Le xeroderma pigmentosum est une maladie héréditaire autosomique récessive causée par des anomalies génétiques des protéines impliquées dans la voie de réparation par excision de nucléotides (NER). Moritz Kaposi l’a décrite pour la première fois en 1874. Elle se caractérise par une sensibilité extrême aux rayons ultraviolets et par des cancers cutanés à un jeune âge ; le risque de carcinome épidermoïde et de carcinome basocellulaire de la peau atteint 10 000 fois celui de la population générale, et le risque de mélanome est 2 000 fois plus élevé. Le cancer cutané apparaît en moyenne à l’âge de 8 ans.
Incidence : 1 cas pour 1 million aux États-Unis et en Europe occidentale9). Au Japon et en Afrique du Nord, en raison de la consanguinité, elle est de 1 pour 22 000 à 1 pour 100 000. À l’échelle mondiale, elle est estimée à 1 pour 250 0006).
Le xeroderma pigmentosum comporte 8 groupes de complémentation. Les sept groupes A à G sont dus à un déficit de réparation par excision de nucléotides, tandis que le groupe V est dû à l’inactivation de l’ADN polymérase eta (POLH), ce qui rend la réplication de l’ADN endommagé imprécise. Les groupes C et E sont les plus fréquents, représentant respectivement environ 50 % et 20 % de tous les cas8).
Fréquence des symptômes oculaires : dans une étude de Lim et al., des anomalies ophtalmologiques ont été retrouvées chez 93 % (83 sur 89) des patients atteints de xeroderma pigmentosum. Des symptômes oculaires ont aussi été rapportés dans 40 % à 80 % des cas6). La surface antérieure de l’œil (conjonctive, cornée, paupières, cristallin) est vulnérable aux rayons ultraviolets, et en raison du déficit de réparation par excision de nucléotides, les lésions non réparées s’accumulent.
Pronostic : l’âge médian au décès est de 32 ans, et 60 % décèdent avant l’âge de 20 ans4). Chez les patients sans symptômes neurologiques, la médiane est de 37 ans, et de 29 ans chez ceux qui présentent des symptômes neurologiques.
La partie antérieure de l’œil (conjonctive, cornée et paupières) est facilement exposée aux ultraviolets, et comme la réparation par excision de nucléotides est déficiente, les lésions de l’ADN induites par les UV ne sont pas réparées, ce qui entraîne une accumulation d’inflammation, de cicatrices et de modifications néoplasiques. Dans l’étude de Lim et al., des symptômes oculaires ont été rapportés chez 93 % des patients atteints de xéroderma pigmentueux.
Une étude portant sur 209 patients atteints de xéroderma pigmentueux (418 yeux) a rapporté les plaintes principales suivantes.
La fréquence des anomalies ophtalmiques chez 87 patients atteints de xéroderma pigmentueux étudiés par Brooks et al. est présentée ci-dessous.
| Anomalies ophtalmiques | Fréquence (87 patients) |
|---|---|
| Conjonctivite | 51% |
| Néovascularisation cornéenne | 44% |
| Sécheresse oculaire | 38% |
| Cicatrice cornéenne | 26% |
| Ectropion | 25% |
| blépharite | 23% |
| mélanose conjonctivale | 20% |
| cataracte | 14% |
| lagophtalmie | 10% |
Signes précoces et superficiels
hyperémie conjonctivale : inflammation chronique due à l’exposition aux ultraviolets. Présente dès le début.
ptérygion : tissu conjonctival qui s’étend du limbe vers la cornée.
pigmentation conjonctivale : dépôt de mélanine induit par les ultraviolets. Signe caractéristique.
Opacité cornéenne (légère) : Au début, elle se manifeste par des opacités ponctiformes ou superficielles.
Signes tardifs et graves
Sécheresse et cicatrisation cornéennes : À mesure que le syndrome de l’œil sec progresse, une cicatrice du stroma cornéen se forme.
Ectropion (ectropion) : Observé chez 25 % des patients dans l’étude de Brooks et al. Il constitue un risque de kératopathie d’exposition.
Déficit en cellules souches limbiques (limbal stem cell deficiency, LSCD) : Complication rare mais grave. Elle se manifeste par une disparition des palissades de Vogt sur 360 degrés, un œdème du stroma cornéen, une cicatrisation en plaques et une néovascularisation superficielle2).
Cataracte : Observée chez 14 % des patients dans l’étude de Brooks et al.
Tumeurs oculaires :
Dans une étude portant sur 209 patients, des tumeurs de la surface oculaire ont été observées dans 44 % des cas (185/418 yeux), et des tumeurs des paupières dans 4 % des cas (18/418 yeux).
Constatations neuro-ophtalmologiques (89 patients dans Lim et al.) :
Dans le chevauchement entre le xeroderma pigmentosum groupe G et le syndrome de Cockayne, des atteintes oculaires sévères ont été rapportées, notamment des cicatrices cornéennes inférieures bilatérales avec pannus, des ulcères cornéens, un trichiasis, des modifications pigmentaires rétiniennes disséminées, des vaisseaux rétiniens amincis, des cataractes juvéniles et une atrophie optique5).
