متلازمة كابوكي

نقاط رئيسية في لمحة

متلازمة كابوكي (KS) هي مرض خلقي نادر تم الإبلاغ عنه لأول مرة في اليابان عام 1981، ويبلغ معدل انتشاره في اليابان 1 من كل 32,000 شخص.
الجينات المسببة هي KMT2D (KS1، 56-80%) وKDM6A (KS2، 5-8%)، وكلاهما يشفر إنزيمات تعديل الكروماتين.
العلامات الخمس الرئيسية هي: الوجه المميز، تأخر النمو بعد الولادة، الإعاقة الذهنية، تشوهات الهيكل العظمي، وتشوهات الجلد.
تشمل التشوهات العينية الشائعة: شق جفني طويل، انقلاب الجفن السفلي، الحول، تدلي الجفن، والصلبة الزرقاء.
نقص سكر الدم الناتج عن فرط الأنسولين (45.5% في حالات طفرة KDM6A) يُدار أساسًا باستخدام الديازوكسيد، ولكن يجب الانتباه إلى الآثار الجانبية مثل ارتفاع ضغط الدم الرئوي وفرط سكر الدم مع فرط الأسمولية.
في 20-45% من الحالات لا يتم تحديد طفرة جينية، ولكن يمكن التشخيص بناءً على المعايير السريرية الدولية.
تتطلب الإدارة طويلة الأمد فريقًا متعدد التخصصات، ويجب إجراء فحص شامل بما في ذلك فحص العيون عند التشخيص.

1. متلازمة كابوكي

متلازمة كابوكي (Kabuki Syndrome; KS) هي مرض خلقي نادر تم الإبلاغ عنه بشكل مستقل من قبل نيكاوا وكوروكي اليابانيين في عام 1981. سُميت بهذا الاسم بسبب ملامح الوجه المميزة التي تشبه مكياج ممثلي الكابوكي.

يبلغ معدل انتشار متلازمة كابوكي في اليابان 1 من كل 32,000 شخص، وفي أستراليا ونيوزيلندا 1 من كل 86,000 شخص. يتراوح معدل الحدوث بين 1/68,000 إلى 1/32,000، ولا توجد فروق بين الجنسين أو الأعراق⁴⁾. تم الإبلاغ عنها في جميع الأعراق حول العالم.

يتميز بخمس سمات رئيسية.

ملامح الوجه المميزة: شق جفني طويل، انقلاب الجفن السفلي، حواجب مقوسة
تأخر النمو بعد الولادة: قصر القامة، صعوبة الرضاعة
الإعاقة الذهنية: توجد في 84-100%
تشوهات هيكلية: قصر الأصابع، تشوهات العمود الفقري
تشوهات الجلد: وسادات الأصابع البطنية

Q ما مدى ندرة متلازمة كابوكي؟

يبلغ معدل الانتشار في اليابان 1 من كل 32,000 شخص، وقد تم الإبلاغ عنها في جميع الأعراق حول العالم. يتراوح معدل الحدوث بين 1/68,000 و1/32,000، ولا توجد فروق حسب الجنس أو العرق⁴⁾.

2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية

الأعراض الذاتية (الأعراض التي يلاحظها الوالدان)

تُلاحظ الأعراض والنتائج التالية منذ مرحلة الرضاعة والطفولة المبكرة.

صعوبة الرضاعة: عرض مميز يُلاحظ في فترة حديثي الولادة والرضاعة
انخفاض التوتر العضلي: يُلاحظ في 60-83% من الحالات
ضعف النمو وقصر القامة: يُلاحظ في 54-75% من الحالات
الإعاقة الذهنية: تُلاحظ في 84-100% من الحالات، وتكون خفيفة إلى متوسطة في الغالب

العلامات السريرية (ما يلاحظه الطبيب)

ملامح الوجه المميزة

تعتبر هذه العلامة الأهم في تشخيص متلازمة كابوكي. تظهر منذ الطفولة المبكرة وتكون أكثر وضوحًا بين سن 3 و12 عامًا.

