جفاف الجلد المصطبغ هو مرض وراثي متنحٍ جسمي ناتج عن عيوب جينية في البروتينات المشاركة في مسار إصلاح استئصال النوكليوتيدات (NER). وصفه Moritz Kaposi لأول مرة عام 1874. يتميز بحساسية شديدة للأشعة فوق البنفسجية وظهور سرطان الجلد في سن مبكرة؛ ويصل خطر سرطان الخلايا الحرشفية وسرطان الخلايا القاعدية في الجلد إلى 10,000 ضعف خطر السكان عامة، ويبلغ خطر الميلانوما 2,000 ضعف. ويُقال إن سرطان الجلد يظهر بمتوسط عمر 8 سنوات.
معدل الحدوث: حالة واحدة لكل مليون في الولايات المتحدة وأوروبا الغربية9). وفي اليابان وشمال أفريقيا، وبسبب زواج الأقارب، يكون بمعدل حالة لكل 22,000 إلى حالة لكل 100,000. ويُقدَّر عالميًا بحالة واحدة لكل 250,0006).
لجفاف الجلد المصطبغ 8 مجموعات تكامل. المجموعات السبع من A إلى G ترجع إلى عيب في إصلاح استئصال النوكليوتيدات، بينما يرجع النمط V إلى تعطيل DNA polymerase eta (POLH)، مما يجعل تضاعف الـDNA المتضرر غير دقيق. وتعد المجموعتان C وE الأكثر شيوعًا، وتمثلان نحو 50% و20% من الحالات على التوالي8).
تواتر الأعراض العينية: في دراسة Lim وآخرين، وُجدت شذوذات عينية لدى 93% (83 من 89) من مرضى جفاف الجلد المصطبغ. كما أُبلغ عن ظهور الأعراض العينية في 40% إلى 80% من الحالات6). إن السطح الأمامي للعين (الملتحمة، القرنية، الجفون، العدسة) شديد التأثر بالأشعة فوق البنفسجية، وبسبب عيب إصلاح استئصال النوكليوتيدات تتراكم الأضرار غير المُصلحة.
الإنذار: متوسط عمر الوفاة هو 32 سنة، ويُقال إن 60% يموتون قبل سن 204). وفي المرضى الذين لا يعانون من أعراض عصبية، يُذكر أن المتوسط 37 سنة، بينما يبلغ 29 سنة لدى من لديهم أعراض عصبية.
الجزء الأمامي من العين (الملتحمة والقرنية والجفون) يتعرض بسهولة للأشعة فوق البنفسجية، وبسبب نقص إصلاح استئصال النوكليوتيدات لا يتم إصلاح ضرر الـDNA الناتج عن الأشعة فوق البنفسجية، مما يؤدي إلى تراكم الالتهاب والتندب والتغيرات الورمية. وفي دراسة لـ Lim et al.، أُبلغ عن أعراض عينية لدى 93% من المرضى المصابين بجفاف الجلد المصطبغ.
في دراسة شملت 209 مرضى مصابين بجفاف الجلد المصطبغ (418 عينًا)، أُبلغ عن الشكاوى الرئيسية التالية.
ترد أدناه نسبة حدوث الشذوذات العينية في 87 مريضًا مصابًا بجفاف الجلد المصطبغ درسهم Brooks et al.
| اضطرابات عينية | التكرار (87 مريضًا) |
|---|---|
| التهاب الملتحمة | 51% |
| توعية قرنية جديدة | 44% |
| جفاف العين | 38% |
| ندبة قرنية | 26% |
| انقلاب الجفن للخارج | 25% |
| التهاب الجفن | 23% |
| ميلانوز الملتحمة | 20% |
| الساد | 14% |
| عدم انطباق الجفن | 10% |
العلامات المبكرة والسطحية
احتقان الملتحمة: التهاب مزمن بسبب التعرض للأشعة فوق البنفسجية. يُلاحظ منذ المرحلة المبكرة.
الظفرة: نسيج ملتحمي يمتد من حافة القرنية إلى فوق القرنية.
تصبغ الملتحمة: ترسب الميلانين الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية. علامة مميزة.
عتامة القرنية (خفيفة): في المرحلة المبكرة تظهر عتامات نقطية أو عتامات سطحية.
