Sindrom Kabuki

Sekilas Pandang

Sindrom Kabuki (KS) adalah penyakit bawaan langka yang pertama kali dilaporkan di Jepang pada tahun 1981, dengan prevalensi di Jepang 1 dari 32.000 orang.
Gen penyebab adalah KMT2D (KS1, 56-80%) dan KDM6A (KS2, 5-8%), keduanya mengkode enzim modifikasi kromatin.
Lima ciri utama adalah: wajah khas, gangguan pertumbuhan pascakelahiran, disabilitas intelektual, kelainan tulang, dan kelainan tekstur kulit.
Kelainan mata yang sering ditemukan meliputi: celah palpebra panjang, eversi kelopak bawah, strabismus, ptosis, dan sklera biru.
Hiperinsulinemia hipoglikemia (45,5% pada kasus mutasi KDM6A) pada dasarnya dikelola dengan diazoxide, tetapi efek samping seperti hipertensi pulmonal dan hiperglikemia hiperosmolar perlu diwaspadai.
Pada 20–45% kasus, mutasi genetik tidak teridentifikasi, tetapi diagnosis dapat ditegakkan berdasarkan kriteria klinis internasional.
Diperlukan manajemen jangka panjang oleh multidisiplin, dan pemeriksaan menyeluruh termasuk pemeriksaan mata harus dilakukan saat diagnosis.

1. Apa itu Sindrom Kabuki

Sindrom Kabuki (Kabuki Syndrome; KS) adalah penyakit bawaan langka yang pertama kali dilaporkan secara independen oleh Niikawa dan Kuroki dari Jepang pada tahun 1981. Dinamai berdasarkan ciri wajah khas yang menyerupai riasan aktor Kabuki.

Prevalensi KS di Jepang adalah 1 dari 32.000 orang, dan di Australia-Selandia Baru 1 dari 86.000 orang. Frekuensi kejadian berkisar antara 1/68.000 hingga 1/32.000, tanpa perbedaan jenis kelamin atau ras⁴⁾. Telah dilaporkan pada semua etnis di seluruh dunia.

Ditandai oleh 5 fitur utama.

Wajah khas: Fisura palpebra panjang, eversi kelopak bawah, alis melengkung
Gangguan pertumbuhan pascalahir: Perawakan pendek, kesulitan menyusu
Disabilitas intelektual: Terjadi pada 84-100%
Kelainan tulang: Brakidaktili, kelainan tulang belakang
Kelainan dermatoglifi: Bantalan jari abdomen

Q Seberapa langka sindrom Kabuki?

Prevalensi di Jepang adalah 1 dari 32.000 orang, dan telah dilaporkan di semua etnis di seluruh dunia. Frekuensi kejadian berkisar antara 1/68.000 hingga 1/32.000, tanpa perbedaan jenis kelamin atau ras⁴⁾.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif (gejala yang disadari oleh orang tua)

Gejala dan temuan berikut diamati sejak masa bayi dan anak usia dini.

Kesulitan menyusu: Gejala khas yang diamati pada periode neonatus dan bayi
Hipotonia otot: ditemukan pada 60-83% kasus
Gagal tumbuh dan perawakan pendek: ditemukan pada 54-75% kasus
Disabilitas intelektual: ditemukan pada 84-100% kasus, umumnya ringan hingga sedang

Temuan klinis (yang ditemukan dokter)

Wajah yang khas

Ini adalah temuan terpenting dalam diagnosis KS. Muncul sejak bayi dan paling jelas pada usia 3-12 tahun.

Fisura palpebra panjang: Ditemukan pada 95-100% kasus, merupakan temuan wajah paling sering
Eversi kelopak bawah sepertiga lateral: Ditemukan pada 83-98% kasus. Penting dalam diagnosis banding kelainan kongenital periorbital
Alis melengkung: Ditemukan pada 79-88% kasus
Septum hidung pendek: Ditemukan pada 69-93% kasus
Displasia daun telinga: Ditemukan pada 78-100% kasus
Palatum tinggi atau celah palatum: Ditemukan pada 50-79% kasus

Temuan Oftalmologis

Kelainan mata sangat beragam, dan pemeriksaan mata direkomendasikan untuk semua pasien.

Berikut adalah temuan oftalmologis utama yang dilaporkan pada sindrom Kabuki.