شق جفني طويل: يوجد في 95-100% من الحالات، وهو أكثر ملامح الوجه شيوعًا
انقلاب الجفن السفلي في الثلث الخارجي: يوجد في 83-98% من الحالات. مهم في التشخيص التفريقي للعيوب الخلقية حول العين
حاجب مقوس: يوجد في 79-88% من الحالات
حاجز أنفي قصير: يوجد في 69-93% من الحالات
نقص تنسج الأذن: يوجد في 78-100% من الحالات
حنك مرتفع أو شق حنكي: يوجد في 50-79% من الحالات

النتائج العينية

الاضطرابات العينية متنوعة، ويوصى بإجراء فحص عيني لجميع المرضى.

فيما يلي النتائج العينية الرئيسية المبلغ عنها في متلازمة كابوكي.

النتيجة	التكرار (من 200 حالة)
الحول	43 حالة
صلبة زرقاء	44 حالة
تدلي الجفن	12–63%
صغر المقلة/ورم قولوني	9 حالات
عَتامة القرنية / شذوذ بيترز	5 حالات
إعتام عدسة العين	3 حالات
خطأ انكساري	6 حالات

في حالات الحذف الصغير Xp11.3 (1.9 Mb)، قد يتداخل مرض نوري ومتلازمة كابوكي، ويمكن ملاحظة انفصال الشبكية الثنائي منذ فترة حديثي الولادة ¹⁰⁾.

تشمل الأمراض التي تظهر أعراضًا مشابهة متلازمة عين القط، ومتلازمة CHARGE، ومتلازمة لينتس، ويجب التفريق بينها.

الأطراف والهيكل العظمي والأحشاء

وسادات أطراف الأصابع: توجد في 75-100% من الحالات
قصر الأصابع: يوجد في 63-100% من الحالات
تشوهات القلب والأوعية الدموية: توجد في 28-80% من الحالات، وحوالي نصفها عبارة عن آفات انسدادية في الجانب الأيسر من القلب ⁸⁾. كما تم الإبلاغ عن صدر مقعر ⁵⁾.
فقدان السمع: يُلاحظ في 40-50% من الحالات
العلامات الفموية: تُلاحظ في أكثر من 60% من الحالات⁵⁾

Q ما هي تشوهات العين التي تظهر في متلازمة كابوكي؟

تعتبر الشقوق الجفنية الطويلة (95-100%) وانقلاب الجفن السفلي في الثلث الخارجي (83-98%) أكثر العلامات تميزًا. كما تُلاحظ تشوهات عينية متعددة مثل الحول، الصلبة الزرقاء، تدلي الجفن، صغر العين، والورم القولوني، ويوصى بإجراء فحص عيون عند التشخيص.

3. الأسباب وعوامل الخطر

الجينات المسببة

تم تحديد جينين رئيسيين مسببين، وكلاهما يشفر إنزيمات تشارك في تعديل الكروماتين.

فيما يلي مقارنة بين النمطين الجينيين.

	KS1 (KMT2D)	KS2 (KDM6A)
الموضع الجيني	12q13.12	Xp11.3
التكرار	56–80%	5–8%
نمط الوراثة	جسمي سائد	سائد مرتبط بـX
الطفرة	الطفرة القطعية السائدة	فقدان الوظيفة

يشفر KMT2D ميثيل ترانسفيراز H3K4، وتكون الطفرات الجديدة هي السائدة ⁶⁾. يشفر KDM6A إنزيم نزع الميثيل من H3K27، ويهرب جزئيًا من تعطيل الكروموسوم X، لذلك يتبع نمط وراثة سائد مرتبط بـ X ⁶⁾. يوجد على الكروموسوم Y نظير KDM6C، مما قد يفسر سبب ندرة KS2 عند الذكور ⁶⁾.

تم الإبلاغ عن RAP1A وRAP1B كجينات مسببة نادرة ¹⁾.

حالات لم يتم تحديد طفرة جينية فيها

في 20-45% من الحالات، لا يتم تحديد سبب وراثي. لا توجد عوامل خطر بيئية معروفة.

