Kseroderma pigmentozum, nükleotid eksizyon onarımı (NER) yolunda yer alan proteinlerdeki genetik kusurlar nedeniyle ortaya çıkan otozomal resesif kalıtsal bir hastalıktır. İlk olarak 1874’te Moritz Kaposi tarafından tanımlanmıştır. Aşırı ultraviyole duyarlılığı ve genç yaşta cilt kanseri ile karakterizedir; derinin skuamöz hücreli karsinomu ve bazal hücreli karsinom riski genel popülasyona göre 10.000 kat, melanom riski ise 2.000 kat fazladır. Cilt kanserinin ortalama 8 yaşında ortaya çıktığı söylenir.
İnsidans: ABD ve Batı Avrupa’da 1 milyonda 19). Japonya ve Kuzey Afrika’da, akraba evliliği nedeniyle, 22.000 ila 100.000’de 1’dir. Dünya genelinde 250.000’de 1 olarak tahmin edilmektedir6).
Kseroderma pigmentozumun 8 komplementasyon grubu vardır. A’dan G’ye yedi grup nükleotid eksizyon onarımındaki eksiklikten kaynaklanırken, V grubu DNA polymerase eta (POLH)’nın inaktivasyonuna bağlıdır ve bu da hasarlı DNA’nın replikasyonunu hataya açık hale getirir. C ve E grupları en sık görülenlerdir ve tüm olguların sırasıyla yaklaşık %50’sini ve %20’sini oluşturur8).
Göz semptomlarının sıklığı: Lim ve ark. çalışmasında, kseroderma pigmentozumlu 89 hastanın %93’ünde (83/89) göz anormalliği saptanmıştır. Göz semptomlarının da olguların %40 ila %80’inde görüldüğü bildirilmiştir6). Gözün ön yüzeyi (konjonktiva, kornea, göz kapakları, lens) ultraviyole ışığa karşı hassastır ve nükleotid eksizyon onarımındaki eksiklik nedeniyle onarılmamış hasar birikir.
Prognoz: ölüm yaşı medyanı 32 yıldır ve %60’ının 20 yaşından önce öldüğü söylenir4). Nörolojik belirtileri olmayan hastalarda medyan 37 yıl, nörolojik belirtileri olanlarda ise 29 yıl olarak bildirilmiştir.
Gözün ön kısmı (konjonktiva, kornea ve göz kapakları) ultraviyole ışığa kolayca maruz kalır ve nükleotid eksizyon onarımı bozuk olduğu için ultraviyole kaynaklı DNA hasarı onarılamaz; bu da inflamasyon, skar ve neoplastik değişikliklerin birikmesine yol açar. Lim et al. çalışmasında, xeroderma pigmentosum hastalarının %93’ünde göz belirtileri bildirilmiştir.
Xeroderma pigmentosumlu 209 hasta (418 göz) üzerinde yapılan bir çalışmada aşağıdaki başlıca yakınmalar bildirilmiştir.
Brooks et al. tarafından incelenen 87 xeroderma pigmentosum hastasında oftalmolojik anormalliklerin sıklığı aşağıda gösterilmiştir.
| Gözle ilgili anormallikler | Sıklık (87 hasta) |
|---|---|
| Konjonktivit | 51% |
| Kornea neovaskülarizasyonu | 44% |
| Kuru göz | 38% |
| Kornea izi | 26% |
| Ektropiyon | 25% |
| blefarit | 23% |
| konjonktival melanoz | 20% |
| katarakt | 14% |
| lagoftalmi | 10% |
Erken ve yüzeyel bulgular
konjonktival hiperemi: ultraviyole maruziyetine bağlı kronik iltihap. Erken dönemde görülür.
pterjiyum: limbus’tan kornea üzerine ilerleyen konjonktiva dokusu.
konjonktival pigmentasyon: ultraviyole ile indüklenen melanin birikimi. Karakteristik bir bulgu.
