A síndrome de ablefaron-macrostomia (Ablepharon macrostomia syndrome) é uma displasia ectodérmica rara, relatada pela primeira vez em 1977. Caracteriza-se por restrição da formação palpebral, alargamento da comissura labial (macrostomia), microtia, pele frouxa, cabelos esparsos, anomalias urogenitais e retardo do crescimento.
O termo “ablefaron” é estritamente um equívoco. Nesta síndrome, o desenvolvimento palpebral não está completamente ausente, mas sim “restrito”, com persistência da junção mucocutânea nas margens palpebrais superior e inferior. Hornblass e Reifler (1985) propuseram que os achados palpebrais nesta síndrome deveriam ser considerados como microblefaro [3].
Existem apenas cerca de 20 casos relatados na literatura. Os sintomas oculares e orais são evidentes ao nascimento e podem ser detectados por ultrassonografia pré-natal. A função cognitiva e a expectativa de vida geralmente não são afetadas, mas a ceratopatia não tratada pode levar a deficiência visual ao longo da vida.
A maioria dos casos ocorre por mutação esporádica (isolada). No entanto, também há relatos de herança autossômica dominante, com casos confirmados de transmissão entre pai e filha.
A síndrome da grande boca sem pálpebras é evidente desde o nascimento. Os principais problemas subjetivos são os seguintes.
Os achados clínicos da síndrome de microblefaron e boca grande são divididos em achados oculares e sistêmicos.
Achados oculares
Hipoplasia palpebral: O tecido palpebral está presente, mas o desenvolvimento é severamente limitado. Sobrancelhas e cílios estão ausentes.
Opacidade corneana: É a principal complicação ocular relatada em muitos casos.
Erosão corneana: Ocorre devido à falta de proteção palpebral.
Criptoftalmia (cryptophthalmos): Presente em muitos casos.
Miopia: relatada em muitos casos.
Achados sistêmicos
Macrostomia: alargamento acentuado da comissura labial. É um achado facial representativo desta síndrome.
Microtia: associada a anormalidades do desenvolvimento da orelha externa.
Flacidez cutânea: a pele de todo o corpo fica frouxa e redundante.
Cabelos ralos ou ausentes: o cabelo do couro cabeludo é fino ou ausente.
Anormalidades urogenitais: observam-se anomalias no desenvolvimento dos órgãos genitais.
Outros achados sistêmicos incluem sindactilia e clinodactilia, restrição de crescimento e atraso leve no desenvolvimento. Em adultos, foram relatados defeitos do arco zigomático, micrognatia, hipoplasia das asas nasais, bochechas e mamas.
Depende do grau de opacidade ou erosão da córnea. A proteção precoce da córnea e a reconstrução palpebral podem preservar a visão útil, mas a intervenção tardia pode levar a deficiência visual permanente. Em alguns casos, pode persistir astigmatismo elevado.
A síndrome da grande boca sem pálpebras é causada por mutações no gene TWIST2. Este gene também está envolvido nas síndromes de Barber-Say e Setleis.
A maioria dos casos ocorre por mutação esporádica. Também foi relatada herança autossômica dominante. Marchegiani et al. identificaram heterozigose para uma mutação missense (E75K) no gene TWIST2 em um caso de síndrome de boca grande sem pálpebras em pai e filha, e posteriormente a mesma mutação foi confirmada em outros oito pacientes com a síndrome [1].
Essa mutação altera a atividade de ligação ao DNA da proteína TWIST2. Acredita-se que cause tanto efeito dominante negativo quanto efeito de ganho de função por meio de alterações na transcrição de múltiplos genes.
A síndrome de Barber-Say é causada por mutações pontuais no mesmo locus do gene TWIST2 (glutamato para glutamina ou alanina) [1]. Compartilha macrostomia e anormalidades do desenvolvimento palpebral, mas difere clinicamente nos seguintes aspectos [2].
| Característica | Síndrome de ausência de pálpebra e boca grande | Síndrome de Barber–Say |
|---|---|---|
| Pele | Frouxa | Atrófica |
| Pelos corporais | Raros/ausentes | Hipertricose |
| Pálpebras | Hipoplasia | Ectrópio |
Acredita-se que a diferença fenotípica entre as duas síndromes seja causada por alterações transcricionais relacionadas a pequenas diferenças na ligação ao DNA.
