблюдается у 84–100% пациентов, обычно легкой или средней степени

Клинические признаки (выявляемые врачом)

Характерные черты лица

Это наиболее важный признак для диагностики KS. Он заметен с младенчества и становится наиболее выраженным в возрасте 3–12 лет.

Длинная глазная щель: наиболее частый лицевой признак, встречается в 95–100% случаев.
Выворот наружной трети нижнего века: встречается в 83–98% случаев. Важен для дифференциальной диагностики врожденных аномалий, на которые указывают периокулярные признаки.
Дугообразные брови: встречаются в 79–88% случаев.
Короткая носовая перегородка: встречается в 69–93% случаев.
Дисплазия ушных раковин: встречается в 78–100% случаев.
Высокое небо/расщелина неба: встречается в 50–79% случаев.

Офтальмологические находки

Офтальмологические аномалии разнообразны, и всем пациентам рекомендуется офтальмологическое обследование.

Основные офтальмологические находки, описанные при синдроме Кабуки, представлены ниже.

Находка	Частота (из 200 случаев)
Косоглазие	43 случая
Голубая склера	44 случая
Птоз	12–63%
Микрофтальм / колобома	9 случаев
Помутнение роговицы / аномалия Петерса	5 случаев
Катаракта	3 случая
Аномалия рефракции	6 случаев

У пациентов с микроделецией Xp11.3 (1,9 Мб) может наблюдаться перекрытие болезни Норри и синдрома Кабуки, а двусторонняя отслойка сетчатки может быть обнаружена уже в неонатальном периоде ¹⁰⁾.

Заболевания, имеющие сходные проявления, включают синдром кошачьего глаза, синдром CHARGE и синдром Ленца, с которыми необходимо проводить дифференциальную диагностику.

Конечностные, скелетные и висцеральные находки

Подушечки пальцев: встречаются в 75–100% случаев
Брахидактилия: встречается в 63–100% случаев
Сердечно-сосудистые аномалии: встречаются в 28–80% случаев, при этом примерно в половине случаев наблюдаются обструктивные поражения левых отделов сердца ⁸⁾. Также сообщалось о воронкообразной грудной клетке ⁵⁾.
Потеря слуха : встречается в 40-50% случаев
Изменения в полости рта : встречаются более чем в 60% случаев⁵⁾

Q Какие аномалии глаз наблюдаются при синдроме Кабуки?

Длинные глазные щели (95-100%) и выворот наружной трети нижнего века (83-98%) являются наиболее характерными признаками. Наблюдаются различные офтальмологические аномалии, такие как косоглазие, голубая склера, птоз, микрофтальмия и колобома, и при постановке диагноза рекомендуется офтальмологическое обследование.

3. Причины и факторы риска

Гены-причины

Были идентифицированы два основных гена-причины, оба кодирующие ферменты, участвующие в модификации хроматина.

Сравнение двух генотипов приведено ниже.

	KS1 (KMT2D)	KS2 (KDM6A)
Генный локус	12q13.12	Xp11.3
Частота	56–80%	5–8%
Тип наследования	Аутосомно-доминантный	X-сцепленный доминантный
Мутантный тип	Преимущественно усекающие мутации	Потеря функции

KMT2D кодирует H3K4-метилтрансферазу, причем преобладают мутации de novo ⁶⁾. KDM6A кодирует H3K27-деметилазу и, частично избегая инактивации X-хромосомы, наследуется по X-сцепленному доминантному типу ⁶⁾. На Y-хромосоме существует паралог KDM6C, что может быть связано с меньшей частотой KS2 у мужчин ⁶⁾.

В качестве редких причинных генов сообщалось о RAP1A и RAP1B ¹⁾.

Случаи без идентифицированной генной мутации

В 20–45% случаев генетическая причина не выявляется. Известных факторов риска окружающей среды нет.

Также сообщалось о мозаичном типе синдрома Кабуки с частотой аллелей 10–37% (минимум 11,2%) ⁸⁾. Мозаичный тип может иметь более легкие симптомы по сравнению с обычным типом, но также может вызывать серьезные осложнения, такие как сердечно-сосудистые аномалии ⁸⁾.

Q Можно ли диагностировать синдром Кабуки, если генетическая мутация не обнаружена?

В 20–45% случаев причинная генетическая мутация не выявляется. Согласно международным диагностическим критериям 2019 года, диагноз на основе клинических признаков (возможный/вероятный KS) признается даже при отсутствии идентифицированной генетической мутации.