Temuan	Frekuensi (dari 200 kasus)
Strabismus	43 kasus
Sklera biru	44 kasus
Ptosis	12–63%
Mikroftalmia/koloboma	9 kasus
Kekeruhan kornea / Anomali Peters	5 kasus
Katarak	3 kasus
Kelainan refraksi	6 kasus

Pada kasus dengan mikrodelesi Xp11.3 (1,9 Mb), penyakit Norrie dan sindrom Kabuki dapat tumpang tindih, dan ablasi retina bilateral dapat diamati sejak periode neonatal ¹⁰⁾.

Penyakit yang menunjukkan temuan serupa termasuk sindrom mata kucing, sindrom CHARGE, dan sindrom Lenz, yang memerlukan diagnosis banding.

Temuan Ekstremitas, Tulang, dan Viseral

Bantalan ujung jari: ditemukan pada 75-100%
Brakidaktili**: ditemukan pada 63-100%
Kelainan kardiovaskular: ditemukan pada 28-80%, dengan sekitar setengahnya berupa lesi obstruktif jantung kiri ⁸⁾. Pectus excavatum juga telah dilaporkan ⁵⁾.
Gangguan pendengaran: ditemukan pada 40-50% kasus
Temuan oral: ditemukan pada lebih dari 60% kasus⁵⁾

Q Kelainan mata apa yang terlihat pada sindrom Kabuki?

Fisura palpebra panjang (95-100%) dan eversi lateral sepertiga luar kelopak mata bawah (83-98%) merupakan temuan paling khas. Berbagai kelainan oftalmologis seperti strabismus, sklera biru, ptosis, mikroftalmia, dan koloboma juga ditemukan, dan pemeriksaan mata dianjurkan saat diagnosis.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Gen Penyebab

Dua gen penyebab utama telah diidentifikasi, keduanya mengkode enzim yang terlibat dalam modifikasi kromatin.

Perbandingan kedua genotipe ditunjukkan di bawah ini.

	KS1 (KMT2D)	KS2 (KDM6A)
Lokus gen	12q13.12	Xp11.3
Frekuensi	56–80%	5–8%
Pola pewarisan	Autosomal dominan	Dominan terkait-X
tipe mutasi	mutasi pemotongan dominan	kehilangan fungsi

KMT2D mengkode H3K4 metiltransferase, dan mutasi de novo dominan ⁶⁾. KDM6A mengkode H3K27 demetilase, dan sebagian lolos dari inaktivasi kromosom X, sehingga mengikuti pola pewarisan dominan terkait-X ⁶⁾. Kromosom Y memiliki paralog KDM6C, yang mungkin terkait dengan mengapa KS2 jarang terjadi pada pria ⁶⁾.

RAP1A dan RAP1B telah dilaporkan sebagai gen penyebab yang jarang ¹⁾.

Kasus tanpa mutasi gen yang teridentifikasi

Pada 20-45% kasus, penyebab genetik tidak teridentifikasi. Tidak ada faktor risiko lingkungan yang diketahui.

Sindrom Kabuki mosaik juga telah dilaporkan, dengan frekuensi alel 10-37% (minimal 11,2%)⁸⁾. Tipe mosaik mungkin memiliki gejala yang lebih ringan dibandingkan tipe biasa, tetapi dapat juga menunjukkan komplikasi serius seperti kelainan kardiovaskular⁸⁾.

Q Apakah sindrom Kabuki dapat didiagnosis meskipun tidak ditemukan mutasi gen?

Pada 20-45% kasus, mutasi gen penyebab tidak teridentifikasi. Menurut kriteria diagnostik internasional 2019, diagnosis berdasarkan ciri klinis (possible/probable KS) dapat ditegakkan meskipun tidak ada mutasi gen yang teridentifikasi.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Kriteria Diagnosis Internasional (2019)

Kriteria diagnosis internasional yang ditetapkan pada tahun 2019 mengklasifikasikan ke dalam tiga tingkatan: pasti, probable, dan possible.

Diagnosis Pasti

Adanya mutasi patogenik KMT2D: Diagnosis pasti meskipun tidak memenuhi 5 kriteria utama.

Adanya mutasi patogenik KDM6A: Sama seperti di atas.

Probable KS

Tidak ada mutasi gen: Berlaku jika memenuhi beberapa kriteria utama dari 5 kriteria utama, termasuk fitur wajah yang khas.

Fitur wajah paling jelas pada usia 3–12 tahun: Diagnosis mungkin sulit pada bayi atau dewasa.

Possible KS

Tidak ada mutasi gen: Berlaku jika hanya memenuhi sebagian dari 5 kriteria utama.

Pemeriksaan lanjutan dianjurkan: Temuan dapat menjadi lebih jelas seiring pertumbuhan.

