Xeroderma pigmentosum là một bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường do khiếm khuyết di truyền ở các protein tham gia vào con đường sửa chữa cắt bỏ nucleotide (NER). Bệnh được Moritz Kaposi mô tả lần đầu vào năm 1874. Bệnh đặc trưng bởi tình trạng cực kỳ nhạy cảm với tia cực tím và ung thư da khởi phát sớm; nguy cơ ung thư biểu mô tế bào vảy và ung thư biểu mô tế bào đáy của da cao gấp 10.000 lần dân số chung, và nguy cơ melanoma cao gấp 2.000 lần. Ung thư da được cho là xuất hiện ở độ tuổi trung bình 8 tuổi.
Tỷ lệ mắc: 1 trên 1 triệu ở Hoa Kỳ và Tây Âu9). Ở Nhật Bản và Bắc Phi, do hôn nhân cận huyết, tỷ lệ là 1 trên 22.000 đến 1 trên 100.000. Trên toàn thế giới, ước tính là 1 trên 250.0006).
Xeroderma pigmentosum có 8 nhóm bổ thể. Bảy nhóm từ A đến G là do thiếu hụt sửa chữa cắt bỏ nucleotide, còn nhóm V là do bất hoạt DNA polymerase eta (POLH), làm cho quá trình nhân đôi DNA bị tổn thương trở nên không chính xác. Nhóm C và E thường gặp nhất, lần lượt chiếm khoảng 50% và 20% tổng số ca8).
Tần suất triệu chứng ở mắt: Trong một nghiên cứu của Lim và cộng sự, bất thường ở mắt được ghi nhận ở 93% (83/89) bệnh nhân xeroderma pigmentosum. Triệu chứng ở mắt cũng được báo cáo xuất hiện trong 40% đến 80% trường hợp6). Bề mặt trước của mắt (kết mạc, giác mạc, mí mắt, thủy tinh thể) rất dễ tổn thương bởi tia cực tím, và do thiếu hụt sửa chữa cắt bỏ nucleotide, các tổn thương không được sửa chữa sẽ tích tụ.
Tiên lượng: tuổi trung vị lúc tử vong là 32 tuổi, và 60% được cho là tử vong trước 20 tuổi4). Ở bệnh nhân không có triệu chứng thần kinh, tuổi trung vị được báo cáo là 37 tuổi, còn ở người có triệu chứng thần kinh là 29 tuổi.
Phần trước của mắt (kết mạc, giác mạc và mí mắt) rất dễ tiếp xúc với tia cực tím, và do thiếu sửa chữa cắt bỏ nucleotide nên tổn thương DNA do tia cực tím gây ra không được sửa, dẫn đến tích tụ viêm, sẹo và các thay đổi tân sinh. Trong nghiên cứu của Lim và cộng sự, triệu chứng mắt được báo cáo ở 93% bệnh nhân xeroderma pigmentosum.
Trong một nghiên cứu trên 209 bệnh nhân xeroderma pigmentosum (418 mắt), các than phiền chính sau đây đã được báo cáo.
Tần suất các bất thường về mắt ở 87 bệnh nhân xeroderma pigmentosum do Brooks et al. nghiên cứu được trình bày dưới đây.
| Bất thường ở mắt | Tần suất (87 bệnh nhân) |
|---|---|
| Viêm kết mạc | 51% |
| Tân mạch giác mạc | 44% |
| Khô mắt | 38% |
| Sẹo giác mạc | 26% |
| Quặm mi | 25% |
| viêm bờ mi | 23% |
| nhiễm sắc tố kết mạc | 20% |
| đục thủy tinh thể | 14% |
| hở mi | 10% |
Dấu hiệu sớm và trên bề mặt
xung huyết kết mạc: tình trạng viêm mạn tính do tiếp xúc với tia cực tím. Có thể thấy từ giai đoạn sớm.
mộng thịt: mô kết mạc phát triển từ rìa giác mạc lên trên giác mạc.
tăng sắc tố kết mạc: sự lắng đọng melanin do tia cực tím gây ra. Là dấu hiệu đặc trưng.
Đục giác mạc (nhẹ): Giai đoạn đầu có thể xuất hiện đục dạng chấm hoặc đục nông.
