Lo xeroderma pigmentoso è una malattia ereditaria autosomica recessiva causata da difetti genetici nelle proteine coinvolte nella via di riparazione per escissione di nucleotidi (NER). Fu descritto per la prima volta da Moritz Kaposi nel 1874. È caratterizzato da estrema sensibilità ai raggi ultravioletti e da tumori cutanei in giovane età; il rischio di carcinoma a cellule squamose e di carcinoma basocellulare della pelle è 10.000 volte quello della popolazione generale, e il rischio di melanoma è 2.000 volte superiore. Si dice che il cancro cutaneo insorga in media all’età di 8 anni.
Incidenza: 1 per milione negli Stati Uniti e nell’Europa occidentale9). In Giappone e nel Nord Africa, a causa della consanguineità, è 1 per 22.000-1 per 100.000. A livello mondiale, è stimata a 1 per 250.0006).
Lo xeroderma pigmentoso ha 8 gruppi di complementazione. I sette gruppi da A a G sono dovuti a un deficit della riparazione per escissione di nucleotidi, mentre il gruppo V è dovuto all’inattivazione della DNA polimerasi eta (POLH), che rende imprecisa la replicazione del DNA danneggiato. I gruppi C ed E sono i più comuni, rappresentando circa il 50% e il 20% di tutti i casi, rispettivamente8).
Frequenza dei sintomi oculari: in uno studio di Lim et al., anomalie oftalmologiche sono state trovate nel 93% (83 su 89) dei pazienti con xeroderma pigmentoso. È stato anche riportato che i sintomi oculari compaiono nel 40%-80% dei casi6). La superficie anteriore dell’occhio (congiuntiva, cornea, palpebre, cristallino) è vulnerabile alla luce ultravioletta e, a causa del deficit di riparazione per escissione di nucleotidi, i danni non riparati si accumulano.
Prognosi: l’età mediana al decesso è di 32 anni e si dice che il 60% muoia prima dei 20 anni4). Nei pazienti senza sintomi neurologici, la mediana è riportata a 37 anni, e a 29 anni in quelli con sintomi neurologici.
La parte anteriore dell’occhio (congiuntiva, cornea e palpebre) è facilmente esposta alla luce ultravioletta e, poiché la riparazione per escissione dei nucleotidi è difettosa, il danno al DNA indotto dai raggi UV non viene riparato, con conseguente accumulo di infiammazione, cicatrici e cambiamenti neoplastici. In uno studio di Lim et al., sintomi oculari sono stati riportati nel 93% dei pazienti con xeroderma pigmentoso.
In uno studio su 209 pazienti con xeroderma pigmentoso (418 occhi) sono stati riportati i seguenti disturbi principali.
La frequenza delle anomalie oftalmologiche in 87 pazienti con xeroderma pigmentoso studiati da Brooks et al. è mostrata di seguito.
| Anomalie oftalmiche | Frequenza (87 pazienti) |
|---|---|
| Congiuntivite | 51% |
| Neovascolarizzazione corneale | 44% |
| Occhio secco | 38% |
| Cicatrice corneale | 26% |
| Ectropion | 25% |
| blefarite | 23% |
| melanosi congiuntivale | 20% |
| cataratta | 14% |
| lagoftalmo | 10% |
Segni iniziali e superficiali
iperemia congiuntivale: infiammazione cronica causata dall’esposizione ai raggi ultravioletti. È presente già nelle fasi iniziali.
pterigio: tessuto congiuntivale che si estende dal limbo sulla cornea.
pigmentazione congiuntivale: deposito di melanina indotto dai raggi ultravioletti. Reperto caratteristico.
Opacità corneale (lieve): Nelle fasi iniziali compaiono opacità puntiformi o superficiali.
Segni tardivi e gravi
Secchezza e cicatrizzazione corneale: Con il peggioramento dell’occhio secco si forma una cicatrice nello stroma corneale.
Ectropion (ectropion): Osservato nel 25% nello studio di Brooks et al. Aumenta il rischio di cheratopatia da esposizione.
Deficit delle cellule staminali del limbus (limbal stem cell deficiency, LSCD): Complicanza rara ma grave. Si manifesta con perdita a 360 gradi delle palizzate di Vogt, edema dello stroma corneale, cicatrici a chiazze e neovascolarizzazione superficiale2).
Cataratta: Osservata nel 14% nello studio di Brooks et al.
Tumori oculari:
In uno studio su 209 pazienti, i tumori della superficie oculare sono stati osservati nel 44% (185/418 occhi) e i tumori della palpebra nel 4% (18/418 occhi).
Reperti neuro-oftalmologici (89 pazienti in Lim et al.):
Nella sovrapposizione tra xeroderma pigmentoso gruppo G e sindrome di Cockayne sono stati riportati gravi reperti oculari come cicatrici corneali inferiori bilaterali con pannus, ulcere corneali, trichiasi, alterazioni pigmentarie retiniche diffuse, vasi retinici sottili, cataratta giovanile e atrofia ottica5).