Kornea bulanıklığı (hafif): Erken dönemde noktasal bulanıklıklar veya yüzeysel bulanıklıklar görülür.
Geç ve ağır bulgular
Kornea kuruluğu ve skarlaşması: Göz kuruluğu ilerledikçe kornea stromasında skar oluşur.
Ektropion (ectropion): Brooks ve ark. çalışmasında %25 oranında görüldü. Maruziyet keratopatisi için risk oluşturur.
Limbal kök hücre yetmezliği (limbal stem cell deficiency, LSCD): Nadir ama ağır bir komplikasyondur. 360 derece Vogt palisadlarının kaybı, kornea stroması ödemi, yamalı skar ve yüzeyel neovaskülarizasyon ile seyreder2).
Katarakt: Brooks ve ark. çalışmasında %14 oranında görüldü.
Göz tümörleri:
209 hastalık bir çalışmada, göz yüzeyi tümörleri %44 (185/418 göz), göz kapağı tümörleri ise %4 (18/418 göz) oranında saptandı.
Nöro-oftalmolojik bulgular (Lim ve ark. 89 hasta):
Xeroderma pigmentosum grup G/Cockayne sendromu örtüşmesinde, iki taraflı alt kornea skarı ile pannus, kornea ülserleri, trichiasis, yaygın retinal pigment değişiklikleri, ince retinal damarlar, juvenil katarakt ve optik atrofi gibi ağır göz bulguları bildirilmiştir5).
Limbal kök hücre yetmezliği olgusu: İki taraflı limbal kök hücre yetmezliği olan 12 yaşındaki bir erkek çocuğunda 4 yıldır tekrarlayan ağrı, kızarıklık ve görme azalması vardı; en iyi düzeltilmiş görme keskinliği sağ চোখta 20/1200, sol চোখta 20/200 idi2).
Göz yüzeyinde en sık konjonktival skuamöz hücreli karsinom görülür. Göz kapaklarında ise en sık bazal hücreli karsinom görülür; bu durum birçok çalışmada tutarlı olarak bildirilmiştir. 209 hastalık bir çalışmada göz yüzeyi tümörleri %44 oranında (185/418 göz) saptanmıştır.
Xeroderma pigmentosum, UV’nin oluşturduğu DNA hasarını onaran nükleotid eksizyon onarım yolundaki genetik bir kusurdan kaynaklanır. UV maruziyeti pirimidin dimerleri oluşturur; nükleotid eksizyon onarım kusuru sürerse mutasyonlar birikir ve deri ile göz tümörleri gelişir.
C ve E tipleri
Genetik zemin: Tüm genom nükleotid eksizyon onarımında (GG-NER) bozukluk. Mutasyonlar transkribe edilmeyen zincirde öncelikli olarak birikir4).
Tümör mutasyon yükü: E tipi 350 mutasyon/Mb, C tipi 162 mutasyon/Mb (sporadik kanserler 130 mutasyon/Mb)4).
Oküler belirtiler: C tipi, tüm alt tipler arasında göz hasarının en sık görüldüğü tiptir.
Klinik özellikler: Cilt kanseri sık görülür. Güneş yanığı tepkisi normal olabilir.
A ve D tipi
Genetik zemin: Hem tüm genom nükleotid eksizyon onarımında hem de transkripsiyon eşliğinde nükleotid eksizyon onarımında (TC-NER) bozukluk4). Mutasyonlar genom genelinde eşit dağılır.
Nörolojik belirtiler: A, B, D, F ve G tiplerinde nörolojik belirtiler daha sık eşlik eder4).
Klinik özellikler: İşitme kaybı, artikülasyon bozukluğu, görme alanı kusuru ve edinsel mikrosefali ortaya çıkabilir.
V tipi
Genetik zemin: DNA polimeraz eta’nın (POLH geni, 6p21.1) inaktivasyonu. Nükleotid eksizyon onarımı çalışır, ancak hasarlı DNA’nın replikasyonu doğru değildir9).