العلامات المتأخرة والشديدة
جفاف القرنية وتندبها: مع تقدم جفاف العين يتكوّن تندب في سدى القرنية.
انقلاب الجفن للخارج (ectropion): لوحظ لدى 25% في دراسة Brooks وآخرين. ويُعد عامل خطر لاعتلال القرنية الانكشافي.
نقص الخلايا الجذعية عند الحافة القرنية (limbal stem cell deficiency, LSCD): مضاعفة نادرة لكنها شديدة. تظهر مع فقدان 360 درجة لحواجز Vogt، ووذمة سدى القرنية، وتندب رقعي، وتوعّي سطحي2).
الساد: لوحظ لدى 14% في دراسة Brooks وآخرين.
أورام العين:
في دراسة شملت 209 مريضًا، لوحظت أورام سطح العين لدى 44% (185/418 عينًا)، وأورام الجفن لدى 4% (18/418 عينًا).
النتائج العصبية العينية (89 مريضًا في Lim et al.):
في التداخل بين داء جفاف الجلد المصطبغ المجموعة G ومتلازمة كوكاين، تم الإبلاغ عن مظاهر عينية شديدة مثل ندبات قرنية سفلية ثنائية مع بانَس، وقرحات القرنية، وشذوذ الرموش، وتغيرات صبغية شبكية متناثرة، وأوعية شبكية رفيعة، وساد شبابي، وضمور العصب البصري5).
حالة نقص الخلايا الجذعية اللمبية: لدى صبي عمره 12 عامًا يعاني من نقص الخلايا الجذعية اللمبية في كلتا العينين، وُجد ألم واحمرار وانخفاض في الرؤية بشكل متكرر لمدة 4 سنوات، وكانت حدة البصر المصححة الأفضل 20/1200 في العين اليمنى و20/200 في العين اليسرى2).
على سطح العين، يكون سرطان الخلايا الحرشفية في الملتحمة هو الأكثر شيوعًا. وفي الجفون، يكون سرطان الخلايا القاعدية هو الأكثر شيوعًا، كما أُبلغ عنه بشكل ثابت في دراسات متعددة. وُجدت أورام سطح العين في 44% (185/418 عينًا) في دراسة شملت 209 مرضى.
ينجم داء جفاف الجلد المصطبغ عن خلل جيني في مسار إصلاح استئصال النوكليوتيدات الذي يصلح تلف الحمض النووي الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية. يؤدي التعرض للأشعة فوق البنفسجية إلى تكوّن ثنائيات البيريميدين، وإذا استمر خلل إصلاح استئصال النوكليوتيدات فإن الطفرات تتراكم وتظهر أورام في الجلد والعينين.
النوعان C وE
الخلفية الوراثية: خلل في إصلاح استئصال النيوكليوتيدات على مستوى الجينوم الكامل (GG-NER). تتراكم الطفرات بشكل تفضيلي في الشريط غير المنسوخ4).
عبء الطفرات الورمية: النمط E 350 طفرة/Mb، النمط C 162 طفرة/Mb (السرطانات المتفرقة 130 طفرة/Mb)4).
المظاهر العينية: يكون الضرر العيني أكثر شيوعًا في النمط C بين جميع الأنماط الفرعية.
السمات السريرية: يكثر حدوث سرطانات الجلد. وقد تكون استجابة حروق الشمس طبيعية أحيانًا.
النمطان A وD
الخلفية الوراثية: خلل في كل من إصلاح استئصال النيوكليوتيدات على مستوى الجينوم الكامل وإصلاح استئصال النيوكليوتيدات المقترن بالنسخ (TC-NER)4). تتوزع الطفرات بالتساوي في أنحاء الجينوم.
الأعراض العصبية: تميل الأنماط A وB وD وF وG إلى الترافق مع أعراض عصبية4).
السمات السريرية: قد تظهر صعوبة السمع، واضطراب النطق، وعيوب في المجال البصري، وصغر الرأس المكتسب.
النمط V
الخلفية الوراثية: تعطيل بوليميراز الدنا η (جين POLH، 6p21.1). يعمل إصلاح استئصال النيوكليوتيدات نفسه، لكن تضاعف الدنا المتضرر غير دقيق9).