Tes Genetik

Whole Exome Sequencing (WES): Tes genetik lini pertama yang direkomendasikan⁴⁾⁶⁾. Tingkat deteksi mutasi 92,3%
Analisis Episignature (EpiSign): Profil metilasi DNA berguna untuk memastikan KS mosaik⁸⁾

Pemeriksaan Menyeluruh yang Direkomendasikan

Pemeriksaan berikut dilakukan saat diagnosis.

Pemeriksaan Mata: Direkomendasikan untuk semua pasien
Ekokardiografi: Evaluasi kelainan kardiovaskular
Tes pendengaran: Skrining gangguan pendengaran
Evaluasi endokrin: Skrining hipoglikemia dan perawakan pendek

5. Terapi Standar

Umum: Manajemen Multidisiplin

Tidak ada terapi kuratif untuk KS, dan dasar penanganannya adalah manajemen jangka panjang berdasarkan gejala oleh tim multidisiplin. Dokter anak, dokter mata, ahli bedah jantung, ahli endokrin, dokter THT, dokter gigi, dan ahli rehabilitasi bekerja sama.

Manajemen Oftalmologi

Skrining Oftalmologi: Dilakukan secara rutin sejak diagnosis
Koreksi Refraksi dan Terapi Ambliopia: Intervensi dini untuk kelainan refraksi dan strabismus
Operasi Ptosis: Pertimbangkan operasi untuk ptosis yang menghalangi sumbu visual

Manajemen Hipoglikemia Hiperinsulinemia

Frekuensi pada KS terkait KMT2D sekitar 0,3%, sedangkan pada mutasi KDM6A mencapai 45,5%⁷⁾⁹⁾.

Diazoxide: Obat lini pertama. Diberikan dengan dosis 3-15 mg/kg/hari ⁷⁾. Mungkin perlu dilanjutkan hingga usia 5 tahun
Maltodekstrin: Digunakan dengan dosis 0,2-0,5 g/kg setelah penghentian Diazoxide ²⁾

Penanganan komplikasi lainnya

Penyakit jantung: Beberapa kasus memerlukan perbaikan bedah ⁸⁾
Perawakan pendek: Terapi hormon pertumbuhan (GH) dipertimbangkan ⁴⁾
Langit-langit sumbing: Perbaikan bedah dan perawatan ortodontik⁴⁾⁵⁾

Q Bagaimana cara mengobati hipoglikemia pada sindrom Kabuki?

Pilihan pertama adalah Diazoxide (3-15 mg/kg/hari), dan mungkin diperlukan hingga usia 5 tahun ⁷⁾. Setelah penghentian Diazoxide, pengelolaan dengan maltodekstrin (0,2-0,5 g/kg) telah dilaporkan ²⁾. Pengelolaan dilanjutkan dengan memantau efek samping seperti hipertensi pulmonal dan keadaan hiperglikemia hiperosmolar.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Patogenesis KS disebabkan oleh kelainan modifikasi kromatin. Kedua gen penyebab mengkode enzim modifikasi histon.

KMT2D (KS1): Berfungsi sebagai H3K4 metiltransferase (enzim “penulisan” H3K4) ⁶⁾. Mutasi kehilangan fungsi menyebabkan penurunan metilasi H3K4 dan gangguan aktivitas enhancer.
KDM6A (KS2): Berfungsi sebagai H3K27 demetilase (enzim “penghapusan” H3K27) ⁶⁾. Kehilangan fungsi menyebabkan akumulasi berlebihan H3K27me3 dan penekanan ekspresi gen.

Mutasi kehilangan fungsi ini menyebabkan perubahan struktur kromatin, yang mengakibatkan kelainan perkembangan pada berbagai organ (wajah, kerangka, saraf, organ dalam) ⁸⁾.

Mengenai mekanisme hipoglikemia, telah disarankan bahwa KMT2D dan KDM6A terlibat dalam perkembangan dan diferensiasi sel beta, dan mutasi dianggap menyebabkan hiperfungsi sel beta yang mengakibatkan hipersekresi insulin ²⁾⁷⁾.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Hipertensi Pulmonal: Fenotipe Baru KS

Deng dkk. (2023) melaporkan kasus seorang anak perempuan berusia 3 tahun dengan mutasi KMT2D exon39 (c.12209_12210del) yang menunjukkan PH berat dengan mPAP 71 mmHg dan PVR 27 WU¹⁾. Bahkan dengan terapi tiga obat (Ambrisentan 2,5 mg/hari, Tadalafil 10 mg/hari, dan Remodulin (treprostinil)), perkiraan mPAP tetap 96 mmHg, menunjukkan efektivitas yang tidak memadai. Mutasi KMT2D dianggap sebagai fenotipe baru yang dapat menjadi penyebab PH.