Tümör mutasyon yükü: 248 mutasyon/Mb4).
Klinik özellikler: Güneşe karşı anormal bir akut yanıt yoktur. Bu nedenle koruyucu önlemlere uymak zorlaşır ve pigmentasyon ile erken cilt kanseri gelişir. Göz bulguları: fotofobi, kuru keratokonjonktivit, konjonktival hiperemi, ektropion, keratit9).
Çevresel faktörler ve risk faktörleri:
Nörolojik belirtiler: Xeroderma pigmentosum olan tüm kişilerde %17–25 oranında nörolojik komplikasyon gelişir5). Bunlar arasında işitme kaybı, dizartri, görme alanı kusurları, derin tendon reflekslerinde azalma, sonradan gelişen mikrosefali ve optik nöropati yer alır. Genetik bir varyant varsa başlangıcı önlemenin bir yolu yoktur.
C tipinde göz hasarının en sık görüldüğü bilinmektedir. C, E ve V tiplerinde cilt kanseri riski daha yüksektir, buna karşın sinir sistemi belirtileri daha az görülme eğilimindedir. A ve D tiplerinde nörolojik komplikasyonlar daha sık eşlik eder ve optik nöropati ya da görme alanı bozuklukları da ortaya çıkabilir.
Genç yaşta fotofobi, güneş hasarı ve cilt kanserinin birlikte görülmesi, kseroderma pigmentosumu güçlü biçimde düşündürür. Önemli cilt bulguları arasında, 2 yaşından önce güneş gören bölgelerde çillenme ve güneş görmeyen bölgelerde lezyon olmaması yer alır. Hastaların yaklaşık yarısında güneş yanığı (sunburn) yerine bronzlaşma (tanning) fenotipi görülür. Fotofobi genellikle vardır.
| Test yöntemi | İçerik |
|---|---|
| Düzensiz DNA sentezi testi | Ultraviyole sonrası hastanın hücrelerinde DNA onarım sentezini ölçer. Kseroderma pigmentosum hastalarında normalin %10–20’sine düşer7) |
| Tüm ekzom dizilemesi | Kseroderma pigmentosum gen mutasyonlarının hızlı tanımlanması. Genotip-fenotip ilişkisinin açıklanmasında da yararlıdır7, 8) |
| MTT testi | ultraviyole ışınlamadan sonra hastanın hücre canlılığını ölçen fonksiyonel test |
| konak hücre reaktivasyon testi | ultraviyole ışınlanmış plazmidin onarım kapasitesini değerlendiren fonksiyonel test |
Göz yüzeyindeki skuamöz tümörlerin tanısında aşağıdakiler kullanılır.
Göz yüzeyi skuamöz tümörlerinin evrelemesi (göz yüzeyinde oluşan epitel tümörleri; limbus bölgesinde sık görülür):
Şu anda kür sağlayan bir tedavi yoktur; ömür boyu UV koruması ve düzenli kontroller tedavinin temelidir.
Göz yüzeyi tümörleri için lokal tedavi:
Sistemik ilaç tedavisi:
Xeroderma pigmentosumlu 36 hastayı içeren bir çalışmada genel görme prognozu iyileşti, ancak 54 gözün 15’inde (%35,7) greft yetmezliği gelişti. Başlıca nedenler neovaskülarizasyonla birlikte rejeksiyon ve ilerleyici skarlaşmaydı; bu nedenle nakil sonrası uzun dönem bakım özellikle önemlidir.
Nükleotid eksizyon onarımı, ultraviyole ışınlarının neden olduğu siklobütan pirimidin dimerlerini ve (6-4) fotoproduktlarını uzaklaştıran başlıca DNA onarım mekanizmasıdır. Geniş olarak iki alt yola ayrılır.
TFIIH kompleksi: hem nükleotid eksizyon onarımında hem de transkripsiyonda yer alan çok işlevli bir kompleks. XPB (ERCC3) ve XPD (ERCC2) alt birim olarak görev yapar. Bu kompleksteki kusurlar xeroderma pigmentosum/Cockayne sendromu örtüşmesine (52 yılda 43 olgu) yol açar ve hem DNA onarımını hem de transkripsiyonu bozar5).