Dấu hiệu muộn và nặng
Khô và sẹo giác mạc: Khi khô mắt tiến triển, sẽ hình thành sẹo ở nhu mô giác mạc.
Lộn mi (ectropion): Gặp ở 25% trong nghiên cứu của Brooks và cộng sự. Đây là yếu tố nguy cơ gây bệnh giác mạc do hở.
Thiếu hụt tế bào gốc rìa giác mạc (limbal stem cell deficiency, LSCD): Biến chứng hiếm nhưng nặng. Biểu hiện mất vòng hàng rào Vogt 360 độ, phù nhu mô giác mạc, sẹo dạng mảng và tân mạch nông2).
Đục thủy tinh thể: Gặp ở 14% trong nghiên cứu của Brooks và cộng sự.
U mắt:
Trong nghiên cứu trên 209 bệnh nhân, u bề mặt mắt gặp ở 44% (185/418 mắt), và u mi mắt gặp ở 4% (18/418 mắt).
Các dấu hiệu thần kinh - mắt (89 bệnh nhân trong Lim và cộng sự):
Trong trường hợp chồng lấp giữa xeroderma pigmentosum nhóm G/hội chứng Cockayne, đã ghi nhận các tổn thương mắt nặng như sẹo giác mạc dưới hai bên kèm pannus, loét giác mạc, lông mi mọc ngược, thay đổi sắc tố võng mạc rải rác, mạch võng mạc mảnh, đục thủy tinh thể ở trẻ em và teo thị thần kinh5).
Trường hợp thiếu tế bào gốc vùng rìa: ở một bé trai 12 tuổi bị thiếu tế bào gốc vùng rìa hai mắt, có 4 năm đau, đỏ mắt và giảm thị lực tái diễn, và thị lực tốt nhất sau chỉnh kính là 20/1200 ở mắt phải và 20/200 ở mắt trái2).
Ở bề mặt mắt, ung thư biểu mô tế bào vảy kết mạc là thường gặp nhất. Ở mí mắt, ung thư biểu mô tế bào đáy là thường gặp nhất, như đã được nhiều nghiên cứu báo cáo nhất quán. Khối u bề mặt mắt được phát hiện ở 44% (185/418 mắt) trong một nghiên cứu trên 209 bệnh nhân.
Xeroderma pigmentosum do khiếm khuyết di truyền ở con đường sửa chữa cắt bỏ nucleotide, con đường sửa chữa tổn thương DNA do tia UV gây ra. Phơi nhiễm tia UV tạo thành các dimer pyrimidine, và nếu khiếm khuyết sửa chữa cắt bỏ nucleotide kéo dài, đột biến sẽ tích tụ và hình thành khối u ở da và mắt.
Nhóm C và E
Nền tảng di truyền: Khiếm khuyết sửa chữa cắt bỏ nucleotide trên toàn bộ hệ gen (GG-NER). Đột biến tích lũy ưu tiên trên mạch không được phiên mã4).
Gánh nặng đột biến khối u: Kiểu E 350 đột biến/Mb, kiểu C 162 đột biến/Mb (ung thư rải rác 130 đột biến/Mb)4).
Biểu hiện ở mắt: Kiểu C có tổn thương mắt nhiều nhất trong tất cả các phân nhóm.
Đặc điểm lâm sàng: Ung thư da xảy ra nhiều. Phản ứng bỏng nắng có thể bình thường.
Kiểu A và D
Nền tảng di truyền: Khiếm khuyết cả sửa chữa cắt bỏ nucleotide trên toàn bộ hệ gen và sửa chữa cắt bỏ nucleotide liên kết phiên mã (TC-NER)4). Đột biến phân bố đồng đều khắp bộ gen.
Triệu chứng thần kinh: Kiểu A, B, D, F và G dễ kèm triệu chứng thần kinh4).
Đặc điểm lâm sàng: Có thể xuất hiện giảm thính lực, rối loạn phát âm, khuyết thị trường và đầu nhỏ mắc phải.
Kiểu V
Nền tảng di truyền: Bất hoạt DNA polymerase eta (gen POLH, 6p21.1). Bản thân sửa chữa cắt bỏ nucleotide vẫn hoạt động, nhưng sao chép DNA bị tổn thương không chính xác9).
