Das Ablepharon-Makrostomie-Syndrom ist eine seltene ektodermale Dysplasie, die erstmals 1977 beschrieben wurde. Es ist gekennzeichnet durch eine eingeschränkte Lidbildung, eine Vergrößerung der Mundwinkel (Makrostomie), Mikrotie, schlaffe Haut, spärliches Haar, urogenitale Anomalien und Wachstumsverzögerung.
Die Bezeichnung „Ablepharon“ ist streng genommen ein Fehlgebrauch. Bei diesem Syndrom fehlt die Lidentwicklung nicht vollständig, sondern ist „eingeschränkt“, wobei am oberen und unteren Lidrand eine mukokutane Übergangszone erhalten bleibt. Hornblass und Reifler (1985) schlugen vor, die Lidbefunde dieses Syndroms als Mikroblepharon zu betrachten [3].
In der Literatur sind nur etwa 20 Fälle beschrieben. Die Augen- und Mundsymptome sind bei der Geburt offensichtlich und können manchmal durch pränatale Ultraschalluntersuchung festgestellt werden. Kognitive Funktionen und Lebenserwartung sind in der Regel nicht beeinträchtigt, aber unbehandelte Hornhauterkrankungen können zu lebenslangen Sehstörungen führen.
Die meisten Fälle treten aufgrund einer sporadischen (vereinzelten) Mutation auf. Es wurde jedoch auch ein autosomal-dominanter Erbgang berichtet, und es wurden Fälle einer Vererbung zwischen Vater und Tochter bestätigt.
Das Syndrom der fehlenden Augenlider und des großen Mundes wird bereits bei der Geburt deutlich. Die wichtigsten subjektiven Probleme sind:
Die klinischen Befunde des Mikroblepharon-Makrostomie-Syndroms werden in Augen- und Allgemeinbefunde unterteilt.
Augenbefunde
Lidhypoplasie: Das Lidgewebe ist vorhanden, aber seine Entwicklung ist stark eingeschränkt. Augenbrauen und Wimpern fehlen.
Hornhauttrübung: Dies ist die wichtigste Augenkomplikation, die in vielen Fällen berichtet wird.
Hornhauterosion: tritt aufgrund fehlenden Lidschutzes auf.
Kryptophthalmus: wird in vielen Fällen beobachtet.
Myopie: wird in vielen Fällen berichtet.
Systemische Befunde
Makrostomie: deutliche Vergrößerung der Mundwinkel. Dies ist ein typisches Gesichtsmerkmal dieses Syndroms.
Mikrotie: mit Fehlbildungen der äußeren Ohrmuschel.
Hauterschlaffung : Die Haut am ganzen Körper wird schlaff und überschüssig.
Verdünnung oder Fehlen der Haare : Die Kopfhaare sind dünn oder fehlen.
Urogenitale Anomalien : Es liegt eine abnorme Entwicklung der Geschlechtsorgane vor.
Weitere systemische Befunde sind Syndaktylie, Kamptodaktylie, Wachstumsverzögerung und leichte Entwicklungsverzögerung. Bei Erwachsenen wurden Fehlen des Jochbogens, Mikrognathie, Hypoplasie der Nasenflügel, Wangen und Brüste berichtet.
Es hängt vom Grad der Hornhauttrübung und Hornhauterosion ab. Eine frühzeitige Hornhautschutz und Lidrekonstruktion kann eine nutzbare Sehkraft erhalten, aber eine verzögerte Intervention kann zu lebenslanger Sehbehinderung führen. In einigen Fällen bleibt ein starker Astigmatismus bestehen.
Das Syndrom der großen Mundöffnung ohne Augenlider wird durch eine Mutation im TWIST2-Gen verursacht. Dieses Gen ist auch am Barber-Say-Syndrom und am Setleis-Syndrom beteiligt.
Die meisten Fälle sind auf sporadische Mutationen zurückzuführen. Auch ein autosomal-dominanter Erbgang wurde berichtet. Marchegiani et al. identifizierten bei einem Vater und seiner Tochter mit Ablepharon-Makrostomie-Syndrom eine heterozygote Missense-Mutation (E75K) im TWIST2-Gen, und anschließend wurden ähnliche Mutationen bei 8 weiteren Patienten mit Ablepharon-Makrostomie-Syndrom bestätigt [1].
Diese Mutation verändert die DNA-Bindungsaktivität des TWIST2-Proteins. Es wird angenommen, dass sie durch transkriptionelle Veränderungen mehrerer Gene sowohl einen dominant-negativen als auch einen Funktionsgewinn-Effekt hervorruft.
Das Barber-Say-Syndrom wird durch eine Punktmutation am gleichen TWIST2-Genlocus (Glutaminsäure → Glutamin oder Alanin) verursacht [1]. Es teilt Makrostomie und Lidfehlbildungen, unterscheidet sich jedoch in folgenden klinischen Aspekten [2].
| Merkmale | Ablepharon-Makrostomie-Syndrom | Barber-Say-Syndrom |
|---|---|---|
| Haut | Erschlaffung | Atrophisch |
| Körperbehaarung | Spärlich / fehlend | Hypertrichose |
| Augenlider | Hypoplasie | Ektropium |
Man nimmt an, dass die phänotypischen Unterschiede zwischen den beiden Syndromen auf Transkriptionsveränderungen zurückzuführen sind, die mit geringfügigen Unterschieden in der DNA-Bindung zusammenhängen.
