El síndrome de ablefaron-macrostomía es una displasia ectodérmica rara reportada por primera vez en 1977. Se caracteriza por formación limitada de párpados, boca grande (macrostomía), orejas pequeñas (microtia), piel laxa, cabello escaso, anomalías genitourinarias y deficiencia de crecimiento.
El término “ablefaron” es técnicamente un nombre inapropiado. En este síndrome, el desarrollo del párpado no está completamente ausente sino “limitado”, con una unión mucocutánea que permanece en los márgenes del párpado superior e inferior. Hornblass y Reifler (1985) propusieron que los hallazgos palpebrales en este síndrome deben considerarse microblefaron [3].
Solo se han reportado alrededor de 20 casos en la literatura. Los síntomas oculares y orales son evidentes al nacer y pueden detectarse mediante ecografía prenatal. La función cognitiva y la esperanza de vida generalmente no se ven afectadas, pero la queratopatía no tratada puede provocar discapacidad visual de por vida.
La mayoría de los casos ocurren por mutaciones esporádicas. Sin embargo, también se ha reportado herencia autosómica dominante, con casos confirmados de transmisión entre padre e hija.
El síndrome de ablefaron-macrostomía es evidente desde el nacimiento. Los principales problemas subjetivos son los siguientes.
Los hallazgos clínicos del síndrome de ablefaron macroestomía se dividen en hallazgos oculares y hallazgos sistémicos.
Hallazgos oculares
Hipoplasia palpebral: El tejido palpebral está presente pero severamente subdesarrollado. Las cejas y pestañas están ausentes.
Opacidad corneal: Una complicación ocular principal reportada en muchos casos.
Erosión corneal: Ocurre debido a la falta de protección palpebral.
Criptoftalmos: Se observa en muchos casos.
Miopía: Reportada en muchos casos.
Hallazgos sistémicos
Macrostomía: La comisura bucal está significativamente agrandada. Es un hallazgo facial característico de este síndrome.
Microtia: Acompañada de desarrollo anormal del oído externo.
Cutis laxa: La piel de todo el cuerpo se vuelve laxa y redundante.
Cabello escaso o ausente: El cabello del cuero cabelludo es fino o falta.
Anomalías genitourinarias: Se observa desarrollo anormal de los genitales.
Otros hallazgos sistémicos incluyen sindactilia, camptodactilia, restricción del crecimiento y retraso leve del desarrollo. En adultos se han reportado ausencia del arco cigomático, micrognatia e hipoplasia de las alas nasales, mejillas y mamas.
Depende del grado de opacidad corneal y erosión corneal. Si se realiza protección corneal y reconstrucción palpebral tempranamente, se puede mantener una visión útil, pero la intervención tardía puede llevar a discapacidad visual de por vida. Algunos casos presentan astigmatismo alto residual.
El síndrome de ablefaron-macrostomía es causado por mutaciones en el gen TWIST2. Este gen también está implicado en el síndrome de Barber-Say y el síndrome de Setleis.
La mayoría de los casos se deben a mutaciones esporádicas. También se ha reportado herencia autosómica dominante. Marchegiani et al. identificaron una mutación heterocigota missense (E75K) en el gen TWIST2 en un par padre-hija con síndrome de ablefaron-macrostomía, y posteriormente se confirmó la misma mutación en otros ocho pacientes con síndrome de ablefaron-macrostomía [1].
Esta mutación altera la actividad de unión al ADN de la proteína TWIST2. Se cree que produce efectos tanto dominantes negativos como de ganancia de función a través de cambios transcripcionales en múltiples genes.
El síndrome de Barber-Say es causado por mutaciones puntuales (glutamato a glutamina o alanina) en el mismo locus del gen TWIST2 [1]. Comparte macrostomía y anomalías del desarrollo palpebral, pero el cuadro clínico difiere en los siguientes aspectos [2].
| Característica | Síndrome de ablefaron-macrostomía | Síndrome de Barber-Say |
|---|---|---|
| Piel | Laxa | Atrófica |
| Vello corporal | Escaso/ausente | Hipertricosis |
| Párpado | Hipoplasia | Ectropión |
Se cree que la diferencia en el fenotipo entre los dos síndromes se debe a cambios transcripcionales asociados con ligeras diferencias en la unión al ADN.