Gánh nặng đột biến khối u: 248 đột biến/Mb4).
Đặc điểm lâm sàng: Không có phản ứng cấp tính bất thường với ánh nắng. Vì vậy, việc tuân thủ các biện pháp bảo vệ trở nên khó khăn, dẫn đến tăng sắc tố và ung thư da sớm. Dấu hiệu ở mắt: sợ ánh sáng, khô viêm kết giác mạc, sung huyết kết mạc, lộn mi ra ngoài, viêm giác mạc9).
Yếu tố môi trường và yếu tố nguy cơ:
Triệu chứng thần kinh: Biến chứng thần kinh xuất hiện ở 17–25% tổng số người mắc xeroderma sắc tố5). Bao gồm giảm thính lực, nói khó, khuyết tật thị trường, giảm phản xạ gân sâu, đầu nhỏ mắc phải và bệnh lý thần kinh thị giác. Nếu có biến thể di truyền, không có cách nào ngăn ngừa khởi phát.
Nhóm C được biết là có tổn thương mắt thường gặp nhất. Các nhóm C, E và V có nguy cơ ung thư da cao hơn, trong khi triệu chứng thần kinh thường ít gặp hơn. Nhóm A và D dễ kèm theo biến chứng thần kinh hơn, và có thể thêm bệnh lý thần kinh thị giác hoặc khuyết tật thị trường.
Sự kết hợp giữa sợ ánh sáng, tổn thương do nắng và ung thư da ở tuổi nhỏ gợi ý mạnh xeroderma pigmentosum. Những dấu hiệu da quan trọng gồm có tàn nhang trước 2 tuổi ở vùng tiếp xúc với nắng và không có tổn thương ở vùng không tiếp xúc. Khoảng một nửa có kiểu hình sạm da (tanning) thay vì cháy nắng. Thường có sợ ánh sáng.
| Phương pháp xét nghiệm | Nội dung |
|---|---|
| Xét nghiệm tổng hợp DNA không theo chu kỳ | Đo tổng hợp sửa chữa DNA của tế bào bệnh nhân sau khi chiếu tia cực tím. Ở bệnh nhân xeroderma pigmentosum, mức này giảm còn 10–20% so với bình thường7) |
| Giải trình tự toàn bộ exome | Xác định nhanh các đột biến gen xeroderma pigmentosum. Cũng hữu ích để làm rõ mối tương quan kiểu gen-kiểu hình7, 8) |
| xét nghiệm MTT | xét nghiệm chức năng để đo tỷ lệ sống của tế bào bệnh nhân sau khi chiếu tia cực tím |
| xét nghiệm hoạt hóa lại tế bào chủ | xét nghiệm chức năng để đánh giá khả năng sửa chữa của plasmid đã được chiếu tia cực tím |
Chẩn đoán u biểu mô vảy ở bề mặt mắt sử dụng các phương pháp sau.
Phân giai đoạn u biểu mô vảy ở bề mặt mắt (u biểu mô xuất hiện trên bề mặt mắt, thường gặp ở vùng rìa giác mạc):
Hiện chưa có điều trị chữa khỏi; bảo vệ khỏi tia UV suốt đời và khám định kỳ là trụ cột điều trị.
Điều trị tại chỗ cho khối u bề mặt mắt:
Điều trị bằng thuốc toàn thân:
Trong một nghiên cứu trên 36 bệnh nhân xeroderma pigmentosum, tiên lượng thị lực chung được cải thiện, nhưng thất bại mảnh ghép xảy ra ở 15 trong 54 mắt (35,7%). Nguyên nhân chính là thải ghép kèm tân mạch và sẹo tiến triển, vì vậy chăm sóc lâu dài sau ghép đặc biệt quan trọng ở xeroderma pigmentosum.
Sửa chữa cắt bỏ nucleotide là cơ chế sửa chữa DNA chính loại bỏ các dimer cyclobutan pyrimidine do tia cực tím gây ra và các sản phẩm quang hóa (6-4). Về cơ bản, nó được chia thành hai nhánh phụ.
