متلازمة انعدام الجفن واتساع الفم (Ablepharon macrostomia syndrome) هي خلل تنسج أديم ظاهر نادر تم الإبلاغ عنه لأول مرة في عام 1977. تتميز بتقييد تكوين الجفن، اتساع زاوية الفم (ضخامة الفم)، صغر الأذن، ارتخاء الجلد، شعر خفيف، تشوهات بولية تناسلية، وتأخر النمو.
مصطلح “انعدام الجفن” (Ablepharon) هو تسمية خاطئة بالمعنى الدقيق. في هذه المتلازمة، لا يكون تطور الجفن غائبًا تمامًا بل “مقيدًا”، مع بقاء منطقة انتقال الجلد المخاطي على حواف الجفن العلوي والسفلي. اقترح Hornblass وReifler (1985) أن نتائج الجفن في هذه المتلازمة يجب اعتبارها صغر الجفن (microblepharon) [3].
يقتصر عدد الحالات المبلغ عنها في الأدبيات الطبية على حوالي 20 حالة. تكون أعراض العين والفم واضحة عند الولادة، وقد يتم اكتشافها بواسطة الموجات فوق الصوتية قبل الولادة. عادةً لا تتأثر الوظائف الإدراكية أو متوسط العمر المتوقع، ولكن إذا تُرك مرض القرنية دون علاج، فقد يؤدي إلى ضعف بصري مدى الحياة.
تحدث معظم الحالات نتيجة طفرات عشوائية (متفرقة). ومع ذلك، تم الإبلاغ عن نمط وراثي جسمي سائد، مع تأكيد حالات انتقال المرض بين الأب وابنته.
تظهر أعراض متلازمة الفم الكبير مع غياب الجفون منذ الولادة. المشاكل الذاتية الرئيسية هي كما يلي:
تنقسم العلامات السريرية لمتلازمة الفم الكبير بلا جفون إلى علامات عينية وعلامات جهازية.
العلامات العينية
نقص تنسج الجفن: توجد أنسجة الجفن ولكن نموها محدود بشدة. الحواجب والرموش غائبة.
عتامة القرنية: هي المضاعفات العينية الرئيسية المبلغ عنها في العديد من الحالات.
تآكل القرنية: يحدث نتيجة نقص حماية الجفن.
العين الخفية (cryptophthalmos): تُلاحظ في العديد من الحالات.
قصر النظر: تم الإبلاغ عنه في العديد من الحالات.
العلامات الجهازية
ضخامة الفم: اتساع ملحوظ في زوايا الفم. وهو من العلامات الوجهية المميزة لهذه المتلازمة.
صغر الأذن: يصاحبه تشوه في نمو الأذن الخارجية.
ترهل الجلد: يصبح الجلد في جميع أنحاء الجسم مترهلاً وزائداً.
ترقق أو فقدان الشعر: يكون شعر الرأس خفيفاً أو مفقوداً.
تشوهات الجهاز البولي التناسلي: توجد تشوهات في نمو الأعضاء التناسلية.
تشمل العلامات الجهازية الأخرى ارتفاق الأصابع وانثناء الأصابع، وتقييد النمو، وتأخر النمو الخفيف. في البالغين، تم الإبلاغ عن فقدان القوس الوجني، وصغر الفك، ونقص تنسج أجنحة الأنف والخدين والثديين.
يعتمد ذلك على درجة عتامة القرنية وتآكل القرنية. يمكن الحفاظ على رؤية مفيدة إذا تم حماية القرنية وإعادة بناء الجفن مبكرًا، لكن التأخير في التدخل قد يؤدي إلى ضعف بصري مدى الحياة. في بعض الحالات، قد يبقى اللابؤرية الشديدة.
متلازمة الفم الكبير بلا جفن تنتج عن طفرات في جين TWIST2. يشارك هذا الجين أيضًا في متلازمة باربر-ساي ومتلازمة سيتلايس.
معظم الحالات ناتجة عن طفرات عشوائية. كما تم الإبلاغ عن وراثة جسمية سائدة. حدد Marchegiani وآخرون طفرة مغلطة (E75K) متغايرة الزيجوت في جين TWIST2 في حالة أب وابنته مصابين بمتلازمة الفم الكبير وانعدام الجفن، ثم تم تأكيد طفرات مماثلة في 8 مرضى آخرين [1].
تغير هذه الطفرة نشاط ربط الحمض النووي لبروتين TWIST2. يُعتقد أنها تسبب تأثيرات سلبية سائدة وتأثيرات اكتساب وظيفة من خلال تغييرات في نسخ جينات متعددة.