عبء الطفرات الورمية: 248 طفرة/Mb4).
السمات السريرية: لا توجد استجابة حادة غير طبيعية لأشعة الشمس. لذلك يصعب الالتزام بإجراءات الحماية، وتحدث التصبغات وسرطان الجلد المبكر. الموجودات العينية: رهاب الضوء، التهاب القرنية والملتحمة الجاف، احتقان الملتحمة، انقلاب الجفن إلى الخارج، التهاب القرنية9).
العوامل البيئية وعوامل الخطر:
الأعراض العصبية: تظهر مضاعفات عصبية لدى 17% إلى 25% من جميع المصابين بجفاف الجلد المصطبغ5). وتشمل ضعف السمع، وعسر التلفظ، وعيوب المجال البصري، ونقص المنعكسات الوترية العميقة، وصغر الرأس المكتسب، واعتلال العصب البصري. وإذا وُجدت طفرة وراثية، فلا توجد طريقة للوقاية من بدء المرض.
من المعروف أن النمط C هو الأكثر حدوثًا لإصابة العين. أما الأنماط C وE وV فلديها خطر أعلى لسرطان الجلد، بينما تميل الأعراض العصبية إلى أن تكون أقل شيوعًا. والأنماط A وD تكون أكثر عرضة للمضاعفات العصبية، وقد يرافقها اعتلال العصب البصري أو اضطراب في مجال الرؤية.
إن اجتماع رهاب الضوء، وأذى الشمس، وسرطان الجلد في سن مبكرة يثير الاشتباه بقوة في جفاف الجلد المصطبغ. ومن العلامات الجلدية المهمة ظهور النمش قبل سن الثانية في المناطق المعرضة للشمس، وغياب الآفات في المناطق غير المعرضة. ويظهر نحو النصف نمطًا يتمثل في الاسمرار (tanning) بدلًا من حروق الشمس. وغالبًا ما يكون رهاب الضوء موجودًا.
| طريقة الفحص | المحتوى |
|---|---|
| اختبار تصنيع الحمض النووي غير المبرمج | يقيس تصنيع إصلاح الحمض النووي في خلايا المريض بعد التعرض للأشعة فوق البنفسجية. لدى مرضى جفاف الجلد المصطبغ ينخفض إلى 10–20% من الطبيعي7) |
| تسلسل الإكسوم الكامل | التعرّف السريع على طفرات جينات جفاف الجلد المصطبغ. كما أنه مفيد في توضيح العلاقة بين النمط الجيني والنمط الظاهري7, 8) |
| اختبار MTT | اختبار وظيفي لقياس بقاء خلايا المريض بعد التعرض للأشعة فوق البنفسجية |
| اختبار إعادة تنشيط الخلية المضيفة | اختبار وظيفي لقياس قدرة إصلاح بلازميد معرّض للأشعة فوق البنفسجية |
تُستخدم الطرق التالية لتشخيص أورام الخلايا الحرشفية في سطح العين.
تصنيف مراحل أورام الخلايا الحرشفية في سطح العين (أورام ظهارية تنشأ على سطح العين، وتشيع عند اللمبة):
لا يوجد علاج شافٍ حالياً؛ وتُعد الحماية من الأشعة فوق البنفسجية مدى الحياة والفحوصات المنتظمة الركيزة الأساسية للعلاج.
العلاج الموضعي لأورام سطح العين:
العلاج الدوائي الجهازي:
إصلاح الاستئصال بالنيوكليوتيد هو آلية إصلاح DNA الرئيسية التي تزيل ثنائيات البيريميدين من نوع سيكلوبوتان والمنتجات الضوئية (6-4) المحفَّزة بالأشعة فوق البنفسجية. وينقسم بشكل عام إلى مسارين فرعيين.
مركب TFIIH: مركب متعدد الوظائف يشارك في كل من إصلاح الاستئصال بالنيوكليوتيد والنسخ. يعمل XPB (ERCC3) وXPD (ERCC2) كوحدات فرعية. تؤدي عيوب هذا المركب إلى تراكب جفاف الجلد المصطبغ/متلازمة كوكاين (43 حالة خلال 52 عامًا)، مع تأثر كل من إصلاح DNA والنسخ5).