El diagnóstico del síndrome de ablefaron macroestomía se basa en hallazgos clínicos característicos. La combinación de hipoplasia palpebral, macroestomía, microtia y piel laxa es evidente desde el nacimiento y puede detectarse en la ecografía prenatal.
El síndrome de ablefaron-macrostomía se diagnostica clínicamente por la combinación de los siguientes hallazgos.
El diagnóstico definitivo es posible mediante el análisis de mutaciones del gen TWIST2. La mutación missense E75K se conoce como una mutación representativa.
El síndrome de Barber-Say es el diagnóstico diferencial más importante. Es causado por mutaciones en el mismo gen TWIST2, pero se diferencia del síndrome de ablefaron macroestomía por presentar ectropión, hipertricosis y piel atrófica. También es importante diferenciarlo de otras enfermedades con anomalías congénitas de la morfología palpebral, como el síndrome de blefarofimosis y el síndrome de Goldenhar.
La ecografía prenatal puede revelar anomalías en los párpados o la boca. El análisis de mutaciones del gen TWIST2 es útil para la confirmación.
El tratamiento del síndrome de ablefaron macroestomía prioriza la protección corneal. Se maneja con un enfoque gradual.
Los siguientes tratamientos conservadores se inician inmediatamente después del nacimiento:
En casos graves con defectos epiteliales corneales persistentes, también se puede considerar la tarsorrafia temporal. El objetivo es cubrir la córnea manteniendo una apertura de 2–3 mm, en lugar del cierre completo de la hendidura palpebral.
Este es un tratamiento radical para prevenir el daño corneal y la cicatrización a largo plazo.
Históricamente, se han utilizado los siguientes métodos.
Entre estos, el alargamiento palpebral con injerto de piel en la superficie tarsoconjuntival se considera que produce los mejores resultados. Cruz y colaboradores informaron que en pacientes sometidos a alargamiento palpebral mediante avance posterior de la aponeurosis del elevador e injerto de piel sobre la capa tarsoconjuntival y el músculo de Müller, se mantuvieron la transparencia corneal y la agudeza visual útil durante un seguimiento a largo plazo de 10 a 15 años [4].
Después de la reconstrucción palpebral, es necesario un monitoreo continuo de las siguientes complicaciones.
Incluso con una intervención temprana, puede persistir un astigmatismo severo o una córnea pequeña y curvada.
Inicialmente se realiza protección corneal conservadora, y la cirugía generalmente se considera después de los 2-3 años de edad, a menos que el daño epitelial corneal sea grave. Sin embargo, el momento se determina individualmente según el grado de daño corneal y la condición sistémica.
TWIST2 es un factor de transcripción expresado en la región craneofacial. Desempeña un papel importante en la diferenciación del tejido mesenquimatoso y la formación de cartílago durante el desarrollo embrionario.
Las mutaciones en el gen TWIST2 provocan cambios en el desarrollo tisular. Como resultado, se producen anomalías morfológicas características como hipoplasia palpebral y macrostomía.
La microscopía electrónica de un padre y una hija con síndrome de ablefaron-macrostomía reveló los siguientes hallazgos.
El grado de cambio en la actividad de unión al ADN varía según el sitio de mutación de la proteína TWIST2. En el síndrome de ablefaron-macrostomía, se ha identificado una mutación missense E75K (ácido glutámico a lisina), que ejerce efectos tanto dominantes negativos como de ganancia de función. En contraste, el síndrome de Barber-Say implica sustituciones de aminoácidos diferentes (ácido glutámico a glutamina o alanina) en la misma región. Se infiere que esta ligera diferencia en la actividad de unión determina los distintos fenotipos de los dos síndromes.