Tip V’de nükleotid eksizyon onarımı kendisi çalışır, ancak DNA polimeraz eta (POLH) inaktive olur. Polimeraz eta, timin dimerlerini kalıp olarak kullanarak hasar üzerinden sentez yapan enzimdir ve eksikliği replikasyon doğruluğunu düşürür, mutasyonların birikmesine yol açar.
Tümör mutasyon yükü, immün kontrol noktası inhibitörü tedavisine duyarlılığı öngörmede önemli bir belirteçtir. Xeroderma pigmentosumda aşağıdaki tümör mutasyon yükleri bildirilmiştir4).
Başlıca mutasyon tipi C>T geçişleridir (dipirimidin bölgelerinde) ve xeroderma pigmentosumun her alt grubuna özgü bir mutasyon imzası vardır4).
Gözün ön kısmı (konjonktiva, kornea, sklera, göz kapakları ve lens) ultraviyole ışığa kolayca maruz kalırken, arka kısım öndeki dokular tarafından korunur. Nükleotid eksizyon onarımı kusuru durumunda, göz yüzeyindeki ultraviyoleye bağlı mutasyonlar onarılamaz ve birikir; bu da kötü huylu dönüşüme yol açar. Korneada, kronik ultraviyole maruziyeti neovaskülarizasyona, skarlaşmaya ve limbal kök hücre hasarına neden olabilir; limbal kök hücre yetmezliği gelişebilir2).
Xeroderma pigmentosumda cilt kanseri yüksek tümör mutasyon yüküne sahiptir ve immün kontrol noktası inhibitörlerine duyarlılık beklenir. 2025 itibarıyla dünya çapında xeroderma pigmentosumlu 10 hasta immün kontrol noktası inhibitörü tedavisi almış ve tüm olgularda tümör gerilemesi doğrulanmıştır4).
Gambichler ve ark. (2025), dev yüz cilt skuamöz hücreli karsinomu ve servikal lenf nodu metastazı olan 7 yaşındaki bir erkek çocuğa (C tipi) 3 mg/kg cemiplimab (2 haftada bir intravenöz) uyguladı4). İlk dozdan 1 hafta sonra dramatik tümör küçülmesi sağlandı; 3 kür sonra tam yanıt elde edildi ve 17 kür (8 ay) sonunda servikal lenf nodu metastazı da tamamen geriledi. Tedavi sırasında kornea bulanıklığı ve ektropyonda düzelme de doğrulandı.
Çocuklarda 3 xeroderma pigmentosum vakasının bildirimi4):
İmmün kontrol noktası inhibitörü tedavisinde advers olayların sıklığı ve türü, genel popülasyondakilere benzer kabul edilir4).
Cerrahi sonrası tekrarlayan bazal hücreli karsinomda, Hedgehog sinyal inhibitörü (vismodegib) ameliyatla çıkarılamayan veya metastatik bazal hücreli karsinom için bir tedavi seçeneği olarak değerlendirilmektedir8).
Bakteri kökenli bir DNA onarım enzimi olan T4 endonükleaz V’nin liposomal formülasyonunun, aktinik keratoz ve bazal hücreli karsinom gelişimini baskılamaya yardımcı olduğu gösterilmiştir.
Tip C xeroderma pigmentosumlu bir çocukta, pembrolizumabın sol alt göz kapağı ile sağ konjonktiva ve korneadaki metastatik kutanöz skuamöz hücreli karsinomu tedavi ettiği bildirilmiştir (topikal 5-florourasil eklenmiştir)4). Cemiplimab verilen olgularda kornea bulanıklığı ve ektropionda da iyileşme görülmüştür. Ancak bunlar araştırma aşamasındaki bildirimlerdir ve standart tedavi olarak yerleşmemiştir.