Phức hợp TFIIH: phức hợp đa chức năng tham gia cả sửa chữa cắt bỏ nucleotide và phiên mã. XPB (ERCC3) và XPD (ERCC2) hoạt động như các tiểu đơn vị. Khi phức hợp này bị khiếm khuyết, sẽ gây ra tình trạng chồng lấp bệnh da khô sắc tố/hội chứng Cockayne (43 ca trong 52 năm), làm suy giảm cả sửa chữa DNA và phiên mã5).
Ở loại V, bản thân sửa chữa cắt bỏ nucleotide vẫn hoạt động, nhưng DNA polymerase eta (POLH) bị bất hoạt. Polymerase eta là enzym thực hiện tổng hợp vượt qua tổn thương bằng cách dùng dimer thymine làm khuôn, và sự thiếu hụt của nó làm giảm độ chính xác sao chép, dẫn đến tích lũy đột biến.
Gánh nặng đột biến khối u là một yếu tố quan trọng để dự đoán độ nhạy với điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Ở bệnh da khô sắc tố, đã ghi nhận các gánh nặng đột biến khối u sau4).
Loại đột biến chính là chuyển đổi C>T (tại các vị trí dipyrimidine), và mỗi phân nhóm của bệnh xeroderma pigmentosum có một dấu ấn đột biến đặc hiệu4).
Phần trước của mắt (kết mạc, giác mạc, củng mạc, mí mắt và thủy tinh thể) dễ bị tia cực tím chiếu vào, trong khi phần sau được bảo vệ bởi các mô phía trước. Trong tình trạng thiếu hụt sửa chữa cắt bỏ nucleotide, các đột biến do tia cực tím gây ra ở bề mặt mắt không được sửa chữa và tích tụ, dẫn đến chuyển dạng ác tính. Ở giác mạc, phơi nhiễm tia cực tím mạn tính có thể gây tân mạch, sẹo hóa và tổn thương tế bào gốc rìa, và có thể xảy ra thiếu hụt tế bào gốc rìa2).
Ung thư da do xeroderma pigmentosum có tải lượng đột biến khối u cao, nên được kỳ vọng đáp ứng với thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Tính đến năm 2025, 10 bệnh nhân xeroderma pigmentosum trên toàn thế giới đã được điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, và giảm kích thước khối u đã được xác nhận ở tất cả các trường hợp4).
Gambichler và cộng sự (2025) đã dùng cemiplimab 3 mg/kg (truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần) cho một bé trai 7 tuổi (loại C) bị ung thư biểu mô tế bào vảy da vùng mặt khổng lồ kèm di căn hạch cổ4). Một tuần sau liều đầu tiên, khối u giảm rõ rệt; đáp ứng hoàn toàn đạt được sau 3 chu kỳ, và di căn hạch cổ cũng biến mất hoàn toàn sau 17 chu kỳ (8 tháng). Cũng ghi nhận cải thiện đục giác mạc và quặm mi trong quá trình điều trị.
Báo cáo 3 trường hợp trẻ em mắc xeroderma pigmentosum4):
Tần suất và loại tác dụng ngoại ý của điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch được xem là tương tự với dân số chung4).
Đối với ung thư biểu mô tế bào đáy tái phát sau phẫu thuật, thuốc ức chế tín hiệu Hedgehog (vismodegib) đang được xem là một lựa chọn điều trị cho ung thư biểu mô tế bào đáy không thể cắt bỏ hoặc di căn8).
Chế phẩm liposome của T4 endonuclease V, một enzyme sửa chữa DNA có nguồn gốc từ vi khuẩn, đã được chứng minh là có tác dụng ức chế sự phát triển của dày sừng ánh sáng và ung thư biểu mô tế bào đáy.
Đã có báo cáo rằng ở một trẻ mắc bệnh khô da sắc tố тип C, pembrolizumab đã điều trị ung thư biểu mô tế bào vảy da di căn ở mi dưới trái và kết mạc, giác mạc phải (kèm thêm 5-fluorouracil bôi tại chỗ)4). Ở các trường hợp dùng cemiplimab, tình trạng đục giác mạc và lộn mi cũng đã được cải thiện. Tuy nhiên, đây chỉ là các báo cáo ở giai đoạn nghiên cứu và chưa được xác lập là điều trị tiêu chuẩn.