4. Диагностика и методы обследования

Международные диагностические критерии (2019 г.)

Согласно международным диагностическим критериям, разработанным в 2019 году, выделяют три категории: определенный, вероятный и возможный диагноз.

Определенный диагноз

Патогенная мутация KMT2D: диагноз считается определенным, даже если не выполнены 5 основных критериев.

Патогенная мутация KDM6A: то же самое.

Вероятный КС

Без генной мутации : Это относится к случаям, когда присутствуют несколько из 5 основных признаков, включая типичные черты лица.

Черты лица наиболее выражены в возрасте 3–12 лет : Диагностика может быть затруднена у младенцев и взрослых.

Возможный КС

Без генной мутации : Это относится к случаям, когда присутствуют лишь некоторые из 5 основных признаков.

Рекомендуется дополнительное обследование : Признаки могут стать более явными с ростом.

Генетическое тестирование

Полноэкзомное секвенирование (WES) : рекомендуемый генетический тест первой линии⁴⁾⁶⁾. Частота выявления мутаций 92,3%
Анализ эписигнатуры (EpiSign) : профилирование метилирования ДНК полезно для подтверждения мозаичного KS⁸⁾

5. Стандартное лечение

Общие сведения: мультидисциплинарное ведение

Радикального лечения КС не существует; основой является долгосрочное симптоматическое ведение мультидисциплинарной командой. Сотрудничают педиатрия, офтальмология, кардиохирургия, эндокринология, оториноларингология, стоматология и реабилитационная медицина.

Офтальмологическое ведение

Офтальмологический скрининг : проводится регулярно с момента постановки диагноза
Коррекция рефракции и лечение амблиопии : раннее вмешательство при аномалиях рефракции или косоглазии
Хирургия птоза : при птозе, закрывающем зрительную ось, рассмотреть операцию

Ведение гиперинсулинемической гипогликемии

Частота при KMT2D-ассоциированном KS составляет около 0,3%, тогда как при мутациях KDM6A она высока — 45,5%⁷⁾⁹⁾.

Диазоксид : препарат первой линии. Дозировка 3–15 мг/кг/сут⁷⁾. Может потребоваться продолжение до 5-летнего возраста.
Мальтодекстрин : 0,2–0,5 г/кг для лечения после отмены диазоксида ²⁾

Ведение других осложнений

Заболевания сердца : в некоторых случаях требуется хирургическое вмешательство⁸⁾
Низкий рост : рассматривается лечение гормоном роста (GH) ⁴⁾
Расщелина нёба : хирургическое исправление и ортодонтическое лечение⁴⁾⁵⁾

Q Как лечить гипогликемию при синдроме Кабуки?

Препаратом первой линии является диазоксид (3–15 мг/кг/сут), который может потребоваться до 5-летнего возраста ⁷⁾. После отмены диазоксида сообщалось о ведении с помощью мальтодекстрина (0,2–0,5 г/кг) ²⁾. Лечение продолжается с контролем побочных эффектов, таких как легочная гипертензия и гипергликемическое гиперосмолярное состояние.

6. Патофизиология и детальные механизмы развития

Патология СК вызвана аномалиями модификации хроматина. Оба гена-причины кодируют ферменты, модифицирующие гистоны.

KMT2D (KS1) : функционирует как H3K4-метилтрансфераза (фермент «записи» H3K4) ⁶⁾. Мутации с потерей функции снижают метилирование H3K4 и нарушают активность энхансеров
KDM6A (KS2) : функционирует как H3K27-деметилаза (фермент «стирания» H3K27) ⁶⁾. Потеря функции приводит к избыточному накоплению H3K27me3 и подавлению экспрессии генов

Эти мутации с потерей функции вызывают изменения структуры хроматина, приводя к аномалиям развития многих органов (лицо, скелет, нервная система, внутренние органы) ⁸⁾.

Что касается механизма гипогликемии, предполагается, что KMT2D и KDM6A могут быть вовлечены в развитие и дифференцировку β-клеток, и мутации, вызывающие гиперфункцию β-клеток, приводят к избыточной секреции инсулина ²⁾⁷⁾.

