早期·表面所见
着色性干皮症的眼部表现
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”色素性干皮症的眼部症状是什么？
Section titled “色素性干皮症的眼部症状是什么？”色素性干皮症是一种由参与核苷酸切除修复（NER）途径的蛋白质发生遗传缺陷所致的常染色体隐性遗传病。1874年由Moritz Kaposi首次描述。其特点是对紫外线极度敏感，并在年轻时发生皮肤癌；皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌的风险是普通人群的10,000倍，黑色素瘤风险高2,000倍。皮肤癌据说平均在8岁发病。
发病率：美国和西欧为每100万人1例9)。在日本和北非，由于近亲婚配，发病率为每2.2万至10万人1例。全球估计为每25万人1例6)。
色素性干皮病有8个互补组。A至G这7组由核苷酸切除修复缺陷引起，而V型则由于DNA聚合酶η（POLH）失活，导致受损DNA复制不准确。C型和E型最常见，分别约占全部病例的50%和20%8)。
眼部症状的发生率：Lim等的研究显示，89例色素性干皮病患者中，93%（83例）有眼科异常。另有报道指出，40%至80%的病例会出现眼部症状6)。眼前部（结膜、角膜、眼睑、晶状体）对紫外线十分脆弱，由于核苷酸切除修复缺陷，无法修复的损伤会不断累积。
预后: 死亡中位年龄为32岁，据称60%的人在20岁前死亡4)。无神经症状患者的中位年龄为37岁，有神经症状患者为29岁。
Q
为什么色素性干皮症会出现眼部异常？
A
眼前部（结膜、角膜和眼睑）容易暴露于紫外线，而且由于核苷酸切除修复缺陷，紫外线引起的DNA损伤无法修复，导致炎症、瘢痕和肿瘤性改变逐渐累积。Lim等人的研究中，93%的色素性干皮症患者报告有眼部症状。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”一项针对209例色素性干皮症患者（418只眼）的研究报告了以下主诉。
- 畏光（photophobia）: 47.1%（197/418眼）。最常见的症状。婴儿期可表现为哭闹或回避光源。
- 眼部不适: 45.1%（179/418眼）。包括异物感和干涩感。
- 视力障碍: 36.6%（153/418眼）。由角膜混浊、白内障和视网膜病变引起。
- 充血和异物感: 常伴结膜炎和干眼出现。
Brooks等人对87例色素性干皮症患者进行研究，眼科异常的发生频率如下。
| 眼科异常 | 频度（87人） |
|---|---|
| 结膜炎 | 51% |
| 角膜新生血管 | 44% |
| 干眼 | 38% |
| 角膜瘢痕 | 26% |
| 睑外翻 | 25% |
| 眼睑炎 | 23% |
| 结膜黑变 | 20% |
| 白内障 | 14% |
| 兔眼 | 10% |
晚期和重症表现
眼部肿瘤：
在一项209名患者的研究中，眼表肿瘤占44%（185/418眼），眼睑肿瘤占4%（18/418眼）。
- 结膜鳞状细胞癌：眼表最常见的恶性肿瘤。眼表癌约见于色素性干皮病眼部表现的2%6)。
- 基底细胞癌：眼睑最常见的肿瘤。
- 双侧眼表鳞状上皮肿瘤（ocular surface squamous neoplasia, OSSN）：在色素性干皮病患者和免疫功能低下患者中较常见6)。
- 脉络膜黑色素瘤：罕见的眼内肿瘤。
- 眼眶肿瘤：在进展期可形成巨大肿块。曾有一例26岁男性右眼眶肉瘤样癌（15×12×10 cm），行减瘤手术加眼眶内容剜除术3)。
神经眼科所见（Lim等89名患者）：
- 瞳孔对光反射迟钝：22/89例
- 斜视：7/89例
- 异常眼球运动：6/89例
在着色性干皮病G型/科凯恩综合征重叠中，曾报道严重眼部表现，如双侧下方角膜瘢痕伴角膜血管翳、角膜溃疡、倒睫、散在性视网膜色素改变、视网膜血管变细、少年性白内障和视神经萎缩5)。