تم الإبلاغ أيضًا عن متلازمة كابوكي الفسيفسائية، ويتراوح تردد الأليل بين 10-37% (11.2% على الأقل)⁸⁾. قد تكون الأعراض في النوع الفسيفسائي أخف من النوع النمطي، ولكن قد تظهر مضاعفات خطيرة مثل تشوهات القلب والأوعية الدموية⁸⁾.

Q هل يمكن تشخيص متلازمة كابوكي حتى لو لم يتم العثور على طفرة جينية؟

في 20-45% من الحالات، لا يتم تحديد طفرة جينية مسببة. وفقًا لمعايير التشخيص الدولية لعام 2019، يمكن التشخيص بناءً على السمات السريرية (KS محتمل/ممكن) حتى في حالة عدم وجود طفرة جينية.

4. طرق التشخيص والفحص

المعايير التشخيصية الدولية (2019)

في المعايير التشخيصية الدولية التي تم وضعها في عام 2019، يتم التصنيف إلى ثلاث مراحل: مؤكد، محتمل، وممكن.

التشخيص المؤكد

وجود طفرة مرضية في KMT2D: يعتبر تشخيصًا مؤكدًا حتى لو لم تستوفِ المعايير الخمسة الرئيسية.

وجود طفرة مرضية في KDM6A: نفس ما سبق.

KS محتمل

لا طفرة جينية: ينطبق عندما يتم استيفاء عدة معايير رئيسية من المعايير الخمسة، بما في ذلك المظهر الوجهي النمطي.

المظهر الوجهي أوضح بين سن 3 و12 عامًا: قد يكون التشخيص صعبًا في مرحلة الرضاعة أو البلوغ.

KS ممكن

لا طفرة جينية: ينطبق عندما يتم استيفاء جزء فقط من المعايير الخمسة الرئيسية.

يوصى بإجراء مزيد من الفحوصات: قد تصبح العلامات أكثر وضوحًا مع النمو.

الاختبار الجيني

تسلسل الإكسوم الكامل (WES): الاختبار الجيني الموصى به كخيار أول⁴⁾⁶⁾. معدل اكتشاف الطفرات 92.3%
تحليل البصمة اللاجينية (EpiSign): مفيد لتأكيد متلازمة كابوكي الفسيفسائية من خلال التنميط الميثيلي للحمض النووي⁸⁾

الفحص الشامل الموصى به

يتم إجراء الفحوصات التالية عند التشخيص.

فحص العيون: موصى به لجميع المرضى
تخطيط صدى القلب: تقييم التشوهات القلبية الوعائية
اختبار السمع: فحص فقدان السمع
التقييم الهرموني: فحص نقص السكر وقصر القامة

5. العلاج القياسي

عام: إدارة متعددة التخصصات

لا يوجد علاج شافٍ لمتلازمة كابوكي، ويعتمد العلاج الأساسي على الإدارة طويلة الأمد للأعراض بواسطة فريق متعدد التخصصات. يتعاون أطباء الأطفال، وأطباء العيون، وجراحو القلب، وأطباء الغدد الصماء، وأطباء الأنف والأذن والحنجرة، وأطباء الأسنان، وأخصائيو إعادة التأهيل.

الإدارة العينية

فحص العيون: يُجرى بانتظام منذ وقت التشخيص
تصحيح البصر وعلاج كسل العين: التدخل المبكر لعلاج الأخطاء الانكسارية والحول
جراحة تدلي الجفن: يُنظر في الجراحة لتدلي الجفن الذي يعيق المحور البصري

إدارة نقص سكر الدم الناتج عن فرط الأنسولين

تبلغ نسبة حدوثه في متلازمة كابوكي المرتبطة بـ KMT2D حوالي 0.3%، بينما تصل إلى 45.5% في حالات طفرة KDM6A⁷⁾⁹⁾.