Die Diagnose des Syndroms der großen Mundöffnung ohne Augenlider basiert auf charakteristischen klinischen Befunden. Die Kombination aus Lidhypoplasie, Makrostomie, Mikrotie und Hauterschlaffung ist von Geburt an offensichtlich und kann manchmal bereits im pränatalen Ultraschall festgestellt werden.
Die klinische Diagnose des anophthalmischen Makrostomie-Syndroms wird anhand der folgenden Befundkombination gestellt.
Die Diagnose kann durch Mutationsanalyse des TWIST2-Gens bestätigt werden. Die Missense-Mutation E75K ist als repräsentative Mutation bekannt.
Das Barber-Say-Syndrom ist die wichtigste Differenzialdiagnose. Es wird durch eine Mutation desselben TWIST2-Gens verursacht, unterscheidet sich jedoch vom Ablepharon-Makrostomie-Syndrom durch das Vorhandensein von Ektropium, Hypertrichose und atrophischer Haut. Darüber hinaus ist die Abgrenzung zu anderen Erkrankungen mit angeborenen Lidfehlbildungen wie dem Blepharophimose-Syndrom und dem Goldenhar-Syndrom wichtig.
Pränataler Ultraschall kann Auffälligkeiten der Augenlider und des Mundes zeigen. Zur Bestätigung ist die Mutationsanalyse des TWIST2-Gens hilfreich.
Bei der Behandlung des Ablepharon-Makrostomie-Syndroms steht der Hornhautschutz an erster Stelle. Die Behandlung erfolgt schrittweise.
Unmittelbar nach der Geburt wird folgende konservative Behandlung eingeleitet.
Bei schweren Fällen mit anhaltender Hornhautepithelschädigung kann eine vorübergehende Lidnaht in Betracht gezogen werden. Ziel ist eine Hornhautabdeckung, die eine Öffnung von 2–3 mm aufrechterhält, nicht ein vollständiger Lidschluss.
Es handelt sich um eine kurative Behandlung zur Verhinderung langfristiger Hornhautschäden und Narbenbildung.
Historisch wurden die folgenden Verfahren angewendet.
Von diesen wird die Lidverlängerung mit Hauttransplantation auf die Tarsalkonjunktiva als diejenige mit den besten Ergebnissen angesehen. Cruz et al. berichteten, dass bei Patienten, die eine Lidverlängerung durch Rücklagerung der Levatoraponeurose des Oberlids und Hauttransplantation auf die Tarsalkonjunktiva und den Müller-Muskel erhielten, die Hornhauttransparenz und eine nutzbare Sehschärfe bei einer langfristigen Nachbeobachtung von 10–15 Jahren erhalten blieben [4].
Nach einer Lidrekonstruktion ist eine kontinuierliche Überwachung auf folgende Komplikationen erforderlich.
Auch bei frühzeitiger Intervention können ein starker Astigmatismus und eine kleine, gekrümmte Hornhaut bestehen bleiben.
Zunächst erfolgt ein konservativer Hornhautschutz, und der Operationszeitpunkt wird in der Regel nach dem 2. bis 3. Lebensjahr angestrebt, sofern keine schwerwiegende Hornhautepithelschädigung vorliegt. Die Entscheidung wird jedoch individuell je nach Ausmaß der Hornhautschädigung und Allgemeinzustand getroffen.
TWIST2 ist ein Transkriptionsfaktor, der im kraniofazialen Bereich exprimiert wird. Er spielt eine wichtige Rolle bei der Differenzierung mesenchymalen Gewebes und der Chondrogenese während der Embryonalentwicklung.
Mutationen im TWIST2-Gen führen zu Veränderungen der Gewebeentwicklung. Dies führt zu charakteristischen morphologischen Anomalien wie Hypoplasie der Augenlider und Vergrößerung des Mundes.
Eine elektronenmikroskopische Untersuchung eines Vaters und seiner Tochter mit Mikroblepharon-Makrostomie-Syndrom ergab die folgenden Befunde.
Der Grad der Veränderung der DNA-Bindungsaktivität variiert je nach Mutationsstelle des TWIST2-Proteins. Beim Ablepharon-Makrostomie-Syndrom wurde eine Missense-Mutation E75K (Glutamat → Lysin) identifiziert, die sowohl einen dominant-negativen als auch einen Funktionsgewinn-Effekt ausübt. Beim Barber-Say-Syndrom hingegen kommt es in derselben Region zu einem anderen Aminosäureaustausch (Glutamat → Glutamin oder Alanin). Es wird angenommen, dass dieser geringfügige Unterschied in der Bindungsaktivität die unterschiedlichen Phänotypen der beiden Syndrome bestimmt.