轮部干细胞缺乏病例：一名12岁男童患双侧轮部干细胞缺乏，4年来反复出现疼痛、发红和视力下降，右眼最佳矫正视力为20/1200，左眼为20/2002)。
Q
着色性干皮病患者眼部最常见的恶性肿瘤是什么？
A
在眼表，结膜鳞状细胞癌最常见。在眼睑，基底细胞癌最常见，多项研究一致报道。209例研究中，44%（185/418眼）存在眼表肿瘤。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”着色性干皮病是由修复紫外线诱发DNA损伤的核苷酸切除修复通路遗传缺陷所致。紫外线照射会形成嘧啶二聚体；如果核苷酸切除修复缺陷持续存在，突变就会累积并导致皮肤和眼部肿瘤。
C型和E型
遗传背景：全基因组核苷酸切除修复（GG-NER）缺陷。突变优先积累于非转录链4)。
肿瘤突变负荷：E型 350 突变/Mb，C型 162 突变/Mb（散发性癌症 130 突变/Mb）4)。
眼部表现：C型在所有亚型中眼部损伤最常见。
临床特征：皮肤癌较多发生。晒伤反应有时正常。
A型和D型
遗传背景：全基因组核苷酸切除修复和转录偶联核苷酸切除修复（TC-NER）均缺陷4)。突变在整个基因组中均匀分布。
神经症状：A型、B型、D型、F型、G型更容易伴有神经症状4)。
临床特征：可出现听力下降、构音障碍、视野缺损、后天性小头畸形。
V型
环境因素和风险因素:
- 色素性干皮症家族史、近亲婚配（主要风险因素）
- 紫外线照射（主要环境因素）
- 苯并[a]芘、芳香胺、多环芳香烃等环境致癌物8)
- 色素性干皮症C型中，膀胱癌风险也升高（在吸烟暴露下膀胱细胞DNA修复缺陷）8)
神经症状：色素性干皮症患者中有17%～25%会出现神经并发症5)。包括听力下降、构音障碍、视野缺损、深部腱反射减弱、获得性小头畸形和视神经病变。如果存在遗传变异，就没有办法预防发病。
Q
色素性干皮症有哪些互补组更容易出现眼部症状？
A
已知C型最容易出现眼部损伤。C型、E型和V型的皮肤癌风险较高，而神经系统症状往往较少。A型和D型更容易伴有神经系统并发症，也可能出现视神经病变或视野缺损。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”年轻时出现畏光、日晒损伤和皮肤癌的组合，很能提示色素性干皮症。重要的皮肤线索包括：2岁前在日光暴露部位出现雀斑，以及非暴露部位没有病变。约一半患者表现为晒黑而不是晒伤的表型。通常会有畏光。
基因和功能检查
Section titled “基因和功能检查”| 检查方法 | 内容 |
|---|---|
| 非定期DNA合成试验 | 测定紫外线照射后患者细胞的DNA修复合成。在色素性干皮症患者中，活性降至正常的10～20%7) |
| 全外显子测序 | 可快速识别色素性干皮症相关基因突变，也有助于阐明基因型-表型相关性7, 8) |
| MTT检测 | 用于测量紫外线照射后患者细胞存活率的功能检测 |
| 宿主细胞恢复试验 | 用于检测紫外线照射质粒修复能力的功能检测 |
眼表肿瘤的诊断
Section titled “眼表肿瘤的诊断”眼表鳞状上皮肿瘤的诊断可采用以下方法。
- 荧光素染色：可见异常上皮通透性增加，使病变与正常组织的边界更清楚。
- 皮肤镜检查：白色环状结构和白色无结构区是鳞状细胞癌的指征6)。
眼表鳞状上皮肿瘤的分期（发生于眼表的上皮性肿瘤，常见于角膜缘）：
- 轻度异型增生：异常增生仅限于上皮层的一部分。
- 原位癌：异常增生累及整个上皮层，但基底膜仍保持完整。
- 浸润性鳞状细胞癌：突破基底膜，浸润至结膜下组织。转移较少见，但进展后可浸润眼睑结膜、皮肤、眼眶、泪囊和巩膜。
- Cockayne综合征：伴有神经症状、光敏感和小头畸形。存在与着色性干皮病重叠的类型5)。