Caso di deficit di cellule staminali limbaliche: in un ragazzo di 12 anni con deficit bilaterale di cellule staminali limbaliche, per 4 anni vi sono stati dolore, arrossamento e calo visivo ricorrenti, e l’acuità visiva migliore corretta era 20/1200 nell’occhio destro e 20/200 nel sinistro2).
Sulla superficie oculare, il carcinoma squamocellulare della congiuntiva è il più comune. Nelle palpebre, il carcinoma basocellulare è il più comune, come riportato in modo costante in più studi. I tumori della superficie oculare sono stati riscontrati nel 44% (185/418 occhi) in uno studio su 209 pazienti.
Lo xeroderma pigmentoso è causato da un difetto genetico nella via di riparazione per escissione di nucleotidi, che ripara il danno al DNA indotto dai raggi UV. L’esposizione ai raggi UV forma dimeri di pirimidina e, se il difetto di riparazione per escissione di nucleotidi persiste, le mutazioni si accumulano e si sviluppano tumori della pelle e degli occhi.
Tipi C ed E
Base genetica: Difetto della riparazione per escissione di nucleotidi dell’intero genoma (GG-NER). Le mutazioni si accumulano preferenzialmente nel filamento non trascritto4).
Carico mutazionale tumorale: tipo E 350 mutazioni/Mb, tipo C 162 mutazioni/Mb (tumori sporadici 130 mutazioni/Mb)4).
Manifestazioni oculari: Il tipo C presenta il danno oculare più spesso tra tutti i sottotipi.
Caratteristiche cliniche: Il cancro della pelle è frequente. La reazione alle scottature solari può essere normale.
Tipi A e D
Base genetica: Difetto sia della riparazione per escissione di nucleotidi dell’intero genoma sia della riparazione per escissione di nucleotidi accoppiata alla trascrizione (TC-NER)4). Le mutazioni sono distribuite in modo uniforme in tutto il genoma.
Sintomi neurologici: I tipi A, B, D, F e G tendono ad accompagnarsi a sintomi neurologici4).
Caratteristiche cliniche: Possono comparire perdita dell’udito, disartria, difetti del campo visivo e microcefalia acquisita.
Tipo V
Base genetica: Inattivazione della DNA polimerasi eta (gene POLH, 6p21.1). La riparazione per escissione di nucleotidi funziona, ma la replicazione del DNA danneggiato non è accurata9).
Carico mutazionale tumorale: 248 mutazioni/Mb4).
Caratteristiche cliniche: Non c’è una risposta acuta anomala alla luce solare. Per questo è difficile seguire le misure di protezione, e compaiono pigmentazione e cancro della pelle precoce. Reperti oculari: fotofobia, cheratocongiuntivite secca, iperemia congiuntivale, ectropion, cheratite9).
Fattori ambientali e fattori di rischio:
Sintomi neurologici: Complicanze neurologiche si verificano nel 17–25% di tutte le persone con xeroderma pigmentoso5). Comprendono perdita dell’udito, disartria, difetti del campo visivo, riduzione dei riflessi tendinei profondi, microcefalia acquisita e neuropatia ottica. Se è presente una variante genetica, non c’è modo di prevenire l’insorgenza.
È noto che il tipo C è quello in cui il danno oculare si osserva più spesso. I tipi C, E e V hanno un rischio più elevato di cancro della pelle, mentre i sintomi neurologici tendono a essere meno comuni. I tipi A e D sono più spesso associati a complicanze neurologiche e possono comparire anche neuropatia ottica o difetti del campo visivo.
La combinazione di fotofobia, danno da sole e cancro della pelle in giovane età fa sospettare fortemente la xeroderma pigmentosa. Importanti indizi cutanei sono le lentiggini prima dei 2 anni nelle aree esposte al sole e l’assenza di lesioni nelle aree non esposte. Circa la metà presenta un fenotipo di abbronzatura (tanning) invece di scottatura solare (sunburn). La fotofobia è di solito presente.
| Metodo di esame | Contenuto |
|---|---|
| Test di sintesi del DNA non programmata | Misura la sintesi di riparazione del DNA nelle cellule del paziente dopo esposizione ai raggi ultravioletti. Nei pazienti con xeroderma pigmentosa si riduce al 10–20% del normale7) |
| Sequenziamento dell’esoma completo | Identificazione rapida delle mutazioni dei geni della xeroderma pigmentosa. Utile anche per chiarire la correlazione genotipo-fenotipo7, 8) |
| test MTT | test funzionale per misurare la vitalità delle cellule del paziente dopo irradiazione ultravioletta |
| test di riattivazione delle cellule ospiti | test funzionale per valutare la capacità di riparazione di un plasmide irradiato con ultravioletti |
Per la diagnosi dei tumori squamosi della superficie oculare si utilizzano i seguenti metodi.