Diazoxide: الدواء الأول. يُعطى بجرعة 3-15 ملغم/كغم/يومياً ⁷⁾. قد يحتاج إلى الاستمرار حتى سن 5 سنوات
مالتوديكسترين: يُستخدم بجرعة 0.2-0.5 غم/كغ بعد إيقاف الديازوكسيد ²⁾

إدارة المضاعفات الأخرى

أمراض القلب: حالات تتطلب إصلاحًا جراحيًا ⁸⁾
قصر القامة: يُنظر في العلاج بهرمون النمو (GH) ⁴⁾
الحنك المشقوق: الإصلاح الجراحي وعلاج تقويم الأسنان⁴⁾⁵⁾

Q كيف يتم علاج نقص السكر في الدم في متلازمة كابوكي؟

العلاج الأول هو الديازوكسيد (3-15 ملغم/كغم/يوم)، وقد يكون ضروريًا حتى سن 5 سنوات ⁷⁾. بعد إيقاف الديازوكسيد، تم الإبلاغ عن إدارة باستخدام المالتوديكسترين (0.2-0.5 غم/كغم) ²⁾. تستمر الإدارة مع مراقبة الآثار الجانبية مثل ارتفاع ضغط الدم الرئوي وحالة فرط سكر الدم وفرط الأسمولية.

6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية

تحدث أمراض متلازمة كابوكي بسبب تشوهات في تعديل الكروماتين. كلا الجينين المسببين يرمزان لإنزيمات تعديل الهيستون.

KMT2D (KS1): يعمل كميثيل ترانسفيراز H3K4 (إنزيم “كتابة” H3K4) ⁶⁾. تؤدي الطفرات المفقودة للوظيفة إلى انخفاض مثيلة H3K4 وضعف نشاط المعزز.
KDM6A (KS2): يعمل كإنزيم نزع الميثيل من H3K27 (إنزيم “محو” H3K27) ⁶⁾. يؤدي فقدان الوظيفة إلى تراكم مفرط لـ H3K27me3 وتثبيط التعبير الجيني.

تؤدي هذه الطفرات المفقودة للوظيفة إلى تغيرات في بنية الكروماتين، مما يسبب تشوهات نموية في أعضاء متعددة (الوجه، الهيكل العظمي، الأعصاب، الأحشاء) ⁸⁾.

أما بالنسبة لآلية نقص السكر في الدم، فقد اقترح أن KMT2D وKDM6A يشاركان في تطور وتمايز خلايا بيتا، ويُعتقد أن الطفرات تؤدي إلى فرط وظيفة خلايا بيتا مما يسبب فرط إفراز الأنسولين ²⁾⁷⁾.

7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)

ارتفاع ضغط الدم الرئوي: نمط ظاهري جديد لمتلازمة كابوكي

أبلغ دينغ وآخرون (2023) عن حالة طفلة تبلغ من العمر 3 سنوات تحمل طفرة KMT2D exon39 (c.12209_12210del) والتي أظهرت ارتفاعًا شديدًا في ضغط الدم الرئوي (mPAP 71 mmHg، PVR 27 WU)¹⁾. حتى مع العلاج الثلاثي بـ Ambrisentan 2.5 mg/day و Tadalafil 10 mg/day و Remodulin (treprostinil)، كان mPAP المقدر 96 mmHg، مما يشير إلى فعالية غير كافية. تُعتبر طفرة KMT2D نمطًا ظاهريًا جديدًا يمكن أن يكون مسببًا لارتفاع ضغط الدم الرئوي.

التشخيص بالتوقيع اللاجيني

أبلغ مونتانا وآخرون (2022) عن تشخيص مؤكد لمتلازمة كابوكي من النوع الأول بنسبة فسيفساء منخفضة تبلغ 11.2% باستخدام التنميط الجيني لمثيلة الحمض النووي (EpiSign)⁸⁾. يُتوقع تطبيق هذه الطريقة في حالات الفسيفساء منخفضة النسبة التي يصعب اكتشافها بالتحليل الجيني التقليدي.