تحدث متلازمة باربر-ساي بسبب طفرة نقطية (جلوتامات → جلوتامين أو ألانين) في نفس موقع جين TWIST2 [1]. تشترك في صغر الفم وشذوذات تطور الجفن، لكن الصورة السريرية تختلف في النقاط التالية [2].
| السمة | متلازمة انعدام الجفن وضخامة الفم | متلازمة باربر-ساي |
|---|---|---|
| الجلد | ارتخاء | ضموري |
| شعر الجسم | ندرة/فقدان | كثرة الشعر |
| الجفن | نقص التنسج | انقلاب الجفن |
يُعتقد أن الاختلافات في النمط الظاهري بين المتلازمتين ناتجة عن تغيرات في النسخ مرتبطة باختلافات طفيفة في ارتباط الحمض النووي.
يعتمد تشخيص متلازمة العين الصغيرة والفم الكبير على النتائج السريرية المميزة. إن مزيج نقص تنسج الجفن، والفم الكبير، وصغر الأذن، وترهل الجلد يكون واضحًا منذ الولادة، وقد يُشار إليه أحيانًا بواسطة الفحص بالموجات فوق الصوتية قبل الولادة.
يتم تشخيص متلازمة العين الصغيرة والفم الكبير سريريًا من خلال مجموعة النتائج التالية:
يمكن تأكيد التشخيص عن طريق تحليل طفرات جين TWIST2. الطفرة E75K هي طفرة مغلطة معروفة كمثال نموذجي.
متلازمة باربر-ساي هي أهم تشخيص تفريقي. تنتج عن طفرة في نفس جين TWIST2، لكنها تختلف عن متلازمة الفم الكبير بلا جفون بكونها تتميز بانقلاب الجفن الخارجي، كثافة الشعر، وضمور الجلد. من المهم أيضًا التفريق بينها وبين أمراض تشوهات الجفن الخلقية الأخرى مثل متلازمة صغر الجفن ومتلازمة غولدنهار.
قد يُشار إلى وجود تشوهات في الجفن والفم عبر الفحص بالموجات فوق الصوتية قبل الولادة. لتأكيد التشخيص، يُفيد تحليل طفرات جين TWIST2.
علاج متلازمة الفم الكبير بدون جفن هو حماية القرنية كأولوية قصوى. يتم الإدارة باتباع نهج تدريجي.
يبدأ العلاج التحفظي التالي فورًا بعد الولادة:
في الحالات الشديدة التي يستمر فيها تلف ظهارة القرنية، يمكن النظر في خياطة الجفن المؤقتة. الهدف هو تغطية القرنية مع الحفاظ على فتحة جفن تتراوح بين 2-3 مم، وليس إغلاق الشق الجفني بالكامل.
هو علاج جذري لمنع تلف القرنية طويل الأمد وتندبها.
تاريخيًا، تم استخدام الطرق التالية.
من بين هذه، يُعتبر إطالة الجفن مع زرع الجلد على الملتحمة الجفنية هو الذي يحقق أفضل النتائج. أفاد كروز وآخرون أن المرضى الذين خضعوا لإطالة الجفن عن طريق تراجع عضلة رافعة الجفن العلوي وزرع الجلد على الملتحمة الجفنية وطبقة عضلة مولر، حافظوا على شفافية القرنية ورؤية مفيدة خلال متابعة طويلة الأمد تتراوح بين 10 و15 عامًا [4].
بعد جراحة إعادة بناء الجفن، يلزم المراقبة المستمرة للمضاعفات التالية:
حتى مع التدخل المبكر، قد تبقى قرنية شديدة اللاتكافؤ أو صغيرة ومنحنية.
في المراحل المبكرة، يتم إجراء حماية قرنية تحفظية، ويُعتبر العمر من 2 إلى 3 سنوات فما فوق موعدًا تقريبيًا للجراحة ما لم يكن تلف ظهارة القرنية شديدًا. ومع ذلك، يتم تحديد ذلك بشكل فردي بناءً على شدة تلف القرنية والحالة العامة للمريض.
TWIST2 هو عامل نسخ يُعبر عنه في منطقة الجمجمة والوجه. يلعب دورًا مهمًا في تمايز الأنسجة اللحمية المتوسطة وتكوين الغضروف خلال مرحلة التطور الجنيني.
تؤدي طفرات جين TWIST2 إلى تغيرات في تطور الأنسجة، مما يسبب تشوهات مميزة مثل نقص تنسج الجفن وتوسع الفم.
أظهر الفحص المجهري الإلكتروني لأب وابنته مصابين بمتلازمة انعدام الجفن وضخامة الفم النتائج التالية:
تختلف درجة تغير نشاط ربط الحمض النووي حسب موقع الطفرة في بروتين TWIST2. في متلازمة انعدام الجفن وصغر الفم، تم تحديد طفرة مغلطة E75K (حمض الجلوتاميك → ليسين)، والتي تمارس تأثيرًا سلبيًا مهيمنًا وتأثيرًا مكتسبًا للوظيفة. في المقابل، في متلازمة باربر-ساي، يحدث استبدال حمض أميني مختلف في نفس المنطقة (حمض الجلوتاميك → جلوتامين أو ألانين). يُستنتج أن هذا الاختلاف الطفيف في نشاط الربط يحدد الأنماط الظاهرية المختلفة للمتلازمتين.