O diagnóstico da síndrome de blefarofimose-macrostonia é baseado em achados clínicos característicos. A combinação de hipoplasia palpebral, macrostonia, microtia e flacidez cutânea é evidente desde o nascimento e pode ser identificada por ultrassonografia pré-natal.
O diagnóstico clínico da síndrome de blefarofimose-macrostonia é feito pela combinação dos seguintes achados:
O diagnóstico definitivo é possível por meio da análise de mutações no gene TWIST2. A mutação missense E75K é conhecida como uma mutação representativa.
A síndrome de Barber-Say é o diagnóstico diferencial mais importante. Embora seja causada pela mesma mutação no gene TWIST2, difere da síndrome de ausência de pálpebras e boca grande por apresentar ectrópio palpebral, hipertricose e pele atrófica. Além disso, é importante diferenciar de outras doenças que cursam com anomalias congênitas das pálpebras, como a síndrome de blefarofimose e a síndrome de Goldenhar.
A ultrassonografia pré-natal pode, ocasionalmente, identificar anormalidades nas pálpebras e na boca. A análise de mutações no gene TWIST2 é útil para a confirmação diagnóstica.
O tratamento da síndrome de ausência de pálpebras e boca grande tem como prioridade máxima a proteção da córnea. É gerenciado com uma abordagem gradual.
Imediatamente após o nascimento, inicia-se o seguinte tratamento conservador:
Em casos graves com epiteliopatia corneana persistente, considere a sutura temporária das pálpebras. O objetivo é cobrir a córnea mantendo uma abertura palpebral de 2 a 3 mm, não um fechamento completo da fissura palpebral.
É o tratamento curativo para prevenir danos e cicatrizes corneanas a longo prazo.
Historicamente, as seguintes técnicas têm sido utilizadas.
Entre estes, o alongamento palpebral com enxerto de pele sobre a conjuntiva tarsal é considerado o que proporciona os melhores resultados. Cruz e colaboradores, em pacientes submetidos a alongamento palpebral com recessão da aponeurose do elevador da pálpebra superior e enxerto de pele sobre a conjuntiva tarsal e músculo de Müller, confirmaram a manutenção da transparência corneana e da acuidade visual útil em um acompanhamento de longo prazo de 10 a 15 anos [4].
Após a reconstrução palpebral, é necessário monitoramento contínuo para as seguintes complicações:
Mesmo com intervenção precoce, podem persistir astigmatismo elevado ou córnea pequena e curvada.
Inicialmente, realiza-se proteção corneana conservadora e, a menos que a lesão do epitélio corneano seja grave, a cirurgia é geralmente indicada após os 2-3 anos de idade. No entanto, a decisão é individualizada com base no grau de lesão corneana e nas condições sistêmicas.
TWIST2 é um fator de transcrição expresso na região craniofacial. Desempenha um papel importante na diferenciação do tecido mesenquimal e na condrogênese durante o desenvolvimento embrionário.
Mutações no gene TWIST2 levam a alterações no desenvolvimento dos tecidos. Como resultado, ocorrem anormalidades morfológicas características, como hipoplasia palpebral e alargamento da boca.
Um exame de microscopia eletrônica em um pai e uma filha com síndrome de anoblefaro-macrostonia relatou os seguintes achados:
O local da mutação na proteína TWIST2 resulta em diferentes graus de alteração na atividade de ligação ao DNA. Na síndrome de ablefaria-macrostomia, foi identificada a mutação missense E75K (ácido glutâmico → lisina), que exerce tanto efeito dominante negativo quanto efeito de ganho de função. Já na síndrome de Barber-Say, ocorrem diferentes substituições de aminoácidos na mesma região (ácido glutâmico → glutamina ou alanina). Supõe-se que essa pequena diferença na atividade de ligação determine os diferentes fenótipos das duas síndromes.