في النوع V، يعمل إصلاح الاستئصال بالنيوكليوتيد نفسه، لكن DNA بوليميراز eta (POLH) يصبح غير نشط. بوليميراز eta هو الإنزيم الذي يقوم بالنسخ عبر الأذية باستخدام ثنائيات الثايمين كقالب، ويؤدي نقصه إلى انخفاض دقة التضاعف وتراكم الطفرات.
يُعد العبء الطفري الورمي مهمًا بوصفه مؤشرًا للتنبؤ بحساسية العلاج بمثبطات نقاط التفتيش المناعية. وفي جفاف الجلد المصطبغ، تم الإبلاغ عن أحمال طفرة ورمية على النحو التالي4).
النوع الرئيسي للطفرات هو انتقالات C>T (في مواقع ثنائي البيريميدين)، وتوجد بصمة طفرية خاصة بكل مجموعة فرعية من جفاف الجلد المصطبغ4).
الجزء الأمامي من العين (الملتحمة، القرنية، الصلبة، الجفون، والعدسة) يتعرض بسهولة للأشعة فوق البنفسجية، بينما يحمي الجزء الخلفيَتُ الأنسجة الأمامية. في حالة نقص إصلاح استئصال النوكليوتيدات، لا تُصلح الطفرات المحفَّزة بالأشعة فوق البنفسجية على سطح العين وتتراكم، مما يؤدي إلى التحول الخبيث. في القرنية، قد يسبب التعرض المزمن للأشعة فوق البنفسجية تكوّن أوعية دموية جديدة وتندبًا وتلفًا للخلايا الجذعية الحوفية، وقد يحدث عوز الخلايا الجذعية الحوفية2).
يتميز سرطان الجلد في جفاف الجلد المصطبغ بارتفاع العبء الطفري الورمي، ولذلك يُتوقع أن يستجيب لمثبطات نقاط التفتيش المناعية. وبحلول عام 2025، كان 10 مرضى مصابين بجفاف الجلد المصطبغ حول العالم قد تلقوا علاجًا بمثبطات نقاط التفتيش المناعية، وتم تأكيد انحسار الورم في جميع الحالات4).
أَعطى Gambichler وآخرون (2025) دواء cemiplimab بجرعة 3 ملغ/كغ (وريديًا كل أسبوعين) لصبي يبلغ 7 سنوات (النمط C) مصاب بسرطانة حرشفية خلوية جلدية ضخمة في الوجه مع نقائل في العقد اللمفاوية العنقية4). بعد أسبوع من الجرعة الأولى حدث انكماش درامي للورم؛ وبعد 3 دورات تحقق جواب كامل، كما اختفت نقائل العقد اللمفاوية العنقية تمامًا بعد 17 دورة (8 أشهر). كما لوحظ تحسن عتامة القرنية وشتر الجفن الخارجي أثناء العلاج.
تقرير عن 3 حالات من جفاف الجلد المصطبغ لدى الأطفال4):
يُعد تواتر وأنواع الأحداث الضائرة مع العلاج بمثبطات نقاط التفتيش المناعية مماثلة لتلك الموجودة لدى عامة السكان4).
بالنسبة إلى سرطان الخلايا القاعدية الناكس بعد الجراحة، يُنظر إلى مثبط إشارات Hedgehog (فيزموديجيب) كخيار علاجي لسرطان الخلايا القاعدية غير القابل للاستئصال أو النقيلي8).
أُثبت أن صيغة ليبوسومية من T4 إندونوكلياز V، وهو إنزيم لإصلاح الحمض النووي مشتق من البكتيريا، تساعد في كبح تطور التقران السفعي وسرطان الخلايا القاعدية.
ورد تقرير عن علاج بيمبروليزوماب لسرطان الخلايا الحرشفية الجلدية النقيلي في الجفن السفلي الأيسر والملتحمة والقرنية اليمنى لدى طفل مصاب بجفاف الجلد المصطبغ من النمط C (مع إضافة 5-فلورويوراسيل موضعي)4). كما لوحظ تحسن في عتامة القرنية وانقلاب الجفن للخارج في الحالات التي تلقت سيميبليماب. ومع ذلك، فهذه تقارير في مرحلة البحث ولم تُعتمد كعلاج قياسي.