Cas de déficit en cellules souches limbiques : chez un garçon de 12 ans présentant un déficit bilatéral en cellules souches limbiques, il y avait depuis 4 ans des épisodes répétés de douleur, de rougeur et de baisse de vision, et l’acuité visuelle corrigée était de 20/1200 à l’œil droit et de 20/200 à l’œil gauche2).
À la surface oculaire, le carcinome épidermoïde conjonctival est le plus fréquent. Au niveau des paupières, le carcinome basocellulaire est le plus fréquent, comme l’ont montré de façon constante plusieurs études. Des tumeurs de la surface oculaire ont été retrouvées chez 44 % (185/418 yeux) dans une étude portant sur 209 patients.
Le xeroderma pigmentosum est dû à un défaut génétique de la voie de réparation par excision de nucléotides, qui répare les lésions de l’ADN induites par les UV. L’exposition aux UV forme des dimères de pyrimidine, et si le défaut de réparation par excision de nucléotides persiste, les mutations s’accumulent et des tumeurs cutanées et oculaires apparaissent.
Types C et E
Contexte génétique : Défaut de la réparation par excision de nucléotides du génome entier (GG-NER). Les mutations s’accumulent de façon préférentielle sur le brin non transcrit4).
Charge mutationnelle tumorale : type E 350 mutations/Mb, type C 162 mutations/Mb (cancers sporadiques 130 mutations/Mb)4).
Atteintes oculaires : Le type C est celui qui présente le plus souvent des lésions oculaires parmi tous les sous-types.
Caractéristiques cliniques : Des cancers de la peau surviennent souvent. La réaction de coup de soleil peut être normale.
Types A et D
Contexte génétique : Défaut à la fois de la réparation par excision de nucléotides du génome entier et de la réparation par excision de nucléotides couplée à la transcription (TC-NER)4). Les mutations sont réparties uniformément dans tout le génome.
Symptômes neurologiques : Les types A, B, D, F et G s’accompagnent volontiers de symptômes neurologiques4).
Caractéristiques cliniques : Une surdité, un trouble de l’articulation, un trouble du champ visuel et une microcéphalie acquise peuvent apparaître.
Type V
Contexte génétique : Inactivation de l’ADN polymérase eta (gène POLH, 6p21.1). La réparation par excision de nucléotides fonctionne bien, mais la réplication de l’ADN endommagé est imprécise9).
Charge mutationnelle tumorale : 248 mutations/Mb4).
Caractéristiques cliniques : Il n’y a pas de réaction aiguë anormale au soleil. Il est donc difficile de suivre les mesures de protection, ce qui entraîne une pigmentation et des cancers cutanés précoces. Atteintes oculaires : photophobie, kératoconjonctivite sèche, hyperémie conjonctivale, ectropion, kératite9).
Facteurs environnementaux et facteurs de risque:
Symptômes neurologiques : Des complications neurologiques surviennent chez 17 à 25 % de l’ensemble des personnes atteintes de xéroderma pigmentosum5). Elles comprennent une baisse de l’audition, une dysarthrie, des déficits du champ visuel, une diminution des réflexes ostéotendineux, une microcéphalie acquise et une neuropathie optique. En présence d’une variante génétique, il n’existe aucun moyen de prévenir l’apparition de la maladie.
On sait que le type C est celui qui provoque le plus souvent des atteintes oculaires. Les types C, E et V présentent un risque plus élevé de cancer de la peau, tandis que les symptômes neurologiques ont tendance à être moins fréquents. Les types A et D sont plus susceptibles de s’accompagner de complications neurologiques, et une neuropathie optique ou des anomalies du champ visuel peuvent aussi s’y ajouter.
L’association, chez un enfant ou un jeune, de photophobie, de lésions dues au soleil et d’un cancer de la peau évoque fortement un xeroderma pigmentosum. Parmi les indices cutanés importants figurent des taches de rousseur avant l’âge de 2 ans sur les zones exposées au soleil et l’absence de lésions sur les zones non exposées. Environ la moitié présente un phénotype de bronzage plutôt que de coup de soleil. La photophobie est habituellement présente.
| Méthode d’examen | Contenu |
|---|---|
| Test de synthèse d’ADN non programmée | Mesure la synthèse de réparation de l’ADN dans les cellules du patient après exposition aux UV. Chez les patients atteints de xeroderma pigmentosum, elle tombe à 10–20 % de la normale7) |
| Séquençage de l’exome entier | Identification rapide des mutations des gènes du xeroderma pigmentosum. Également utile pour clarifier la corrélation génotype-phénotype7, 8) |
| test MTT | test fonctionnel pour mesurer la survie des cellules du patient après irradiation aux ultraviolets |
| test de réactivation des cellules hôtes | test fonctionnel pour évaluer la capacité de réparation d’un plasmide irradié aux ultraviolets |
Les méthodes suivantes sont utilisées pour diagnostiquer les tumeurs squameuses de la surface oculaire.