- 硫缺乏性毛发发育不良（Trichothiodystrophy）：伴有脆弱毛发、光敏感和智力障碍。
- 脑眼面骨综合征（COFS）、Rothmund-Thomson综合征：婴幼儿期早衰和日光敏感。Rothmund-Thomson综合征中，约一半3至6岁儿童会出现白内障。
- Hartnup病、Carney复合征：其他会出现光敏感的遗传性疾病。
一般管理（治疗主轴）
Section titled “一般管理（治疗主轴）”目前尚无根治方法；终身紫外线防护和定期检查是治疗的主轴。
- 防晒霜：使用SPF45以上、PA++6)。涂抹于所有暴露部位。
- 防护衣物和太阳镜：使用遮挡紫外线能力高的材料（UPF衣物和兜帽）5)。
- 窗户紫外线防护膜：安装在学校和住宅的窗户上。
- 随身携带紫外线测量仪：用于日常暴露管理5)。
- 补充维生素D：用于预防因避免日晒导致的缺乏1)。
- 眼科和皮肤科定期检查：每3～6个月进行一次6)。
- 干眼治疗：定期使用眼部润滑剂（人工泪液）。有报道使用羧甲基纤维素1%滴眼液（每日4次）2)。
眼表肿瘤的局部治疗：
- 局部干扰素α-2b：有多发眼表鳞状肿瘤病史的着色性干皮病患者中，有报告显示肿瘤缩小至原始表面积的49%。
- 局部5-氟尿嘧啶：已在着色性干皮病患者中尝试的药物治疗。
- 咪喹莫特：已在着色性干皮病患者中尝试的免疫调节药。
- 丝裂霉素：有报告用于结膜病变（处方21天）3)。
全身药物治疗：
- 口服异维A酸：用于癌前病变和皮肤癌的预防与管理。
- 烟酰胺 200 mg，每日2次：有报告作为辅助治疗给予4)。
- 眼表病变：可进行翼状胬肉、睑裂斑、角膜血管翳和角膜混浊的手术处理。
- 眼表肿瘤（鳞状细胞癌、基底细胞癌、黑色素瘤）：手术切除是基本治疗。切除后监测复发很重要。
- 眶内容摘除术：用于进展性眶内肿瘤3)。
- 角膜移植术：一项针对36名着色性干皮病患者的研究显示，总体视力预后有所改善。但54只眼中有15只（35.7%）发生移植物失败，主要原因为伴新生血管的排斥反应或进行性瘢痕化。
- 角膜缘干细胞缺乏的治疗：有报道显示，使用莫西沙星0.5%加地塞米松0.1%滴眼液（逐渐减量）和润滑滴眼液2周后，基质水肿改善，视力恢复到20/1202)。未来计划进行单纯角膜缘上皮移植（simple limbal epithelial transplantation, SLET）加全层角膜移植2)。
Q
着色性干皮病患者的角膜移植成功率有多高？
6. 病理生理学和详细的发病机制
Section titled “6. 病理生理学和详细的发病机制”核苷酸切除修复通路的功能与缺陷
Section titled “核苷酸切除修复通路的功能与缺陷”核苷酸切除修复是清除紫外线诱导的环丁烷嘧啶二聚体和（6-4）光产物的主要DNA修复机制。它大致分为两个子通路。
- 全基因组核苷酸切除修复（GG-NER）：识别并修复整个基因组中的DNA损伤。着色性干皮症C型（XPC蛋白＋HHR23B二聚体复合体）和E型（DDB1/DDB2）参与损伤识别8)。缺陷时，突变会优先在非转录链中积累4)。
- 转录偶联核苷酸切除修复（TC-NER）：优先修复转录DNA链上的损伤。着色性干皮症/科凯恩综合征重叠（TFIIH复合体缺陷）中，全基因组型和转录偶联型两条途径都受损5)。
TFIIH复合体：参与核苷酸切除修复和转录的多功能复合体。XPB（ERCC3）和XPD（ERCC2）作为亚基发挥作用。该复合体的缺陷会导致着色性干皮症/科凯恩综合征重叠（52年间43例），使DNA修复和转录均受损5)。
V型（聚合酶η缺乏）
Section titled “V型（聚合酶η缺乏）”在V型中，核苷酸切除修复本身仍可发挥作用，但DNA聚合酶η（POLH）失活。聚合酶η是一种以胸腺嘧啶二聚体为模板进行跨损伤合成的酶，其缺乏会降低复制保真度并导致突变积累。
肿瘤突变负荷与分组