7. Последние исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)

Легочная гипертензия: новый фенотип KS

Deng и соавт. (2023) сообщили о случае 3-летней девочки с мутацией KMT2D экзона 39 (c.12209_12210del), у которой наблюдалась тяжелая ЛГ с mPAP 71 мм рт. ст. и PVR 27 WU¹⁾. Даже при тройной терапии амбризентаном 2,5 мг/сут, тадалафилом 10 мг/сут и ремодулином (трепростинил) расчетный mPAP оставался на уровне 96 мм рт. ст., что указывает на недостаточный эффект. Мутация KMT2D рассматривается как новый фенотип, который может быть причиной ЛГ.

Диагностика по эписигнатуре

Montano и соавт. (2022) с помощью профилирования метилирования ДНК всего генома (EpiSign) поставили окончательный диагноз низкопроцентного мозаичного KS1 с частотой аллеля 11,2% ⁸⁾. Ожидается применение этого метода для низкопроцентных мозаицизмов, трудно выявляемых при стандартном генетическом анализе.

Расширение фенотипа: воронкообразная грудная клетка

Owlia и соавт. (2026) описали первый случай воронкообразной грудной клетки у 6-летней девочки с КС ⁵⁾. Также наблюдались птоз, косоглазие и гипоплазия пазух, что указывает на еще более широкий фенотип КС.

Перекрытие с болезнью Норри

Mansoor и соавт. (2023) сообщили о случае 3-дневного мальчика с микроделецией Xp11.3 (1,9 Мб), затрагивающей как ген болезни Норри, так и KDM6A ¹⁰⁾. У него была двусторонняя отслойка сетчатки, ДМЖП и ДМПП; у матери также был диагностирован КС+СЭВ (семейная экссудативная витреоретинопатия). При КС2 с делецией Xp11.3 офтальмологические осложнения могут быть особенно тяжелыми.

Диагностика у детей с экстремально низкой массой тела при рождении

Li и соавт. (2024) сообщили о случае недоношенного ребенка (29 недель, 850 г) с диагнозом КС1 (KMT2D c.4267C>T) и обзоре 10 случаев КС у недоношенных ⁴⁾. У всех были характерные черты лица, у 7/10 — сердечно-сосудистые аномалии. Это показывает, что диагностика возможна вскоре после рождения даже у недоношенных детей.

8. Список литературы

Deng X, Jin B, Li S, Zhou H, Shen Q, Li Y. Pulmonary hypertension: a novel phenotypic hypothesis of Kabuki syndrome: a case report and literature review. BMC Pediatrics. 2023;23:429.
Nunez Stosic M, Gomez P. Persistent Hypoglycemia and Hyperinsulinism in a Patient With KMT2D-Associated Kabuki Syndrome. JCEM Case Reports. 2023;1(2):luad032.
Kahlon H, Stanley JR, Lineen C, Lam C. Diazoxide-related Hyperglycemic Hyperosmolar State in a Child With Kabuki Syndrome. JCEM Case Reports. 2024;2(7):luae108.
Li Q, Zheng Y, Guo X, Xue J. Extremely Low Birth Weight Infant (Gestational Age of 29 Weeks) With Kabuki Syndrome Type I: Case Report and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2024;12:e70025.
Owlia F, Irannezhad M, Bahrololoomi Z, Mosallaeipour S. A certain set of signs that could be compatible with Kabuki syndrome: a case report of an Iranian girl and review of literature. J Med Case Reports. 2026;20:47.
Khodaeian M, Jafarinia E, Bitarafan F, Shafeii S, Almadani N, Daneshmand MA, Garshasbi M. Kabuki Syndrome: Identification of Two Novel Variants in KMT2D and KDM6A. Mol Syndromol. 2021;12:118-126.
Misirligil M, Yildiz Y, Akin O, Odabasi Gunes S, Arslan M, Unay B. A Rare Cause of Hyperinsulinemic Hypoglycemia: Kabuki Syndrome. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2021;13(4):452-455.
Montano C, Britton JF, Harris JR, Kerkhof J, Barnes BT, Lee JA, Sadikovic B, Sobreira N, Fahrner JA. Genome-wide DNA methylation profiling confirms a case of low-level mosaic Kabuki syndrome 1. Am J Med Genet A. 2022;188A:2217-2225.
Benina AR, Melikyan MA. Congenital hyperinsulinism as a part of Kabuki syndrome. Problems of Endocrinology. 2022;68(5):91-96.
Mansoor M, Coussa RG, Strampe MR, Larson SA, Russell JF. Xp11.3 microdeletion causing Norrie disease and X-linked Kabuki syndrome. Am J Ophthalmol Case Reports. 2023;29:101798.