توسع النمط الظاهري: الصدر القمعي

أبلغ عويلة وآخرون (2026) عن أول حالة صدر قمعي لدى طفلة تبلغ من العمر 6 سنوات مصابة بمتلازمة كابوكي⁵⁾. كما لوحظ تدلي الجفن والحول ونقص تنسج الجيوب الأنفية، مما يشير إلى أن النمط الظاهري لمتلازمة كابوكي أوسع نطاقًا.

التداخل مع مرض نورري

أبلغ منصور وآخرون (2023) عن حالة لطفل يبلغ من العمر 3 أيام يعاني من حذف صغير في Xp11.3 (1.9 ميغا قاعدة) أثر على جين مرض نورري وKDM6A في وقت واحد¹⁰⁾. ظهرت عليه انفصال الشبكية الثنائي وعيب الحاجز البطيني وعيب الحاجز الأذيني، وكانت والدته مصابة بمتلازمة كابوكي وFEVR (اعتلال الشبكية الزجاجي النضحي العائلي). في النوع الثاني من متلازمة كابوكي المرتبط بحذف Xp11.3، يمكن أن تكون المضاعفات العينية شديدة بشكل خاص.

التشخيص عند الأطفال الخدج جدًا

أبلغ لي وآخرون (2024) عن حالة طفل خديج جدًا بوزن 850 غرام وعمر حمل 29 أسبوعًا تم تشخيصه بالنوع الأول من متلازمة كابوكي (KMT2D c.4267C>T) واستعراض 10 حالات أخرى من متلازمة كابوكي لدى الخدج⁴⁾. أظهرت جميع الحالات ملامح وجه مميزة، و7 من 10 حالات كانت لديهم تشوهات قلبية وعائية. أشارت النتائج إلى إمكانية التشخيص المبكر بعد الولادة مباشرة حتى لدى الخدج.

8. المراجع

Deng X, Jin B, Li S, Zhou H, Shen Q, Li Y. Pulmonary hypertension: a novel phenotypic hypothesis of Kabuki syndrome: a case report and literature review. BMC Pediatrics. 2023;23:429.
Nunez Stosic M, Gomez P. Persistent Hypoglycemia and Hyperinsulinism in a Patient With KMT2D-Associated Kabuki Syndrome. JCEM Case Reports. 2023;1(2):luad032.
Kahlon H, Stanley JR, Lineen C, Lam C. Diazoxide-related Hyperglycemic Hyperosmolar State in a Child With Kabuki Syndrome. JCEM Case Reports. 2024;2(7):luae108.
Li Q, Zheng Y, Guo X, Xue J. Extremely Low Birth Weight Infant (Gestational Age of 29 Weeks) With Kabuki Syndrome Type I: Case Report and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2024;12:e70025.
Owlia F, Irannezhad M, Bahrololoomi Z, Mosallaeipour S. A certain set of signs that could be compatible with Kabuki syndrome: a case report of an Iranian girl and review of literature. J Med Case Reports. 2026;20:47.
Khodaeian M, Jafarinia E, Bitarafan F, Shafeii S, Almadani N, Daneshmand MA, Garshasbi M. Kabuki Syndrome: Identification of Two Novel Variants in KMT2D and KDM6A. Mol Syndromol. 2021;12:118-126.
Misirligil M, Yildiz Y, Akin O, Odabasi Gunes S, Arslan M, Unay B. A Rare Cause of Hyperinsulinemic Hypoglycemia: Kabuki Syndrome. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2021;13(4):452-455.
Montano C, Britton JF, Harris JR, Kerkhof J, Barnes BT, Lee JA, Sadikovic B, Sobreira N, Fahrner JA. Genome-wide DNA methylation profiling confirms a case of low-level mosaic Kabuki syndrome 1. Am J Med Genet A. 2022;188A:2217-2225.
Benina AR, Melikyan MA. Congenital hyperinsulinism as a part of Kabuki syndrome. Problems of Endocrinology. 2022;68(5):91-96.
Mansoor M, Coussa RG, Strampe MR, Larson SA, Russell JF. Xp11.3 microdeletion causing Norrie disease and X-linked Kabuki syndrome. Am J Ophthalmol Case Reports. 2023;29:101798.