Classification par stade des tumeurs squameuses de la surface oculaire (tumeurs épithéliales apparaissant à la surface oculaire, souvent au limbe) :
Il n’existe actuellement aucun traitement curatif ; la protection contre les UV à vie et les examens réguliers constituent le pilier du traitement.
Traitement local des tumeurs de la surface oculaire :
Traitement médicamenteux systémique :
Dans une étude portant sur 36 patients atteints de xeroderma pigmentosum, le pronostic visuel global s’est amélioré, mais une défaillance du greffon est survenue dans 15 yeux sur 54 (35,7 %). Les principales causes étaient le rejet avec néovascularisation et la cicatrisation progressive ; une prise en charge à long terme après la greffe est donc particulièrement importante dans le xeroderma pigmentosum.
La réparation par excision de nucléotides est le principal mécanisme de réparation de l’ADN qui élimine les dimères de cyclobutane pyrimidine induits par les UV et les photoproduits (6-4). Elle se divise globalement en deux sous-voies.
Complexe TFIIH : complexe multifonctionnel impliqué à la fois dans la réparation par excision de nucléotides et dans la transcription. XPB (ERCC3) et XPD (ERCC2) fonctionnent comme sous-unités. Les défauts de ce complexe provoquent une superposition xeroderma pigmentosum/syndrome de Cockayne (43 cas en 52 ans), avec altération à la fois de la réparation de l’ADN et de la transcription5).
Dans le type V, la réparation par excision de nucléotides fonctionne elle-même, mais l’ADN polymérase eta (POLH) est inactivée. La polymérase eta est l’enzyme qui réalise la synthèse translésion en utilisant les dimères de thymine comme matrice, et son déficit réduit la fidélité de réplication et entraîne une accumulation de mutations.
La charge mutationnelle tumorale est importante comme facteur prédictif de la sensibilité au traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Dans le xeroderma pigmentosum, les charges mutationnelles tumorales suivantes ont été rapportées4).
Le principal type de mutation est la transition C>T (aux sites dipyrimidiques), et chaque sous-groupe du xeroderma pigmentosum présente une signature mutationnelle spécifique4).
La partie antérieure de l’œil (conjonctive, cornée, sclérotique, paupières et cristallin) est facilement exposée aux rayons ultraviolets, tandis que la partie postérieure est protégée par les tissus en avant. En cas de déficit de réparation par excision de nucléotides, les mutations induites par les UV à la surface oculaire ne sont pas réparées et s’accumulent, entraînant une transformation maligne. Au niveau de la cornée, l’exposition chronique aux UV peut provoquer une néovascularisation, une cicatrisation et une atteinte des cellules souches limbiques, avec possibilité de déficit en cellules souches limbiques2).
Le cancer cutané du xeroderma pigmentosum présente une charge mutationnelle tumorale élevée, et une sensibilité aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire est attendue. En 2025, 10 patients atteints de xeroderma pigmentosum dans le monde avaient reçu un traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, et une régression tumorale a été confirmée dans tous les cas4).
Gambichler et al. (2025) ont administré du cemiplimab à raison de 3 mg/kg (par voie intraveineuse toutes les 2 semaines) à un garçon de 7 ans (type C) atteint d’un carcinome épidermoïde cutané facial géant avec métastases aux ganglions lymphatiques cervicaux4). Une semaine après la première dose, une réduction tumorale spectaculaire a été obtenue ; une réponse complète a été obtenue après 3 cycles, et les métastases ganglionnaires cervicales ont également complètement régressé après 17 cycles (8 mois). Une amélioration de l’opacité cornéenne et de l’ectropion a également été confirmée pendant le traitement.
Rapport de 3 cas pédiatriques de xeroderma pigmentosum4) :
La fréquence et le type des effets indésirables du traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire sont considérés comme similaires à ceux de la population générale4).
Pour le carcinome basocellulaire récidivant après chirurgie, l’inhibiteur de la signalisation Hedgehog (vismodégib) est envisagé comme option de traitement du carcinome basocellulaire non résécable ou métastatique8).
Une formulation liposomale de T4 endonucléase V, une enzyme de réparation de l’ADN d’origine bactérienne, a montré qu’elle aide à supprimer l’apparition de kératose actinique et de carcinome basocellulaire.
Chez un enfant atteint de xeroderma pigmentosum de type C, il a été rapporté que le pembrolizumab a traité un carcinome épidermoïde cutané métastatique de la paupière inférieure gauche et de la conjonctive et de la cornée droites (avec ajout de 5-fluorouracile local)4). Chez les cas traités par cemiplimab, une amélioration de l’opacité cornéenne et de l’ectropion a également été observée. Cependant, il s’agit de rapports à un stade de recherche et cela n’est pas établi comme traitement standard.