Section titled “肿瘤突变负荷与分组”肿瘤突变负荷是预测免疫检查点抑制剂治疗敏感性的重要指标。着色性干皮症中报道的肿瘤突变负荷如下4)。
- E型：350 个突变/Mb
- V型：248 个突变/Mb
- C型：162个突变/Mb
- 散发性皮肤癌：130个突变/Mb（对比）
主要突变类型为C>T转换（嘧啶二聚体位点），色素性干皮症各亚组存在特异性的突变特征4)。
眼部影响机制
Section titled “眼部影响机制”眼的前部（结膜、角膜、巩膜、眼睑和晶状体）容易受到紫外线照射，而后部则受前方组织保护。在核苷酸切除修复缺陷状态下，眼表因紫外线诱发的突变无法修复并逐渐累积，进而发生恶性转化。角膜中，长期紫外线暴露可引起新生血管形成、瘢痕形成和角膜缘干细胞损伤，并可能出现角膜缘干细胞缺乏2)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段的报道）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段的报道）”免疫检查点抑制剂
Section titled “免疫检查点抑制剂”色素性干皮症皮肤癌具有较高的肿瘤突变负荷，因此有望对免疫检查点抑制剂产生敏感反应。截至2025年，全球共有10名色素性干皮症患者接受了免疫检查点抑制剂治疗，所有病例均确认肿瘤缩小4)。
Gambichler等人（2025）对一名7岁男童（C型）因巨大面部皮肤鳞状细胞癌并颈部淋巴结转移给予cemiplimab 3 mg/kg（每2周静脉注射）治疗4)。首次给药1周后即获得显著肿瘤缩小；3个周期后达到完全缓解，17个周期（8个月）后颈部淋巴结转移也完全消退。治疗过程中还确认角膜混浊和眼睑外翻得到改善。
儿童色素性干皮症3例报告4)：
- 纳武利尤单抗：6岁女孩（肉瘤样皮肤鳞状细胞癌，头皮），16个疗程后完全缓解。
- 纳武利尤单抗：6岁男孩（C型），完全缓解。
- 帕博利珠单抗：7岁女孩（转移性皮肤鳞状细胞癌，左下眼睑和右结膜/角膜），治疗9个疗程。角膜病灶加用局部5-氟尿嘧啶。
免疫检查点抑制剂治疗的不良事件发生频率和类型被认为与普通人群相当4)。
Hedgehog通路抑制剂（维莫德吉布）
Section titled “Hedgehog通路抑制剂（维莫德吉布）”对于手术后复发的基底细胞癌，Hedgehog信号抑制剂（维莫德吉布）正被视为不可切除或转移性基底细胞癌的治疗选择8)。
T4内切核酸酶V
Section titled “T4内切核酸酶V”来源于细菌的DNA修复酶T4内切核酸酶V的脂质体制剂已被证明可帮助抑制日光性角化病和基底细胞癌的发生。
基因治疗和光防护剂
Section titled “基因治疗和光防护剂”- 基因治疗：正在开发中，但目前尚未进入临床阶段。
- 绿茶多酚：已在动物模型中显示可减少皮肤癌的发生8)。
- 含DNA修复酶和抗氧化物质的防晒霜：作为增强光防护效果的研究对象8)。
Q
免疫检查点抑制剂对色素性干皮症的眼部肿瘤也有效吗？
A
有报告称，在一名患有C型色素性干皮症的儿童中，帕博利珠单抗治疗了左下眼睑和右结膜、角膜的转移性皮肤鳞状细胞癌（另加局部5-氟尿嘧啶）4)。在使用西米普利单抗的病例中，也观察到角膜混浊和睑外翻的改善。不过，这些都还是研究阶段的报告，尚未确立为标准治疗。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Gautam Srivastava, Govind Srivastava. Xeroderma Pigmentosum. Oxford Medical Case Reports. 2021;2021(11-12). doi:10.1093/omcr/omab107.
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