Classificazione per stadi dei tumori squamosi della superficie oculare (tumori epiteliali che compaiono sulla superficie oculare, spesso al limbo):
Al momento non esiste un trattamento curativo; la protezione dai raggi UV per tutta la vita e i controlli regolari sono il pilastro del trattamento.
Trattamento locale dei tumori della superficie oculare:
Terapia farmacologica sistemica:
In uno studio su 36 pazienti con xeroderma pigmentoso, la prognosi visiva complessiva è migliorata, ma si è verificato un fallimento del graft in 15 su 54 occhi (35,7%). Le cause principali erano il rigetto con neovascolarizzazione e la cicatrizzazione progressiva; per questo, la gestione a lungo termine dopo il trapianto è particolarmente importante nello xeroderma pigmentoso.
La riparazione per escissione di nucleotidi è il principale meccanismo di riparazione del DNA che rimuove i dimeri di ciclobutano pirimidinici indotti dai raggi ultravioletti e i fotoprodotti (6-4). Si suddivide ampiamente in due sottovie.
Complesso TFIIH: complesso multifunzionale coinvolto sia nella riparazione per escissione di nucleotidi sia nella trascrizione. XPB (ERCC3) e XPD (ERCC2) funzionano come subunità. I difetti di questo complesso causano un overlap xeroderma pigmentoso/sindrome di Cockayne (43 casi in 52 anni), compromettendo sia la riparazione del DNA sia la trascrizione5).
Nel tipo V, la riparazione per escissione di nucleotidi in sé funziona, ma la DNA polimerasi eta (POLH) viene inattivata. La polimerasi eta è l’enzima che esegue la sintesi translesione usando i dimeri di timina come stampo, e il suo deficit riduce la fedeltà di replicazione e porta all’accumulo di mutazioni.
Il carico mutazionale tumorale è importante come predittore della sensibilità al trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari. Nel xeroderma pigmentoso sono stati riportati i seguenti carichi mutazionali tumorali4).
Il principale tipo di mutazione è la transizione C>T (nei siti dipirimidinici) e in ciascun sottogruppo di xeroderma pigmentoso esiste una firma mutazionale specifica4).
La parte anteriore dell’occhio (congiuntiva, cornea, sclera, palpebre e cristallino) è facilmente esposta ai raggi ultravioletti, mentre la parte posteriore è protetta dalle strutture anteriori. In caso di difetto della riparazione per escissione di nucleotidi, le mutazioni indotte dai raggi UV sulla superficie oculare non vengono riparate e si accumulano, portando a trasformazione maligna. Nella cornea, l’esposizione cronica ai raggi UV può causare neovascolarizzazione, cicatrizzazione e danno alle cellule staminali limbari, e può verificarsi deficit di cellule staminali limbari2).
Il cancro della pelle da xeroderma pigmentoso ha un elevato carico mutazionale tumorale e ci si aspetta una sensibilità agli inibitori dei checkpoint immunitari. Entro il 2025, 10 pazienti con xeroderma pigmentoso nel mondo avevano ricevuto una terapia con inibitori dei checkpoint immunitari e in tutti i casi è stata confermata una riduzione del tumore4).
Gambichler et al. (2025) hanno somministrato cemiplimab 3 mg/kg (per via endovenosa ogni 2 settimane) a un bambino di 7 anni (tipo C) con un enorme carcinoma squamocellulare cutaneo del volto e metastasi ai linfonodi cervicali4). Una settimana dopo la prima dose si è ottenuta una drastica riduzione del tumore; dopo 3 cicli è stata raggiunta una risposta completa e anche le metastasi linfonodali cervicali sono regredite completamente dopo 17 cicli (8 mesi). Durante il trattamento è stato inoltre confermato un miglioramento dell’opacità corneale e dell’ectropion.
Rapporto di 3 casi pediatrici di xeroderma pigmentoso4):
La frequenza e il tipo di eventi avversi con il trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari sono considerati simili a quelli della popolazione generale4).
Nel carcinoma basocellulare recidivante dopo intervento chirurgico, l’inibitore della segnalazione Hedgehog (vismodegib) viene considerato come opzione terapeutica per il carcinoma basocellulare non resecabile o metastatico8).
Una formulazione liposomiale di T4 endonucleasi V, un enzima di riparazione del DNA di origine batterica, ha dimostrato di aiutare a sopprimere lo sviluppo di cheratosi attinica e carcinoma basocellulare.
In un bambino con xeroderma pigmentoso di tipo C, è stato riportato che il pembrolizumab ha trattato un carcinoma squamocellulare cutaneo metastatico della palpebra inferiore sinistra e della congiuntiva e cornea destra (con aggiunta di 5-fluorouracile topico)4). Nei casi trattati con cemiplimab è stato inoltre osservato un miglioramento dell’opacità corneale e dell’ectropion. Tuttavia, si tratta di segnalazioni in fase di ricerca e non è stato stabilito come trattamento standard.