Diagnosis Episignature

Montano dkk. (2022) mendiagnosis pasti KS1 mosaik dengan frekuensi alel rendah 11,2% menggunakan profil metilasi DNA seluruh genom (EpiSign)⁸⁾. Metode ini diharapkan dapat diterapkan pada mosaik frekuensi rendah yang sulit dideteksi dengan analisis genetik konvensional.

Perluasan fenotipe: Pectus excavatum

Owlia dkk. (2026) melaporkan kasus pertama pectus excavatum pada seorang anak perempuan berusia 6 tahun dengan KS⁵⁾. Ptosis, strabismus, dan hipoplasia sinus juga ditemukan, menunjukkan bahwa fenotipe KS lebih luas.

Tumpang tindih dengan penyakit Norrie

Mansoor dkk. (2023) melaporkan kasus seorang bayi laki-laki berusia 3 hari dengan mikrodelesi Xp11.3 (1,9 Mb) yang memengaruhi gen penyakit Norrie dan KDM6A secara bersamaan¹⁰⁾. Bayi tersebut mengalami ablasi retina bilateral, VSD, dan ASD, dan ibunya didiagnosis dengan KS+FEVR (retinopati eksudatif familial). Pada KS2 tipe delesi Xp11.3, komplikasi okular dapat menjadi sangat berat.

Diagnosis pada bayi dengan berat lahir sangat rendah

Li dkk. (2024) melaporkan kasus seorang bayi dengan berat lahir sangat rendah 850 g pada usia kehamilan 29 minggu yang didiagnosis dengan KS1 (KMT2D c.4267C>T) dan meninjau 10 kasus KS pada bayi prematur⁴⁾. Semua kasus menunjukkan fitur wajah yang khas, dan 7 dari 10 kasus memiliki kelainan kardiovaskular. Hal ini menunjukkan bahwa diagnosis dapat ditegakkan sejak awal setelah lahir bahkan pada bayi prematur.

8. Referensi

Deng X, Jin B, Li S, Zhou H, Shen Q, Li Y. Pulmonary hypertension: a novel phenotypic hypothesis of Kabuki syndrome: a case report and literature review. BMC Pediatrics. 2023;23:429.
Nunez Stosic M, Gomez P. Persistent Hypoglycemia and Hyperinsulinism in a Patient With KMT2D-Associated Kabuki Syndrome. JCEM Case Reports. 2023;1(2):luad032.
Kahlon H, Stanley JR, Lineen C, Lam C. Diazoxide-related Hyperglycemic Hyperosmolar State in a Child With Kabuki Syndrome. JCEM Case Reports. 2024;2(7):luae108.
Li Q, Zheng Y, Guo X, Xue J. Extremely Low Birth Weight Infant (Gestational Age of 29 Weeks) With Kabuki Syndrome Type I: Case Report and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2024;12:e70025.
Owlia F, Irannezhad M, Bahrololoomi Z, Mosallaeipour S. A certain set of signs that could be compatible with Kabuki syndrome: a case report of an Iranian girl and review of literature. J Med Case Reports. 2026;20:47.
Khodaeian M, Jafarinia E, Bitarafan F, Shafeii S, Almadani N, Daneshmand MA, Garshasbi M. Kabuki Syndrome: Identification of Two Novel Variants in KMT2D and KDM6A. Mol Syndromol. 2021;12:118-126.
Misirligil M, Yildiz Y, Akin O, Odabasi Gunes S, Arslan M, Unay B. A Rare Cause of Hyperinsulinemic Hypoglycemia: Kabuki Syndrome. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2021;13(4):452-455.
Montano C, Britton JF, Harris JR, Kerkhof J, Barnes BT, Lee JA, Sadikovic B, Sobreira N, Fahrner JA. Genome-wide DNA methylation profiling confirms a case of low-level mosaic Kabuki syndrome 1. Am J Med Genet A. 2022;188A:2217-2225.
Benina AR, Melikyan MA. Congenital hyperinsulinism as a part of Kabuki syndrome. Problems of Endocrinology. 2022;68(5):91-96.
Mansoor M, Coussa RG, Strampe MR, Larson SA, Russell JF. Xp11.3 microdeletion causing Norrie disease and X-linked Kabuki syndrome. Am J Ophthalmol Case Reports. 2023;29:101798.